Primenenie fenotropila pri lechenii ambulatornykh bol'nykh v rannem vosstanovitel'nom periode ishemicheskogo insul'ta

Full Text

Значительное место в терапии больных в восстановительном периоде инсульта занимают препараты с комплексным метаболическим и вазоактивным действием. Поскольку ранний восстановительный период ишемического инсульта характеризуется активацией репаративных процессов в мозге, одним из ведущих направлений при лечении является применение ноотропных препаратов, улучшающих мозговой кровоток и метаболизм [1, 2]. Эти средства оказывают нейропротективное действие, прямое активирующее влияние на структуры головного мозга, улучшают память и когнитивные функции, а также повышают устойчивость центральной нервной системы к повреждающим воздействиям [3, 4]. В последние 3 года в неврологической практике стал широко применяться отечественный препарат ноотропного действия фенотропил (N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон). Он был синтезирован российскими учеными в конце 70-х годов XX века и в течение длительного времени используется в космической медицине в качестве средства, позволяющего космонавтам преодолевать высокие нагрузки космического полета [5]. Фармакологический спектр фенотропила представлен ноотропным, анксиолитическим, антиоксидантным, антитоксическим действием без последующей истощаемости когнитивных функций, астенизации, а также без синдрома отмены [5, 6]. Согласно проведенным к настоящему времени экспериментальным и клиническим исследованиям, фенотропил значительно превосходит пирацетам по ноотропной активности и оказывает дополнительные психостимулирующий, противосудорожный и анксиолитический эффекты [5, 7-10]. Целью данного исследования явилась оценка клинической эффективности и переносимости фенотропила при лечении пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта в амбулаторных условиях. Материал и методы В исследование были включены 120 больных в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, проходивших курс реабилитации на базе Окружных неврологических отделений Москвы. Из них инфаркт в бассейне правой средней мозговой артерии перенесли 50 (41,7%) человек, левой средней мозговой артерии - 54 (45%), в вертебробазилярном бассейне - 16 (33,3%) пациентов. Давность перенесенного инсульта колебалась от 28 до 262 дней, составляя в среднем 118,5±4,6 дня; преобладали пациенты (57,5%) со сроком перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения 90-180 дней. С помощью компьютерной или магнитно-резонансной томографии головного мозга у 77 (64,2%) обследованных больных зафиксированы признаки перенесенного инфаркта головного мозга в бассейне разных мозговых артерий. Клиническое состояние пациентов оценивали по результатам исследования неврологического статуса и данным дополнительных методов исследования. Для оценки эффективности проводимой терапии использовали следующие методы: 1) балльная оценка субъективной выраженности неврологических симптомов; 2) краткая шкала оценки высших психических функций MMSE - Mini-Mental State Examination; 3) оценка активности пациента в повседневной жизни (индекс Бартела); 4) шкала общего клинического впечатления (CGI); 5) балльная оценка переносимости и эффективности препарата (0-5 баллов). При неврологическом осмотре у большинства больных выявлены координаторные (84,17%), чувствительные (95,8%) и двигательные (75,8%) нарушения в виде умеренного правостороннего гемипареза - у 43 (35,8%) пациентов, левостороннего гемипареза - в 42 (35%) случаях. Реже встречались речевые расстройства: элементы моторной афазии - у 19 пациентов, сенсорной - у 3, смешанная афазия - у 5 человек. Отчетливые когнитивные изменения были отмечены у 69 (68%) больных со средним баллом по шкале MMSE 23,6±0,5. Индекс активности повседневной жизни Бартела составил в среднем 72,7±1,6, что соответствует умеренной зависимости больного от окружающих [11]. В целом тяжесть инсульта у пациентов, включенных в исследование, при балльной оценке от 0 (нет изменений) до 7 (очень грубый дефицит) рассматривалась как умеренно выраженный дефицит - 4,05±0,06 балла. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Таблица 1. Общая характеристика больных, включенных в исследование Всего больных 120 Локализация инсульта правополушарный 50 (41,7%) левополушарный 54 (45%) ВББ 16 (33,3%) Давность инсульта (от 28 до 262 дней) 118,5+4,6 до 90 дней 30% более 180 дней 12,5% Подтверждено данными нейровизуализации 77 (64,2%) Гемипарез правосторонний 43 (35,8%) левосторонний 42 (35,0%) нет 35 (29,2%) Парез, баллы правая рука 3,56±0,15 правая кисть 3,21±0,17 правая нога 3,85±0,12 правая стопа 3,74±0,13 левая рука 3,75±0,15 левая кисть 3,51±0,16 левая нога 3,81±0,15 левая стопа 3,78±0,15 Расстройства чувствительности правосторонняя гемигипестезия 61 (50,8%) левосторонняя гемигипестезия 53 (44,17%) нет 6 (5,03%) Нарушения координации есть 101 (84,17%) нет 19 (15,83%) Расстройства интеллекта есть 69 (68%) нет 51 (32%) Aфазия сенсорная 3 (2,5%) моторная 19 (15,83%) сенсомоторная 5 (4,17%) нет 93 (77,5%) MMSE (средний балл) 23,6±0,5 Шкала Бартела (средний балл) 72,7±1,6 Шкала CGI, тяжесть (средний бал) 4,05±0,06 Примечание. Здесь и далее: ВББ - вертебрально-базиллярный бассейн. Рис. 1. Динамика состояния когнитивных функций (шкала MMSE) при терапии фенотропилом. Таблица 2. Сравнительная характеристика групп пациентов, получавших фенотропил Показатель Группа 1 (100 мг) Группа 2 (200 мг) p Всего больных, чел. 80 40 Локализация инсульта правополушарный 32 (40%) 18 (45%) левополушарный 37 (46,3%) 17 (42,5%) ВББ 11 (13,7%) 5 (12,5%) 0,87 / х2=0,27 Давность инсульта (от 28 до 262 дней) 120,2+5,3 115,2+9,0 до 90 дней 26,3% 37,5% более 180 дней 12,5% 10,0% 0,663 Подтверждено данными нейровизуализации 49 (61,3%) 28 (70%) 0,83 / х2=0,05 Гемипарез правосторонний 29 (36,25%) 12 (35,0%) левосторонний 28 (35,0%) 14 (36,25%) нет 23 (28,75%) 14 (28,75%) 0,64 / х2=0,73 Парез, баллы правая рука 3,48±0,18 3,73±0,21 0,398 правая кисть 3,17±0,21 3,30±0,27 0,713 правая нога 3,84±0,16 3,86±0,17 0,938 правая стопа 3,7±0,16 3,83±0,17 0,613 левая рука 3,7±0,2 3,87±0,24 0,607 левая кисть 3,43±0,21 3,64±0,25 0,345 левая нога 3,8±0,18 3,88±0,27 0,802 левая стопа 3,8±0,18 3,79±0,25 0,974 Расстройства чувствительности правосторонняя гемигипестезия 40 (50,0%) 17 (42,5%) левосторонняя гемигипестезия 38 (47,5%) 19 (47,5%) нет 2 (2,5%) 4 (10%) 0,19 / х2=3,32 Нарушения координации есть 68(85%) 29 (72,5%) нет 12 (15%) 11 (27,5%) 0,16 / х2=1,94 Расстройства интеллекта есть 48 (60%) 22 (55%) нет 32 (40%) 18 (45%) 0,74 / х2=0,11 Афазия сенсорная 3 (3,75%) 0 (0%) моторная 13 (16,25%) 6 (15%) сенсомоторная 3 (3,75%) 2 (5%) нет 61 (76,25%) 32 (80%) 0,64 / х2=1,67 MMSE (средний балл) 24,0±0,56 22,9±0,91 0,283 Шкала Бартела (средний балл) 72,1±1,9 74,0±3,0 0,587 Шкала CGI, тяжесть (средний балл) 4,07±0,07 4,02±0,13 0,712 Рис. 2. Динамика тяжести инсульта по шкале CGI на фоне терапии фенотропилом. Рис. 3. Динамика показателей индекса Бартела при терапии фенотропилом. Таблица 3. Динамика неврологических и психических нарушений на фоне терапии фенотропилом (усредненные данные по двум группам пациентов). Показатель Визит 1 Визит 2 Визит 3 p (визиты 1-3) Парез, баллы правая рука 3,56±0,15 3,56±0,14 3,69±0,13 0,513 правая кисть 3,21±0,17 3,20±0,17 3,39±0,17 0,455 правая нога 3,85±0,12 3,91±0,12 4,06±0,12 0,217 правая стопа 3,74±0,13 3,76±0,12 3,95±0,12 0,236 левая рука 3,75±0,15 3,81±0,17 3,95±0,15 0,347 левая кисть 3,51±0,16 3,63±0,16 3,72±0,15 0,339 левая нога 3,81±0,15 3,76±0,16 3,83±0,14 0,922 левая стопа 3,78±0,15 3,70±0,16 3,86±0,14 0,697 Расстройства чувствительности 0,85 правосторонняя гемигипестезия 61 (50,8%) 61 (50,8%) 59 (49,13%) левосторонняя гемигипестезия 53 (44,17%) 53 (44,17%) 53 (44,17%) нет 6 (5,03%) 6 (5,03%) 8 (6,7%) Нарушения координации 101(84,17%) 100 (83,3%) 91 (75,8%) 0,14 Афазия 0,929 нет 93 (77,5%) 96 (80%) 97 (80,8%) сенсорная 3 (2,5%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) моторная 19 (15,83%) 16 (13,33%) 16(13,33%) сенсомоторная 5 (4,17%) 5 (4,17%) 4 (3,37%) MMSE 23,6+0,5 25,0+0,4 26,0+0,4 <0,001* Шкала Бартела 72,7+1,6 74,8+1,5 77,0+1,4 0,044* Шкала CGI, тяжесть (средний балл) 4,05+0,06 3,92+0,06 3,68+0,07 <0,001* Таблица 4. Динамика неврологических и эмоциональных расстройств на фоне терапии фенотропилом Показатель, чел. Визит 1 Визит 2 Визит 3 х2/p (визиты 1-3) Головная боль х2=36,8/p<0,001 нет 14 19 19 легкая 21 38 61 умеренно выраженная 81 62 39 выраженная 4 1 1 Головокружение х2=36,8/p=0,0007 нет 20 21 28 легкое 25 38 45 умеренно выраженное 66 57 46 выраженное 9 4 1 Снижение памяти х2=12,43/p=0,0006 нет 19 15 23 легкое 37 42 50 умеренно выраженное 49 58 45 выраженное 15 5 2 Нарушения сна х2=12,05/p=0,005 нет 20 20 15 легкие 51 54 76 умеренно выраженные 48 45 25 Выраженные 1 1 1 Снижение настроения х2=26,06/p<0,001 нет 8 14 17 легкое 57 72 82 умеренно выраженное 46 32 21 выраженное 9 2 0 Депрессия х2=10,37/p<0,016 нет 37 33 46 легкая 51 62 60 умеренно выраженная 28 25 14 выраженная 4 0 0 Усталость х2=31,07/p<0,001 нет 13 13 17 легкая 39 66 73 умеренно выраженная 54 32 31 выраженная 14 9 0 Общая слабость х2=25,22/p<0,001 нет 8 11 13 легкая 54 70 84 умеренно выраженная 43 32 21 выраженная 15 2 2 Трудности при ходьбе х2=13,58/p=0,0035 нет 21 25 25 легкие 23 30 42 умеренно выраженные 61 57 49 выраженные 15 8 4 Нарушение речи х2=1,26/p=0,74 нет 74 71 74 легкие 22 35 26 умеренно выраженные 22 12 16 выраженные 2 2 2 Таблица 5. Динамика неврологических и психических нарушений на фоне терапии фенотропилом у пациентов групп 1 и 2 Показатель Визит 1 Визит 3 группа 1 группа 2 p группа 1 группа 2 p Парез, баллы правая рука 3,48±0,18 3,73±0,21 0,398 3,65±0,20 3,89±0,19 0,445 правая кисть 3,17±0,21 3,30±0,27 0,713 3,60±0,16 3,47±0,3 0,676 правая нога 3,84±0,16 3,86±0,17 0,938 3,35±0,2 4,13±0,15 0,011 правая стопа 3,7±0,16 3,83±0,17 0,613 4,02±0,16 4,07±0,17 0,846 левая рука 3,7±0,2 3,87±0,24 0,607 3,9±0,16 4,08±0,22 0,513 левая кисть 3,43±0,21 3,64±0,25 0,345 3,9±0,19 3,88±0,17 0,946 левая нога 3,8±0,18 3,88±0,27 0,802 3,65±0,20 3,89±0,22 0,459 левая стопа 3,8±0,18 3,79±0,25 0,974 3,8±0,17 3,92±0,26 0,692 Расстройства чувствительности 0,0319/х2=6,89 правосторонняя гемигипестезия 40 (50,0%) 17(42,5%) 0,19 х2=3,32 40 (50,0%) 19 (47,5%) левосторонняя гемигипестезия 38 (47,5%) 19(47,5%) 38 (47,5%) 15 (37,5%) нет 2 (2,5%) 4 (10%) 2 (2,5%) 6 (15%) Нарушения координации 68 (85%) 29 (72,5%) 0,16 х2=1,94 66 (82,5%) 25 (62,5%) 0,028/х2=4,78 Афазия нет 61 (76,25%) 32 (80%) 0,64 х2=1,67 65 (81,25%) 32 (80%) 0,54/х2=2,13 сенсорная 3 (3,75%) 0 (0%) 3 (3,75%) 0 (0%) моторная 13 (16,25%) 6 (15%) 10 (12,5%) 6 (15%) сенсомоторная 3 (3,75%) 2 (5%) 2 (2,5%) 2 (5%) MMSE 24,0±0,56 22,9±0,91 0,283 26,2±0,45 25,7±0,59 0,513 Шкала Бартела 72,1±1,9 74,0±3,0 0,587 77,0±1,6 76,7±2,8 0,921 Шкала CGI, тяжесть (средний балл) 4,07±0,07 4,02±0,13 0,712 3,72±0,07 3,6±0,15 0,409 Таблица 6. Сравнительная характеристика эффективности фенотропила у пациентов групп 1 и 2 Показатель группа 1 группа 2 р Эффективность плохая 0 (0%) 0 (0%) 0,49 х2=1,40 удовлетворительная 18 (22,5%) 11 (27,5%) хорошая 56 (70%) 24 (60%) очень хорошая 6 (7,5%) 5 (12,5%) Критериями исключения больных из исследования служили: повторный инсульт; наличие тяжелого двигательного, речевого, когнитивного дефицита, а также декомпенсация соматических заболеваний. Во время исследования запрещался прием других ноотропных и метаболических препаратов. Все больные были рандомизированы на две группы: • 80 пациентов 1-й группы получали монотерапию фенотропилом в дозе 100 мг (1 таблетка) однократно утром в течение 30 дней; • 2-ю группу составили 40 человек, принимавших фенотропил в суточной дозе 200 мг (по 1 таблетке 2 раза в день в 9 и 16 ч) в течение 30 дней. По клиническим проявлениям группы были статистически однородны и сопоставимы (табл. 2). Неврологический статус, состояние психических функций по шкале MMSE, субъективную выраженность неврологических симптомов (в баллах), активность пациента в повседневной жизни (индекс Бартела) и изменения по шкале общего клинического впечатления оценивали до начала терапии (визит 1), через 2 нед лечения фенотропилом (визит 2) и после окончания лечебного курса (визит 3). Степень выраженности терапевтического ответа и переносимость препарата сравнивали в обеих группах больных. Результаты исследований заносили в индивидуальную карту пациента и в дальнейшем подвергались статистической обработке на персональном компьютере с использованием стандартизованных функций программы Excel, Epi и Statistica 6.0. Достоверность различий средних величин определяли с помощью параметрического метода (t-тест Стьюдента) и непараметрической статистики (критерия c2). Различия считали статистически достоверными при p<0,05. Результаты и обсуждение При оценке неврологического статуса 120 больных по окончанию курса лечения фенотропилом отмечен постепенный регресс двигательных, чувствительных расстройств и координаторных нарушений, однако степень выраженности изменений не являлась статистически достоверной (табл. 3). Статистически достоверное улучшение прослеживалось при оценке психических функций по шкале MMSE (p<0,001), достоверно уменьшилась тяжесть инсульта к моменту окончания исследования (p<0,001) и повысилась активность больных в сфере повседневной жизнедеятельности - индекс Бартела (p<0,05) во всех группах пациентов (см. табл. 3). Исходно нарушения ориентации, восприятия, речи, письма и чтения у обследованных больных по шкале MMSE соответствовали легкой деменции. На фоне терапии фенотропилом отмечена тенденция к нарастанию показателей во всех группах, преимущественно по критериям внимания, счета и памяти. Отчетливо увеличивался во всех группах общий показатель теста, достигая уровня легких когнитивных нарушений к окончанию исследования (рис. 1). При оценке тяжести инсульта по шкале CGI-ухудшение (см. табл. 3) выявлен регресс объективных признаков когнитивных и очаговых нарушений: суммарный балл повысился в обеих группах с уровня умеренно выраженного дефицита до легкого (рис. 2). Аналогичная динамика прослеживается по критериям мобильности больных, их способности к самообслуживанию, бытовой активности (индекс Бартела) во всех группах (рис. 3). Использование балльной оценки субъективной выраженности неврологических симптомов позволило констатировать достоверное уменьшение выраженности эмоциональных расстройств у пациентов всех групп (табл. 4). В исходных данных большинство пациентов отмечали наличие депрессии, а также жалоб астенического характера: выраженной общей слабости, быстрой утомляемости, нарушения концентрации внимания. Через 4 нед лечения фенотропилом значительная часть больных отмечала уменьшение астении, утомления (p<0,001), что объяснялось отчетливым психостимулирующим действием препарата. Также было показано достоверное влияние фенотропила на показатели сна - практически у всех больных улучшался процесс засыпания. Одновременно фенотропил существенно уменьшал выраженность соматовегетативных проявлений - головной боли, головокружения (p<0,001). Таким образом, выявлено достоверное комплексное действие фенотропила на вегетативную дисфункцию, астенический синдром, снижение памяти, тревожность и пониженный фон настроения. Анализ динамики неврологического статуса у пациентов 1-й (100 мг фенотропила в сутки) и 2-й (200 мг фенотропила в сутки) групп показал достоверное уменьшение степени пареза в правой нижней конечности, постепенный регресс чувствительных и координаторных нарушений у пациентов 2-й группы к 30-му дню терапии фенотропилом. По остальным исследованным показателям достоверных межгрупповых различий не прослеживается (табл. 5). Оценка эффективности терапии К моменту завершения исследования терапевтический эффект разной степени выраженности при балльной оценке наблюдали у всех пациентов (100%), в том числе очень хороший терапевтический эффект - у 11 (9,13%), хороший - у 80 (66,7%) больных и удовлетворительный - у 29 (24,17%) человек (табл. 6). При анализе по группам клиническая эффективность выше при лечении пациентов 2-й группы, принимавших фенотропил в дозе 200 мг в сутки, за счет достоверного уменьшения степени пареза в правой нижней конечности, выраженности чувствительных и координаторных расстройств. Однако повышение дозы препарата достоверно ухудшает его субъективную переносимость у пациентов группы 2 (p<0,05). Побочные эффекты и переносимость фенотропила Значимых побочных эффектов и ухудшения общесоматического состояния, психического статуса у исследованных больных не зарегистрировано. В 3,3% случаев (4 пациента: 1 больной группы 1, 3 больных группы 2) в первые 2 нед приема препарата отмечены: тошнота и шум в ушах. Эти жалобы не требовали дополнительного лечения или отмены препарата и проходили самостоятельно. Лучшая переносимость отмечалась на фоне применения фенотропила в дозе 100 мг (табл. 6). Применение фенотропила в дозе 200 мг в сутки потенциально может сопровождаться некоторым ухудшением переносимости препарата. Выводы 1. В проведенном исследовании показана эффективность фенотропила как ноотропного средства с выраженным психоактивирующим действием. 2. При лечении фенотропилом достоверно улучшаются суммарные показатели когнитивных функций больных (по шкале MMSE). Препарат оказывает положительное влияние на память и другие интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных нарушений у больных в раннем восстановительном периоде инсульта. Отмечены повышение мобильности и способности к самообслуживанию, бытовой активности, нормализация сна, снижение степени дискомфорта, депрессии и астении у пациентов, перенесших инсульт. Сочетание ноотропного и антидепрессивного действия позволяет комплексно подходить к проблеме лечения пациентов, перенесших инсульт, и может в определенной степени являться мерой профилактики затяжных хронических депрессий. 3. Отмечена хорошая переносимость фенотропила и отсутствие серьезных побочных проявлений. Оптимальное соотношение эффективность/переносимость отмечено при использовании дозировки 100 мг в сутки, по мере продолжения терапии наблюдается нарастание терапевтического эффекта. Таким образом, фенотропил может использоваться в комплексной терапии у пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, в том числе на амбулаторном этапе.

About the authors

L. V Bagir'

T. T Batysheva

A. N Boyko

E. V Kostenko

T. M Manevich

O. V Matvievskaya

References

Supplementary files