Alkaptonuriya v praktike internista

Abstract

Алкаптонурия – метаболическое заболевание, обусловленное мутацией гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты (ГТК). Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Наиболее яркие изменения отмечаются в хрящевой ткани (поражается гиалиновый хрящ суставных поверхностей, хрящевая ткань межпозвоночных дисков, ушных раковин). Возникают дегенеративные изменения хряща, обычный белый цвет меняется на коричневато-черный. Пигментация различных органов и анатомических структур (кожных покровов, склер, ушных раковин и др.) объединяется термином "охроноз". Изменения опорно-двигательного аппарата, возникающие при алкаптонурии, называют охронотической артропатией. Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Клинические проявления данного заболевания разнообразны.С алкаптонурией и охронозом могут сталкиваться врачи разных специальностей. Правильный диагноз позволяет установить верная интерпретация внешних изменений больного, рентгенологической картины суставов и позвоночника, оценка состояния других органов и систем. Лечение этого заболевания не разработано. В случае поражения суставов обычно проводится терапия, применяемая при первичном остеоартрозе. Результаты применения при алкаптонурии высоких доз аскорбиновой кислоты и диеты с ограничением белковой пищи неоднозначны. Будущее в лечении данной патологии принадлежит, вероятно, генно-инженерным технологиям.

Full Text

Алкаптонурия – метаболическое заболевание, обусловленное мутацией гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты (ГТК). Данная патология характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. Существующий ферментативный дефект приводит к нарушению катаболизма аминокислоты тирозина, сопровождается повышенным накоплением ГТК в организме и выделением ее с мочой. Вследствие этого со временем происходят изменения в разных тканях, прежде всего в соединительной. При микроскопическом исследовании выявляются множественные депозиты ГТК в тканях. Наиболее яркие изменения отмечаются в хрящевой ткани (поражается гиалиновый хрящ суставных поверхностей, хрящевая ткань межпозвоночных дисков, ушных раковин). Возникают дегенеративные изменения хряща, обычный белый цвет меняется на коричневато-черный. Пигментация различных органов и анатомических структур (кожных покровов, склер, ушных раковин и др.) объединяется термином "охроноз". Изменения опорно-двигательного аппарата, возникающие при алкаптонурии, называют охронотической артропатией. Распространенность охроноза в популяции мала и составляет, по данным D.Gurkanlar и соавт., менее 0,001% (1 случай на 500 тыс. – 1 млн человек) [1]. В Словакии охроноз встречается значительно чаще [2], что, вероятно, обусловлено особенностями генетических мутаций в данной популяции. Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Клинические проявления данного заболевания разнообразны. Признаки поражения опорно-двигательного аппарата появляются обычно после 30 лет. Характерно преимущественное поражение крупных суставов нижних конечностей: коленных, тазобедренных. Реже в процесс вовлекаются плечевые суставы. Изменения характеризуются вторичным остеоартрозом. Отмечаются боли механического характера, часто возникает синовит, резистентный к лечению. Количество воспалительных клеток в синовиальной жидкости невелико. У многих пациентов отмечается быстрое прогрессирование деструктивных изменений хряща суставов (рис. 1). Иногда срок, проходящий от дебюта суставного синдрома до развития выраженных изменений, требующих эндопротезирования суставов, может составлять 2–3 года. Нередко отмечается избыточное отложение ГТК в связках, сухожилиях и их оболочках, приводящее в ряде случаев к развитию локальных воспалительных изменений и кальцификации [3]. Часто поражается позвоночник. Основные симптомы: боль и ограничение движений преимущественно в поясничном отделе, реже в грудном и шейном отделах позвоночника. На рентгенограммах выявляются изменения, характерные для распространенного остеохондроза, а также кальцификация межпозвоночных дисков (рис. 2), что является отличительным признаком охроноза [4]. Возможно как изолированное поражение позвоночника, так и одновременное вовлечение крупных суставов. Клинические признаки поражения позвоночного столба при алкаптонурии могут напоминать анкилозирующий спондилит. При обследовании таких пациентов отмечается значительное ограничение движений позвоночника. При охронозе могут возникать рентгенологические изменения крестцово-подвздошных суставов (остеоартроз), отчасти сходные с таковыми при сакроилеите. Поражение внесуставных хрящевых структур и мягких тканей. Поражение хрящевой ткани ушных раковин встречается практически у всех больных алкаптонурией в развернутой стадии болезни. При этом меняется цвет ушных раковин: он может варьировать от голубого до серого, окраска может быть как интенсивной, так и слегка заметной (рис. 3). Меняется также эластичность ушных раковин: при пальпации они становятся более плотными и ригидными. Реже меняется цвет кожи в области носогубных складок, подмышечных впадин, ладоней. Эти изменения протекают бессимптомно. Поражение глаз. Очень часто у больных алкаптонурией развивается пигментация склер (рис. 4), что связано с отложением в них депозитов ГТК. Интенсивность таких отложений может быть разной. Эти изменения обычно не беспокоят пациентов, но являются одними из признаков данного заболевания, имеющим важное диагностическое значение. Поражение сердца. При алкаптонурии примерно у 20% больных развиваются изменения аортального клапана (редко – митрального): кальцификация створок, фиброзного кольца, а также восходящего отдела аорты. Эти изменения могут быть значительными, приводить к существенным гемодинамическим нарушениям, требующим в ряде случаев оперативного лечения (протезирование клапанов) [5]. Имеются данные о развитии кальциноза коронарных артерий. Калькулезный простатит часто обнаруживается при алкаптонурии. Обычно он протекает мало- или бессимптомно, выявляется при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании (рис. 5). Рис. 1. Рентгенограмма коленных суставов больного охронозом: двусторонний гонартроз, стадия 4 по Kellgren. Рис. 2. Рентгенограмма поясничного отдела позвоночника при охронозе. Стрелками указана кальцификация межпозвоночных дисков. Рис. 3. Серо-голубое окрашивание ушной раковины. Рис. 4. Пигментация склер при охронозе. Стрелками указаны депозиты ГТК. Рис. 5. Множественные кальцинаты в предстательной железе (указаны стрелками). Диагностика Наиболее информативным для диагностики алкаптонурии является метод количественного определения ГТК и ее дериватов (бензохинонуксусная кислота) в моче. Для этого используется ферментативная спектрофотометрия или жидкостная хроматография. Более простым, но менее точным способом выявления данного заболевания является оценка цвета мочи через 12–24 ч после пребывания ее на воздухе. В этом случае происходит окисление алкаптона, что приводит к изменению цвета мочи (становится бурой или черной). Данные изменения происходят только при щелочных значениях рН мочи, поэтому при кислой реакции мочи необходимо ее подщелачивание. В ряде случаев диагноз "алкаптонурия" может быть установлен при выявлении характерной пигментации хряща в ходе артроскопии, синовиальной оболочки во время микроскопического исследования или клапанов сердца в ходе их протезирования. С алкаптонурией и охронозом могут сталкиваться врачи разных специальностей. Правильный диагноз позволяет установить верная интерпретация внешних изменений больного, рентгенологической картины суставов и позвоночника, оценка состояния других органов и систем. Лечение этого заболевания не разработано. В случае поражения суставов обычно проводится терапия, применяемая при первичном остеоартрозе. Результаты применения при алкаптонурии высоких доз аскорбиновой кислоты и диеты с ограничением белковой пищи неоднозначны. Будущее в лечении данной патологии принадлежит, вероятно, генно-инженерным технологиям.