Diagnostika i lechenie dementsii s tel'tsami Levi

Abstract

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) - прогрессирующее заболевание головного мозга, проявляющееся деменцией, паркинсонизмом, психотическими и вегетативными нарушениями, в основе которого лежит распространенный дегенеративный процесс с образованием в нейронах базальных ганглиев и коры больших полушарий особых внутриклеточных включений - телец Леви. Учитывая ключевое значение холинергического дефицита в генезе когнитивных, психотических и поведенческих нарушений, при ДТЛ показано назначение ингибиторов холинэстеразы, которые могут положительно влиять не только на когнитивные, но также на психотические, аффективные и поведенческие нарушения, существенно снижают потребность в нейролептиках. Тем не менее у части пациентов ингибиторы холинэстеразы вызывают непереносимые побочные эффекты (например, резкое усугубление ортостатической гипотензии, брадиаритмия, тошнота, рвота) или оказываются недостаточно неэффективными. В связи с этим необходим поиск альтернативных способов лечения ДТЛ.По нашему опыту наиболее перспективна при ДТЛ комбинация ИХЭ с мемантином. В контролируемых исследованиях показано, что добавление мемантина к ранее назначенному ИХЭ существенно улучшает когнитивные функции, повседневную активность и выраженность поведенческих нарушений. Более того, комбинация ИХЭ с мемантином может улучшать переносимость препаратов.

Full Text

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) - прогрессирующее заболевание головного мозга, проявляющееся деменцией, паркинсонизмом, психотическими и вегетативными нарушениями, в основе которого лежит распространенный дегенеративный процесс с образованием в нейронах базальных ганглиев и коры больших полушарий особых внутриклеточных включений - телец Леви [2, 3, 6, 13, 29, 47, 52]. Хотя случаи с клиникой соответствующей ДТЛ под разными названиями неоднократно описывались в медицинской литературе на протяжении последних 100 лет, только в 1976 г. K. Kosaka и соавт. сообщили о связи деменции с наличием в различных отделах коры телец Леви (диффузные тельца Леви). Ранее тельца Леви, представляющие собой эозинофильные цитоплазматические включения, выявляемые в нейронах, обнаруживались главным образом у больных с болезнью Паркинсона (БП) в стволе и базальных ганглиях, считаясь патоморфологическим маркером заболевания. В ряде последующих исследований показано, что ДТЛ имеет ряд клинических особенностей, что делает возможной ее прижизненную диагностику [42]. Разработанные I.McKeith и соавт. (1996 г.) и в последующем переработанные в 1999 и 2005 гг. клинические критерии ДТЛ позволяют с высокой специфичностью, хотя и не столь высокой чувствительностью диагностировать ДТЛ, дифференцируя ее от других нозологических форм деменции, прежде всего от болезни Альцгеймера (БА) [54-56]. Эпидемиология В списке причин деменции ДТЛ по распространенности занимает 3-е место, уступая БА и смешанной деменции (комбинации БА с цереброваскулярным заболеванием), но, по-видимому, встречается чаще, чем собственно сосудистая деменция [52]. По данным различных исследований, на долю ДТЛ приходится от 10 до 22% случаев деменции. Согласно результатам популяционных исследований, распространенность ДТЛ среди лиц старше 65 лет может достигать 0,7%, а среди лиц старше 85 лет - 5% [61]. По данным К. Jellinger и Т.Bancher (1996), ДТЛ является наиболее частой причиной сочетания паркинсонизма и деменции [41]. Проведенное нами обследование 273 пациентов с паркинсонизмом показало, что на долю ДТЛ приходится 21% случаев сочетания паркинсонизма и деменции, тогда как на долю БП - 26% подобных случаев [7]. Заболевание чаще всего начинается на 6-8-м десятилетии жизни (средний возраст начала ДТЛ в большинстве исследований около 70 лет), хотя описаны единичные случаи с началом на 4 и 5-м десятилетиях жизни. В отличие от БА, чаще поражающей женщин, ДТЛ выявляется у мужчин и женщин примерно с одинаковой частотой, но в некоторых исследованиях соотношение мужчин и женщин достигало 1,5:1. Этиология и патоморфология Этиология заболевания остается невыясненной. В части случаев ДТЛ имеет наследственный характер и передается по аутосомно-доминантному типу, но большинство случаев заболевания - спорадические. Современные иммуноцитохимические исследования показали, что основным компонентом телец Леви является белок a-синуклеин, что позволяет отнести ДТЛ вместе с БП и мультисистемной атрофией к группе заболеваний, называемыхсинуклеинопатиями. В отдельных семейных случаях ДТЛ выявлены в мутации в гене a-синуклеина, а также гене LRRK-2, кодирующем белок дардарин. Кроме того, выявление у больных ДТЛ высокой частоты аллеля e4 гена аполипопротеина Е указывает на существование наследственной предрасположенности и позволяет отнести большинство случаев ДТЛ к мультифакторным заболеваниям, которые возникают в результате взаимодействия генетических и экзогенных факторов. Формирование телец Леви может быть связано либо с аномальной продукцией, либо с нарушением переработки a-синуклеина убиквитин-протеосомной системой, что приводит в конечном счете к накоплению этого белка в нейронах и, возможно, запускает процесс их гибели. Тельца Леви при ДТЛ выявляются как в корковых, так и в подкорковых отделах мозга. При патоморфологическом исследовании головного мозга, помимо телец Леви, выявляются также сенильные амилоидные бляшки, а также состоящие из t-протеина нейрофибриллярные клубочки, однако они при ДТЛ значительно менее многочисленны, чем при БА. При нейрохимическом исследовании у пациентов с ДТЛ в различных отделах мозга выявляется дефицит как дофамина, так и ацетилхолина, который может лежать в основе некоторых двигательных, когнитивных и психических расстройств при ДТЛ [60]. Клиническая картина Основные клинические проявления ДТЛ включают: • психические расстройства (когнитивные, аффективные, психотические нарушения); • двигательные расстройства, представленные в первую очередь паркинсонизмом; • вегетативные нарушения (кардиоваскулярная нестабильность, нарушения мочеиспускания, функции желудочно-кишечного тракта и т.д.); • нарушения сна. Примерно у 2/3 больных заболевание дебютирует когнитивными и/или аффективными нарушениями - нарастающим снижением памяти, депрессией, апатией, нарушением сна. В последующем у многих таких больных на фоне нарастающего когнитивного дефекта появляются признаки паркинсонизма, которые могут достигать большей или меньшей выраженности и иногда остаются минимальными в течение всего заболевания. Менее чем в трети случаев, чаще у лиц более молодого возраста, заболевание первоначально проявляется экстрапирамидными симптомами (гипомимия, замедленная шаркающая походка, ахейрокинез, постуральный тремор, нарушение тонких движений пальцами), к которым в течение несколько месяцев присоединяются нарастающие психические расстройства. Особенности когнитивных нарушений Когнитивный дефицит при ДТЛ носит корково-подкорковый характер и включает выраженные нейродинамические расстройства (замедленность, заторможенность, невнимательность, рассеянность), регуляторные расстройства (нарушения выполнения сложных последовательных заданий, трудности планирования, контроля над деятельностью, переключения), выраженные зрительно-пространственные расстройства (например, при рисовании часов или копировании фигур) при относительно сохранной (по крайне мере на начальных этапах заболевания) слухоречевой памяти [9, 18, 28, 30, 40, 45, 58]. На поздней стадии характерны нарушения идентификации, в том числе собственного изображения в зеркале, которое пациент может принять за чужого человека. В силу нарушения механизма поддержания внимания нередки своеобразные "паузы", которые могут заполняться конфабуляциями или вплетениями, обычно индуцированными внешними стимулами [32]. По мере развития деменции когнитивный дефект становится все более диффузным, но, по данным G.Lennox и J.Lowe (1996 г.), даже на стадии тяжелой деменции, когда проведение развернутого нейропсихологического исследования затруднено, у больных ДТЛ можно выявить диспропорционально более грубое страдание лобных и зрительно-пространственных функций [47]. Характерной особенностью психического статуса при ДТЛ является наличие колебаний - флуктуаций, подробно рассмотренных в следующем разделе. Флуктуации психических функций Флуктуации - своеобразные колебания психического состояния, выражающиеся в преходящих эпизодах спутанности сознания и ареактивности ("психические абсансы"), когда больной бодрствует, но недостаточно ясно осознает окружающее, впадая в своего рода "прострацию", внезапно становясь апатичным, сонливым, невнимательным, спутанным, замыкается, перестает вступать в контакт, молчит или бормочит невнятные слова [32, 52, 56]. В среднем флуктуации выявляются у 60-80% больных ДТЛ. Отдельные эпизоды продолжаются от нескольких десятков секунд и минут до нескольких часов. В промежутке между ними наступает "просветление": ориентация больного, контакт с ним, частично восстанавливаются и когнитивные способности. Периодичность и выраженность флуктуаций крайне вариабельны даже у одного больного [21, 25]. Условно можно выделить три основных типа флуктуаций при ДТЛ. Краткосрочные флуктуации (флуктуации 1-го порядка) продолжаются от нескольких десятков секунд и минут до нескольких часов и могут быть ошибочно приняты за проявления сосудисто-мозговой недостаточности или эпилептические пароксизмы. Среднесрочные флуктуации (флуктуации 2-го порядка) - менее отчетливые колебания когнитивных функций в течение недели (с наличием "хороших" и "плохих" дней). В один из дней больной иногда способен поддерживать активную осмысленную беседу, тогда как на следующий день бывает невнимателен, апатичен, сонлив, неразговорчив. В отдельных случаях состояние пациента имитирует делирий (псевдоделирий). Динамическое нейропсихологическое исследование при наличии краткосрочных и среднесрочных флуктуаций выявляет значительный разброс показателей выполнения тестов на внимание, психомоторные, мнестические и речевые функции. День ото дня оценка по нейропсихологическим шкалам может меняться на 50% и более. Долгосрочные флуктуации (флуктуации 3-го порядка) представляют собой более или менее четко очерченные длительные эпизоды декомпенсации, характеризующиеся нарастанием психических, двигательных и вегетативных нарушений и продолжающиеся от нескольких дней до нескольких недель. Они могут провоцироваться применением нейролептиков (см. далее), отменой противопаркинсонических средств, интеркуррентными инфекциями, метаболическими нарушениями, травмами, но иногда бывают спонтанными. Во время такого эпизода и в течение нескольких недель или месяцев после него сохраняется повышенный риск летального исхода. Сходные флуктуации могут выявляться при БП с деменцией, сосудистой деменции и некоторых других формах деменции, но при ДТЛ они часто развиваются уже на ранней стадии заболевания - на фоне легкой или умеренной деменции [9]. Флуктуации могут негативно влиять на повседневную активность больных. Причины флуктуаций остаются неясными: сосудистый механизм возможен у отдельных больных, но не объясняет большинства случаев, так как артериальная гипотензия или нарушение сердечного ритма во время таких эпизодов, как правило, отсутствуют. По-видимому, флуктуации отражают расстройство систем регуляции внимания и бодрствования, связанное с дисфункцией лобно-подкорковых и/или таламокортикальных кругов. Кроме того, они могут объясняться и поражением поясной извилины, поскольку сходные "отключения" описаны у больных после цингулотомии. При ДТЛ именно в этой зоне обнаруживаются многочисленные тельца Леви [35]. У больных с флуктуациями важно исключить другие причины, которые могут повлечь выраженные колебания психического статуса, в частности метаболические расстройства, инфекцию или действие лекарственных средств. Таблица 1. Критерии клинической диагностики деменции (по I. McKeith и соавт., 1996, 1999) [54, 55] Категории признаков Признаки 1.Центральный (облигатный) Нарастающие когнитивные расстройства*, приводящие к существенному ограничению профессиональных возможностей и нарушению социальной адаптации 2.Основные Один из следующих признаков или несколько**: а) выраженные колебания (флуктуации) когнитивных функций, внимания, психической активности, иногда с эпизодами спутанности б) повторяющиеся зрительные галлюцинации*** в) спонтанные (не индуцированные лекарственными средствами) признаки паркинсонизма 3.Свидетельствующие в пользу диагноза Частые падения Обмороки Преходящие нарушения сознания Повышенная чувствительность к нейролептикам Систематизированный бред Тактильные или обонятельные галлюцинации Расстройство поведения во сне с БДГ Депрессия 4.Свидетельствующие против диагноза Клинические (очаговая симптоматика) или нейровизуализационные признаки cосудистого поражения мозга Клинические или параклинические признаки другого неврологического, психического или соматического заболевания, способного объяснить клиническую картину Примечание. * - на ранней стадии выраженные или стойкие нарушения памяти могут отсутствовать, но обычно становятся явными по мере прогрессирования заболевания. В структуре нейропсихологических нарушений часто доминируют нарушения внимания, снижение речевой активности, замедление психомоторных реакций, зрительно-пространственные расстройства. ** - для вероятного диагноза необходимо не менее 2 признаков, для возможного - 1 признак. *** - зрительные галлюцинации обычно реалистичны и детализированы. Таблица 2. Дифференциальная диагностика ДТЛ с БА и БП с деменцией Признаки БА ДТЛ БП с деменцией Начальные симптомы Когнитивный дефицит Когнитивный дефицит/ галлюцинации/паркинсонизм Паркинсонизм Прогрессирование Относительно медленное Вариабельное, может быть быстрым Относительно медленное Психические расстройства Время развития деменции С самого начала заболевания В течение года после начала заболевания Спустя несколько лет после начала заболевания Флуктуации психического Редко, обычно 80%, часто с самого 60%, обычно спустя статуса на поздней стадии начала заболевания несколько лет Психотические нарушения 18-25%, время начала вариабельно 50-80%, как правило, в первые годы болезни 25-60%; появляются поздно, как правило, провоцируются лекарственными средствами Депрессия 20-30% 50% 50% Экстрапирамидные расстройства Симптомы паркинсонизма 30% (обычно на поздней стадии) Время начала и выраженность вариабельны Резко выражены Тремор покоя - ± + Реакция на леводопу Обычно отсутствует Умеренный положительный эффект примерно в половине случаев Умеренный или выраженный положительный эффект в 70-90% случаев Миоклония В трети случаев на поздней стадии 20% случаев Редко Гиперчувствительность к нейролептикам ± 40-50% 25% Другие симптомы Вегетативная недостаточность ± ++ +/++ Нарушения сна ± ++ +/++ Дополнительные методы исследования КТ/МРТ Атрофия медиальных отделов височной доли (гиппокампа) Умеренная диффузная атрофия в отсутствие выраженной атрофии гиппокампа Умеренная или выраженная диффузная атрофия ЭЭГ Изменения отсутствуют или имеют неспецифический характер Вспышки медленных волн в височных отведениях на фоне общего замедления активности Изменения отсутствуют или имеют неспецифический характер Таблица 3. Препараты, применяемые в лечении ДТЛ Синдром Препараты выбора Деменция Ингибиторы холинэстеразы (ривастигмин, галантамин) Мемантин Паркинсонизм Препараты леводопы в минимальной эффективной дозе Психотические нарушения Ингибиторы холинэстеразы Атипичные нейролептики (клозапин, кветиапин) Депрессия Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, сертралин) Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина(милнаципран) Расстройства поведения во сне с БДГ Клоназепам Ортостатическая гипотензия Флудрокортизон, мидодрин Нарушения мочеиспускания Троспий, дарифенацин Таблица 4. Динамика показателей шкалы (ШДМ) на фоне лечения мемантином в сравнении с контрольной группой Субшкалы ШДМ(баллы) Исходный уровень M±d 8 нед M±d 16 нед M±d Внимание Мемантин 22,3 ± 7,1 23,9 ± 7,3* 24,3 ± 7,0* Контроль 20,2 ± 6,5 19,0 ± 6,8 18,7 ± 7,2 Инициация и персеверации Мемантин 16,6 ± 3,9 18,0 ± 4,1* 18,2 ± 4,0* Контроль 15,9 ± 4,0 15,6 ± 4,1 14,9 ± 4,4 Конструктивный праксис Мемантин 5,1 ± 0,4 5,3 ± 0,5 5,4 ± 0,8 Контроль 4,9 ± 0,5 4,6 ± 0,7 4,1 ± 0,6 Концептуализация Мемантин 17,0 ± 7,3 17,3 ± 8,0 17,2 ± 7,7 Контроль 16,8 ± 6,9 16,5 ± 7,1 16,6 ± 6,6 Память Мемантин 22,0 ± 8,3 22,2 ± 8,8 22,5 ± 8,4 Контроль 21,7 ± 8,0 21,6 ± 7,8 21,3 ± 6,9 Таблица 5. Динамика показателей простой и сложной визуомоторной реакции (ВМР) на фоне лечения мемантином в сравнении с контрольной группой Показатель Исходный уровень M±d 16 нед M±d Время простой ВМР, мсек мемантин 0,56 ± 0,13 0,57 ± 0,10 контроль 0,52 ± 0,09 0,58 ± 0,11 Время сложной ВМР, мсек мемантин 0,68 ± 0,15 0,70 ± 0,12 контроль 0,66 ± 0,13 0,69 ± 0,11 Инертные ошибки мемантин 0,41 ± 0,30 0,43 ± 0,22 контроль 0,21 ± 0,19* 0,41 ± 0,25 Импульсивные ошибки мемантин 0,36 ± 0,21 0,33 ± 0,24 контроль 0,29 ± 0,20 0,34 ±0,19 Рис. 1. Динамика оценки по MMSE на фоне лечения мемантином в сравнении с контрольной группой. Рис. 2. Динамика показателей шкалы клинической оценки флуктуаций на фоне лечения мемантином в сравнеии с контрольной группой по данным ШКОФ. Психотические нарушения Психотические нарушения выявляются у 80% больных и чаще всего бывают представлены зрительными галлюцинациями в виде детализированных трехмерных цветных изображений человека или животных. Галлюцинации могут иметь угрожающий характер, но часто бывают индифферентными, а иногда даже бывают приятными для пациентов. Нередко они возникают на фоне относительно сохранной критики, позволяющей отличить реальный предмет от воображаемого, как только видение прекратилось. Тем не менее галлюцинации способны существенно влиять на поведение. Иногда пациенты пытаются вступить в контакт с видимыми ими людьми или прогнать их. Некоторые больные не предъявляют жалобы на галлюцинации, а иногда и активно отрицают их, и установить их наличие удается только при помощи тактичных наводящих вопросов. Примерно у половины больных галлюцинации сопровождаются бредовыми расстройствами. Бред часто имеет фиксированный систематизированный характер и бывает весьма причудлив, отражая содержание галлюцинаций и других нарушений восприятия. У части пациентов с ДТЛ наблюдается синдром Капгра - не поддающаяся переубеждению вера больного, что его родственники или близкие друзья "подменены" двойниками. Психотические нарушения могут быть спонтанными или провоцируются сопутствующими инфекционными заболеваниями, метаболическими расстройствами (например, дегидратация), изменением схемы фармакотерапии (например, назначение нового противопаркинсонического препарата). Наличие зрительных галлюцинаций при ДТЛ ассоциируется с высокой численностью телец Леви в миндалине, парагиппокампальной коре и нижних отделах височной коры [22, 36, 38]. С нейрохимической точки зрения галлюцинации вызваны дисбалансом основных нейромедиаторных систем в мозге с абсолютным или относительным преобладанием моноаминергических (прежде всего дофаминергической и серотонинергической) систем над холинергической [52, 56]. Двигательные нарушения В отличие от БП выраженный когнитивный дефицит при ДТЛ может возникать в отсутствие признаков паркинсонизма или на фоне минимальных признаков паркинсонизма [7, 17, 46]. Особенностью паркинсонического синдрома при ДТЛ является редкость классического тремора покоя (по типу "скатывания пилюль"), преобладание аксиальных нарушений (гипомимии, постуральной неустойчивости, нарушений ходьбы) над симптомами в конечностях, раннее развитие пареза взора, более частое вовлечение левых конечностей [1, 4, 16, 19, 20, 26, 27]. Примерно в половине случаев симптомы паркинсонизма не реагируют на препараты леводопы, но у части больных леводопа не менее эффективна, чем при БП [7, 24, 57]. Примерно у 20% больных выявляется спонтанная или акционная (возникающая при движении) мультифокальная миоклония, имеющая корковое происхождение и крайне редко наблюдающаяся у пациентов с БП [6, 34, 50]. Другие симптомы К другим характерным симптомам ДТЛ, имеющим диагностическое значение, относятся раннее развитие депрессии, расстройство поведения (психомоторное возбуждение) во сне с быстрыми движениями глаз (БДГ), вегетативная дисфункция в виде нейрокардиоваскулярной нестабильности (повышенной вариабельности артериального давления и сердечного ритма с развитием ортостатической гипотензии, синдрома каротидного синуса, обмороков), нарушений мочеиспускания, запоров и т.д. [23, 39, 46, 60]. Диагностика Сочетание деменции с признаками паркинсонизма, психическими флуктуациями, зрительными галлюцинациями, вегетативной недостаточностью весьма характерно для ДТЛ. Критерии диагностики заболевания, разработанные международной группой экспертов в 1995 г. и дополненные в 1999 г., представлены в табл. 1. В 2005 г. опубликован переработанный вариант критериев клинической диагностики ДТЛ, который содержит ряд важных добавлений и уточнений [56]. Во-первых, проведена грань между 2 группами дополнительных признаков, свидетельствующих в пользу диагноза. Первая группа признаков ("удостоверяющих" диагноз) - встречается при ДТЛ значительно чаще, чем при других формах деменции (расстройство поведения во сне с БДГ, гиперчувствительность к нейролептикам). Вторая группа признаков ("подкрепляющих" диагноз) встречается при ДТЛ часто, но обладает более низкой специфичностью (к ним относятся падения, обмороки, другие психотические нарушения и т.д.). Согласно этому варианту, ДТЛ следует диагностировать, если деменция проявляется до паркинсонизма или одновременно с ним. Термин "БП с деменцией" следует использовать, если деменция возникает на фоне развернутой картины паркинсонизма. При проведении научных исследований по-прежнему рекомендуется использовать правило 1-го года между началом деменции и паркинсонизма [56]. Дополнительные методы инструментальные (компьютерная томография - КТ/магнитно-резонансня томография - МРТ) и лабораторные исследования служат главным образом для исключения других заболеваний (опухоли, гидроцефалии, цереброваскулярного процесса, гипотиреоза, нейросифилиса, дефицита витамина В12 и т.д.) [12]. Примерно у трети больных, чаще наиболее пожилого возраста, при МРТ в веществе головного мозга выявляются изменения, связанные с патологией мелких мозговых артерий (перивентрикулярный лейкоареоз, лакунарные очаги), которые связаны с повторными эпизодами артериальной гипотензии и могут усугублять (иногда обратимо) когнитивный и двигательный дефицит [14, 15, 46]. Особенно трудная задача - дифференциальная диагностика основных нейродегенеративных заболеваний: ДТЛ, БА и БП с деменцией [5] (табл. 2). Общие принципы лечения К сожалению, в настоящее время отсутствуют средства, способные приостановить или хотя бы замедлить распространение дегенеративного процесса при ДТЛ. Поскольку лечение носит преимущественно симптоматический характер, для врача, планирующего терапию, важно выделить те синдромы, которые в наибольшей степени определяют тяжесть состояния и требуют коррекции. Это могут быть когнитивные, психотические, двигательные, вегетативные или иные расстройства [43, 52]. Препараты, применяемые для лечения того или иного синдрома, представлены в табл. 3. Симптоматическая фармакотерапия должна быть крайне осторожной и взвешенной - больные исключительно чувствительны к различным фармакологическим средствам: назначение препарата по поводу одного синдрома может вызвать ухудшение другого синдрома. Например, назначение противопаркинсонического препарата может привести к делирию, нейролептика - к акинетическому кризу, чреватого летальным исходом. Резкое нарастание симптомов паркинсонизма с нарушением глотания, развитием анартрии, гипертермии, спутанности сознания, вегетативной нестабильности могут возникать после применения небольших доз стандартных и даже атипичных нейролептиков [54]. Учитывая ключевое значение холинергического дефицита в генезе когнитивных, психотических и поведенческих нарушений, при ДТЛ показано назначение ингибиторов холинэстеразы, которые могут положительно влиять не только на когнитивные, но также на психотические, аффективные и поведенческие нарушения, существенно снижают потребность в нейролептиках [8, 52, 56, 65]. Тем не менее у части пациентов ингибиторы холинэстеразы вызывают непереносимые побочные эффекты (например, резкое усугубление ортостатической гипотензии, брадиаритмия, тошнота, рвота) или оказываются недостаточно неэффективными. В связи с этим необходим поиск альтернативных способов лечения ДТЛ. Применение мемантина при ДТЛ Одним из таких препаратов может быть мемантин, являющийся селективным неконкурентным блокатором NMDA-глутаматных рецепторов. Механизм действия препарата связан с модулированием глутаматергической передачи, которая опосредует кортико-кортикальные и кортико-субкортикальные взаимосвязи в головном мозге [63]. В контролируемых исследованиях доказана способность мемантина улучшать когнитивные функции на ранней и поздней стадиях БА и сосудистой деменции [64]. При различных формах деменции мемантин может оказывать положительное влияние преимущественно на внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, вторично могут улучшаться память, зрительно-пространственные и речевые функции. Помимо влияния на собственно когнитивные функции препарат повышает активность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в постороннем уходе, существенно уменьшает выраженность таких поведенческих нарушений, как агрессивность и возбуждение [68]. Возможен и нейропротекторный эффект препарата, связанный с его способностью блокировать феномен эксайтотоксичности, тормозить патологическое фосфорилирование t-протеина, ослаблять токсичность b-амилоида [31, 48, 63]. Тем не менее эффективность и безопасность препарата при ДТЛ до сих остается плохо изученной. В некоторых наблюдениях отмечено, что мемантин может провоцировать у пациентов с ДТЛ приступы возбуждения и галлюциноз [62]. Тогда как в других показано благоприятное долгосрочное влияние мемантина на психический статус. Так, D.Lichter и соавт. (2006 г.) отметили у 2 больных с ДТЛ, не реагировавших на лечение ингибиторами холинэстеразы, уменьшение как когнитивных, так и психотических нарушений на фоне приема мемантина [49]. Для оценки эффективности и безопасности мемантина у пациентов с ДТЛ мы предприняли открытое 16-недельное контролируемое рандомизированное исследование [10]. В исследование были включены 23 пациента с клинически установленным диагнозом ДТЛ (согласно критериям McKeith и соавт., 1999), средний возраст 69,2±5,9 года, средняя длительность заболевания 3,5±2,2 года. Завершили исследование 12 пациентов, принимавших мемантин, и 8 пациентов контрольной группы. Для оценки влияния на когнитивные функции применяли Краткую шкалу психического статуса (Mini-Mental State Examinations -MMSE) [33], шкалу деменции Маттиса (ШДM) [51]. Для оценки психомоторных функций измерялось время и точность простых и сложных визуомоторных реакций. Пациенты были обследованы в момент включения в исследование, а также в конце 8 и 16-й недель исследования. Оценка по MMSE варьировала от 14 до 26 баллов (средняя оценка 21,5±4,6 балла), оценка по ШДМ варьировала от 85 до 121 балла (средняя оценка 103,2±17,4 балла). Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 14 из них был назначен мемантин в дозе 10 мг 2 раза в день, 9 других пациентов не принимали препаратов, усиливающих когнитивные функции. Между группами не было достоверных различий в возрасте, длительности заболевания, степени когнитивного дефицита. У 17 пациентов отмечались психотические нарушения (зрительные галлюцинации и/или параноидный синдром). Для их оценки применяли 5-балльную шкалу [7]. У всех пациентов с ДТЛ, включенных в исследование, выявляли флуктуации психических функций. Для их оценки применяли шкалу суточных флуктуаций (ШСФ) и шкалу клинической оценки флуктуаций (ШКОФ) [66, 67]. У 11 пациентов I группы и II пациентов второй группы отмечены клинически значимые флуктуации (оценка по ШКОФ 5 баллов и более). К концу исследования оценка по MMSE на фоне приема мемантина повысилась на 1,5±2,4 балла, в контрольной группе снизилась на 0,5±3,2 балла (рис. 1). Оценка по ШДМ на фоне приема мемантина повысилась на 4,9±9,8 баллов, в контрольной группе снизилась на 2,3±7,2 балла (p<0,01). Наибольшая положительная динамика отмечена по субшкалам шкалы деменции, оценивавшим внимание, инициацию и персеверации (табл. 4). На фоне приема мемантина отмечено существенное снижение выраженности флуктуаций. Оценка по ШСФ на фоне приема мемантина снизилась на 3,1±2,6 балла, в контрольной группе повысилась на 1,2±3,4 балла (p<0,01). Оценка по ШКОФ в основной группе снизилась на 8 и 16 неделях (рис. 2). Существенного изменения времени визуомоторных реакций на фоне лечения не отмечено, но достоверно снизилось число инертных ошибок по сравнению с исходным уровнем и контрольной группой (p<0,05)(табл. 5). Мы не отметили существенной динамики двигательных, психотических и вегетативных функций. Положительный эффект мемантина был достигнут уже в первые 2 мес и стойко сохранялся в течение последующих 2 мес. Таким образом, мы показали, что у большинства больных ДТЛ мемантин уменьшает выраженность когнитивного дефицита и психических флуктуаций, не провоцируя эпизодов спутанности и галлюциноза. Полученные данные подтверждают гипотезу, что когнитивные флуктуации могут быть опосредованы дисфункцией глутаматергических таламокортикальных нейронов. Побочные эффекты мемантина обычно минимальны, при тяжелой деменции чаще всего отмечается преходящая спутанность в фазе титрования дозы, которая обычно регрессирует при ее временном снижении. При стабилизации состояния больного и хорошей переносимости препарата лечение им возможно продолжать как можно более длительное время. По нашему опыту наиболее перспективна при ДТЛ комбинация ИХЭ с мемантином. В контролируемых исследованиях показано, что добавление мемантина к ранее назначенному ИХЭ существенно улучшает когнитивные функции, повседневную активность и выраженность поведенческих нарушений. Более того, комбинация ИХЭ с мемантином может улучшать переносимость препаратов [37]. В частности, способность мемантина блокировать серотониновые 5-НТ3-рецепторы может ослаблять риск тошноты и рвоты при назначении ИХЭ. Таким образом, мемантин может безопасно и эффективно применяться при ДТЛ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ингибитором холинэстеразы, если монотерапия последним не привела к желаемому эффекту.