Primenenie infliksimaba pri lechenii revmatoidnogo artrita

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) является хроническим аутоиммунным системным заболеванием с преимущественным поражением периферических суставов эрозивно-деструктивного характера, распространенность которого в популяции составляет 0,6-1,6% [1, 2]. РА поражает лиц трудоспособного возраста, ведет к ранней инвалидизации и прогрессирующему снижению функциональной способности суставов [3]. В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится дисбалансу провоспалительных и антивоспалительных цитокинов [7, 8]. Установлено, что при РА в тканях суставов продуцируется избыточное количество цитокинов макрофагального происхождения (фактор некроза опухолей-a - ФНО-a, интерлейкин-1 - ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) при минимальной выработке Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, g-интерферон) [9]. Согласно современным представлениям провоспалительными цитокинами, прежде всего ФНО-a, обусловлены основные проявления заболевания, в том числе хронический синовит, деструктивные поражения хряща и кости [10-12]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими рецепторами, экспрессированными на разных клетках, в том числе на нейтрофильных лейкоцитах, эндотелиоцитах, фибробластах, кератиноцитах и др. ФНО-a запускает механизм активации факторов транскрипции (NF-kB, АР-1, JNK и др.), которые в свою очередь регулируют активность генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) [13]. Универсальная роль ФНО-a в патогенезе воспаления послужила основанием для изучения эффективности блокаторов этого цитокина в лечении различных заболеваний иммунной природы. Большинство исследователей считают, что основными направлениями в лечении РА являются уменьшение боли и скованности в суставах, достижение контроля над воспалением, сохранение способности пациента выполнять соответствующий объем повседневной нагрузки и работы, предупреждение деструкции суставов. Своевременное назначение адекватной терапии способствует не только уменьшению выраженности симптомов заболевания, но и замедлению прогрессирования РА. Достижение ремиссии является основной целью в выборе тактики лечения больных РА. Следует обратить внимание на то, что критериями ремиссии РА являются отсутствие воспалительной боли в суставах (боль механического характера не учитывается), утренней скованности, слабости, объективных признаков синовита, прогрессирования структурного повреждения суставов по данным рентгенографии (магнитно-резонансной томографии - МРТ, допплеровского ультразвукового исследования), повышения СОЭ и уровня С-реактивного белка [7]. Однако несмотря на современные принципы лечения у 23% пациентов не удается достигнуть клинического улучшения течения РА. Применяемые базисные противовоспалительные препараты (БПВП) не всегда контролируют активность заболевания и нередко вызывают побочные эффекты. В связи с этим продолжается поиск наиболее эффективных препаратов, обладающих способностью улучшать течение РА [3, 4]. Таблица 1. Динамика клинических показателей Показатель Год 1993 1994 1996 2002 2004 2007 ВАШ боль, мм 87 93 85 96 10 5 ВАШ оценки активности заболевания пациентом, мм 79 76 68 91 6 4 Утренняя скованность, мин 120 240 180 240 30 0 DAS28 5,6 5,7 5,4 6,2 2,8 1,2 Таблица 2. Динамика лабораторных показателей Показатель Норма Год 1993 1994 1996 2002 2004 2007 СОЭ, мм/ч 10-12 45 36 47 50 12 5 IgA, г/л 0,7-4,0 0,9 0,9 2,1 3,2 2,6 2,7 IgM, г/л 0,4-2,4 3,6 4,5 2,8 4,8 0,5 0,6 IgG, г/л 7,0-16,0 18 18,4 19 19,1 14,0 12,4 ЦИК, усл. ед. 50,0-100,0 340 320 288 360 82 68 РФ, мг/л 0-8,0 120 135 142 180 5 4 Моноклональные антитела к ФНО-a (Infliximab). Начало ХХI века ознаменовалось внедрением в клиническую практику нового класса БПВП, так называемых биологических препаратов [3, 4]. Одним из представителей данной группы является инфликсимаб (ИНФ). Инфликсимаб - это селективный антагонист ФНО-a, представляет собой химерные моноклональные IgG1k-антитела, которые получают генно-инженерным методом. Они на 75% состоят из человеческого белка и на 25% - из мышиного. Мышиный фрагмент соединяется с растворимым и связанным с мембранами ФНО-a, а человеческий фрагмент обеспечивает эффекторные функции препарата (см. рисунок). Первоначальная разовая доза ИНФ для внутривенного введения больным РА составляет 3 мг/кг. Затем препарат вводят в той же дозе через 2 и 6 нед после первого введения и далее через каждые 8 нед. Препарат вводится внутривенно капельно в течение не менее 2 ч, скорость введения составляет не более 2 мл в 1 мин. Используются инфузионные системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью [14]. Наибольшая продолжительность терапии инфликсимабом, которая известна на данный момент, колеблется от 7 лет (при болезни Крона) до 1 года (при язвенном колите). Самая длительная терапия РА составляет 4 года. В данной публикации мы хотели бы привести описание клинического случая успешного использования инфликсимаба в течение 5-летнего срока [15-20]. Больная Л., 49 лет, наблюдается в клинике терапии №1 им. Э.Э.Эйхвальда Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования с 1993 г. При первом поступлении пациентка предъявляла жалобы на боль и отечность мелких суставов кистей, коленных суставов, слабость, повышение температуры до 37-38°С, утреннюю скованность до 3 ч. В анализах крови отмечались гипохромная анемия, тромбоцитоз, СОЭ 45 мм/ч, повышение уровня IgM до 3,6 г/л (N 0,4-2,4), IgG - до 18 г/л (норма 7,0-16,0), циркулирующий иммунный комплекс (ЦИК) - до 340 усл. ед. (норма 50,0-100,0 усл. ед.), ревматоидный фактор (РФ) 120 IU/ml (латексный метод до 8), С-реактивный белок - до 30 мг/л (норма 0-6 мг/л), рентгенологически околосуставный остеопороз, суставные щели неравномерно сужены, эрозии суставов кистей. На основании клинических и лабораторных показателей был установлен диагноз "серопозитивный ревматоидный полиартрит с системными проявлениями (анемия, амиотрофия), активность 3-й степени, стадия 2. ФНС 2". В качестве базисной терапии был назначен метотрексат в дозе 7,5 мг/нед с последующим увеличением дозы до 12,5 мг/нед. Через 12 мес терапии метотрексатом появились боли в правом подреберье, повышение уровней трансаминаз, что послужило поводом для отмены метотрексата. В 1994 г. больная была переведена на циклофосфамид в дозе 150 мг/сут, который принимала до 1996 г. На фоне проводимой терапии в 1996 г. у больной развился геморрагический цистит, в связи с чем циклофосфамид был отменен. С 1996 г. в комплексную терапию РА были включены глюкокортикостероиды - метипред в дозе 4-8 мг/сут. Несмотря на получаемую терапию, суставной синдром прогрессировал. В 2001 г. в связи с высокой клинико-иммунологической активностью проводилась пульс-терапия метипредом 3000 мг на курс. Однако эффект был нестойким, сохранялась высокая клинико-лабораторная активность заболевания и в 2002 г. была начата антицитокиновая терапия ИНФ в дозе 3 мг/кг по схеме. После 3-й инфузии ИНФ наблюдалось клиническое улучшение, которое выражалось в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, улучшении общего самочувствия, снижении показателей лабораторной активности. На 24-й неделе лечения отмечалось значительное улучшение состояния, уменьшение болей в суставах согласно шкале ВАШ с 85 до 12 мм, исчезла утренняя скованность, нормализовались лабораторные показатели, снизился комплексный показатель активности РА DAS28<2,4. С 2004 г. в связи со стойким положительным клинико-лабораторным эффектом решался вопрос о назначении базисной терапии циклофосфамида с отменой ИНФ. Однако при назначение терапии БПВП у больной возобновились явления геморрагического цистита, что послужило поводом для отмены БПВП и назначения монотерапии ИНФ с увеличением промежутков между введениями. В связи с этим больной была продолжена монотерапия ИНФ, но с промежутками между инфузиями не более 12 нед. На фоне данной терапии достигнуто 70% улучшение РА согласно критериям ACR, индекс DAS28<1,6, что соответствует ремиссии заболевания (по критериям Американской ревматологической ассоциации). Таким образом, включение ИНФ в комплексное лечение больной способствовало значительному увеличению эффективности проводимой терапии с индукцией ремиссии РА, привело к значимому клиническому улучшению, увеличению функциональных возможностей суставов.

About the authors

E. S Zhugrova

V. I Mazurov

V. V Rassokhin

E. V Zav'yalkina

References

Supplementary files