Ratsional'naya antibiotikoterapiya pri ostrom bakterial'nom rinosinusite

Abstract

Бесспорным принципом терапии риносинуситов является использование системных антибактериальных препаратов. Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Однако при этом требуется, чтобы врач хорошо ориентировался в спектре действия и фармакокинетике препарата, а также был достаточно информирован об его доказанной эффективности и безопасности. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата.

Full Text

Острый и хронический синусит в настоящее время является одним из наиболее частых поводов обращения пациентов к оториноларингологу как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара. Основной проблемой в лечении больных синуситами является рациональная антибактериальная терапия, обусловленная в первую очередь высокой распространенностью воспалительных заболеваний околоносовых пазух, которая ежегодно составляет около 35 млн человек в США и примерно 10 млн больных в России. Впечатляют затраты на диагностику и лечение больных острым и хроническим синуситом (в США - 5,8 млрд. долларов) [3]. Бесспорным принципом терапии риносинуситов является использование системных антибактериальных препаратов. Огромный арсенал современных антибиотиков, безусловно, расширяет возможности клинициста. Однако при этом требуется, чтобы врач хорошо ориентировался в спектре действия и фармакокинетике препарата, а также был достаточно информирован об его доказанной эффективности и безопасности. Большинство ошибок при назначении антибиотика в амбулаторной практике связано именно с неправильным выбором препарата. Единого мнения по поводу сроков начала антибиотикотерапии, препаратов выбора и длительности лечения не выработано. По данным зарубежных авторов, в 40-75% случаев воспалительный процесс в параназальных синусах разрешается самостоятельно, не требуя назначения антибиотикотерапии. Некоторые исследователи предлагают назначать антибиотики только после получения результатов посевов, что, вероятно, оправдано только при хроническом течении заболевания, да и то вне явного обострения [9]. При остром бактериальном риносинусите стандартом является эмпирическая системная антимикробная терапия с учетом наиболее вероятных возбудителей, а результаты микробиологического исследования содержимого пазухи должны лишь корректировать назначенное ранее лечение [1, 4]. Отсутствие улучшения на фоне антибиотикотерапии в течение 48-72 ч свидетельствует об устойчивости микрофлоры к данному препарату. Главным критерием при этом, по-прежнему, является возможность воздействовать на основных возбудителей воспаления. Результаты многочисленных многолетних исследований, проведенных в разных регионах России, подтверждают, что спектр возбудителей острого бактериального синусита остается весьма постоянным. Наиболее частой причиной воспаления являются Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Реже встречаются Streptococcus pyogenes,Moraxella catarrhalis, Streptococcus Viridans, анаэробы [8]. Данные результаты не противоречат мировой статистике. Другая проблема при назначении антибиотиков заключается в отсутствие учета уровня приобретенной резистентности возбудителей в популяции. Бесконтрольное и не всегда обоснованное применение ряда антибактериальных средств привело к росту региональной резистентности, что нашло отражение в результатах исследований по данной проблеме. Сведения об активности разных групп антибиотиков в отношении "главного" возбудителя острого синусита S. pneumoniaeпоказывают, что имеется явная тенденция к снижению его чувствительности к b-лактамам. Штаммы с умеренной чувствительностью составляют 10-20%. Хотя b-лактамы (амоксициллин, ампициллин, цефалоспорины 3-4-го поколения, карбепенемы) сохраняют клиническую эффективность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков, определяется снижение эффективности цефалоспоринов 1-2-го поколения. Известна также и низкая природная активность перорального представителя цефалоспоринов 3-го поколения - цефтибутена. Тревожная тенденция - рост устойчивости пневмококка к макролидам: процент устойчивых к макролидам штаммов в Западной Европе составляет от 12 до 58%, а в России достигает 12%. Крайне высока в России резистентность к ко-тримоксазолу и тетрациклинам (более 50%) [10]. Низка активность ранних фторхинолонов, что обусловливает наличие большого количества штаммов, резистентных к этим антибиотикам. Приведенные данные позволяют избежать ошибок при выборе конкретного препарата, например, назначения сульфаниламидов, линкомицина, доксициклина, ципрофлоксацина и других антибактериальных средств, широко применяемых врачами поликлиник. Борьба с нерациональным назначением антибиотиков в ряде стран Европейского сообщества в последние годы позволила несколько улучшить ситуацию, что проявилось в снижении числа пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae с 20 до 13% [8, 9, 11]. Проблема резистентности H. influenzae связана в основном с продукцией b-лактамаз. Практически не отмечено резистентности к аминозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам 2-4-го поколения, фторхинолонам, хотя амоксициллин по клинической эффективности не уступает препаратам этих групп. Обращает на себя внимание низкая активность цефалоспоринов 1-ого поколения [5]. Спектр значимых возбудителей и характер антибиотикорезистентности в настоящее время таковы, что препаратами выбора для терапии острых риносинуситов остаются b-лактамы, фторхинолоны и макролиды. b-лактамные антибиотики В группе пенициллинов сохраняет свое значение амоксициллин, хотя он не рекомендован в странах с высокой распространенностью микроорганизмов, вырабатывающих b-лактамазы. По данным исследования PROTECT, число продуцирующих b-лактамазы штаммов H. influenzae в мире варьирует от 1,8 до 42%. Согласно Российским данным, число таких штаммов находится в пределах 7-10%, что позволяет по-прежнему рекомендовать амоксициллин для лечения острых риносинуситов. Альтернативой амоксициллину, особенно при рецидивирующих процессах, является амоксициллина клавуланат - комбинированный препарат, состоящий из амоксициллина и ингибитора b-лактамаз клавулановой кислоты. Достаточно высокой эффективностью при лечении синуситов обладают цефалоспорины, достоинствами которых являются высокая избирательность действия на прокариотическую клетку и связанная с этим безопасность применения у новорожденных и беременных, меньший аллергенный потенциал по сравнению с пенициллинами и быстрое бактерицидное действие. Некоторые пероральные цефалоспорины 2-3-й генераций (цефуроксима аксетил, цефиксим) также хорошо зарекомендовали себя как препараты с удобным режимом дозирования (1-2 раза в сутки), а также высоким уровнем антибактериальной активности (по сравнению с цефалоспоринами предыдущих поколений) в отношении пенициллин-резистентных пневмококков, H. influenzae и M. catarrhalis. Достоинствами некоторых представителей (цефиксим) являются особенности фармакокинетики, позволяющие сохранять высокие концентрации действующего вещества в слизистой оболочке околоносовых пазух. Однако следует еще раз обратить внимание на рост резистентности S. pneumoniae и H. influenzae к цефалоспоринам 1-2-го поколения и низкую активность цефтибутена в отношении пневмококка. Фторхинолоны Фторхинолоны 2-го поколения (ципрофлоксацин) достаточно широко используются при терапии риносинуситов, особенно в амбулаторной практике. Не отрицая привлекательных фармакокинетических свойств данного класса, следует отметить их невысокую активность в отношении пневмококка. Новые фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин) лишены данного недостатка и характеризуются высокой антипневмококковой активностью, включающей и пенициллин-резистентные штаммы. Недостатком данных препаратов является относительно высокая стоимость лечения, невозможность применения у беременных, детей и подростков. Виды микроорганизмов, выделенных до начала лечения Возбудитель Число штаммов % Streptococcus pneumoniae 14 17 Haemophilus influenzae 12 14,6 Streptococcus pyogenes 11 13,4 Streptococcus Viridans 8 9,8 Staphylococcus epidermidis 8 9,8 Candida albicans 7 8,5 Staphylococcus aureus 6 7 Moraxella catarrhalis 6 7 Mycoplasma pneumoniae 5 6 Chlamydia pneumoniae 3 4,6 Enterococcus faecalis 1 0,8 Esherichia coli 1 0,8 Всего 82 100 Рис. 1. Динамика субъективных симптомов риносинусита. Рис. 2. Динамика объективных признаков риносинусита. Рис. 3. Динамика мукоцилиарного транспорта (мин). Рис. 4. Выраженность симптомов синусита по окончании курса антибиотикотерапии. Рис. 5. Результаты рентгенологического исследования околоносовых пазух по окончании курса антибиотикотерапии. Макролиды Новые макролиды (кларитромицин) обладают значительными преимуществами перед представителями предыдущих поколений, в частности эритромицином: высокой стабильностью в кислой среде, меньшей зависимостью биодоступности от приема пищи, хорошей переносимостью. Традиционно при наличии аллергии к b-лактамам макролиды являются препаратами выбора. Эти препараты сохраняют высокую активность к основным возбудителям риносинусита, имеют длительный период полувыведения, обеспечивают более высокие концентрации в тканях и жидкостях организма, характеризуются удобным режимом дозирования (1-2 раза в сутки). Определенную тревогу вызывают сообщения об их низкой эффективности в отношении H. influenzae. В этой связи интересна новая лекарственная форма 14-членного макролида кларитромицина, свойства которого могли бы оказаться полезными при эмпирическом назначении больным с острыми риносинуситами. Доказано, что кларитромицин блокирует распространение инфекции уже в первые 2-4 ч после первого приема, что обусловлено быстрым захватом молекул кларитромицина моноцитарными клетками и последующей активацией медиаторов моноцитов, вызывающих гибель бактерий (антибактериальный эффект in vitro наступает только через 24 ч). Этим объясняется накопление его в тканях в концентрациях, превышающих бактерицидные. Кроме того, препарат обладает самостоятельным противовоспалительным эффектом за счет его ингибирующей активности в отношении провоспалительных цитокинов (интерлейкин-2, -6, -8, фактор некроза опухоли-a), препятствования адгезии бактериальных клеток к клеткам слизистой оболочки верхних дыхательных путей [13]. Помимо этих свойств, кларитромицин отличает наличие активных метаболитов, образующихся в результате пассажа лекарственного вещества через печень, что обеспечивает высокую антибактериальную эффективность препарата, противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект [12, 14]. Важно, что прием кларитромицина не оказывает существенного влияния на микрофлору кишечника, а нормальная микрофлора полости рта восстанавливается через 4 сут [13]. Кларитромицин является антибиотиком для эмпирического лечения внебольничных инфекций дыхательных путей с оптимальным спектром антибактериальной активности (S. pneumonia, H. influenzae и атипичные патогены). Удобный режим дозирования (один раз в сутки), быстрота развития клинического эффекта и благоприятный профиль безопасности делают целесообразным его использование для лечения острых инфекций верхних дыхательных путей. Нами проведено исследование, целью которого являлся сравнительный анализ эффективности применения антибиотиков различных групп при лечении острого бактериального синусита [6]. Для решения поставленной задачи нами были обследованы 66 больных острым верхнечелюстным синуситом, подтвержденным клиническими и рентгенологическими данными. Всем больным в начале и в конце курса терапии проводили микробиологическое исследование микрофлоры из среднего носового хода, в том числе включающее определение атипичных возбудителей и анаэробов методом ПЦР при поступлении больного в стационар (0 сутки), и к началу лечения (1-е сутки) были известны его результаты. Проводили УЗ-сканирование пазух, риноманометрию, исследование мукоцилиарного транспорта, эндоскопию полости носа. Обследуемые больные были разделены на 3 группы по 22 человека в каждой. Указанные группы были сформированы из пациентов, отказавшихся от проведения ими пункционного метода лечения. Пациенты 1-й группы в течение 5 дней получали моксифлоксацин по 400 мг 1 раз/сут, больным 2-й группы в течение 10 дней проводилось лечение амоксициллина клавуланатом по 625 мг 3 раза/сут, 3-й - кларитромицином (Клацида СР) по 500 мг 1 раз/сут в течение 5 дней. Выбор стартового антибиотика определялся сведениями о предшествующей антибиотикотерапии. При этом если накануне исследования амбулаторно проводилась антибиотикотерапия, то данная группа препаратов в лечении больных не использовалась. Также учитывались сведения об индивидуальной непереносимости медикаментозных средств. Распределение больных по полу было приблизительно одинаковым: 39 (60%) женщин и 27 (40%) мужчин в возрасте от 18 до 63 лет (39±10,8). На неэффективность предшествующей амбулаторной антибиотикотерапии указывали 26 (40%) больных. Из них 6 принимали азитромицин по 500, 250, 250 мг в течение 3 суток, 7 - ко-тримоксазол-480 по 2 таблетки 2 раза/сут в течение 7-9 дней, в 2 случаях проводилась терапия ампиоксом по 500 мг 4 раза/сут в течение 5-7 дней, в 3 - амоксициллина клавуланатом по 375 мг 3 раза/сут в течение 7-10 дней, в 3 случаях ципрофлоксацином по 250 мг 2 раза/сут в течение 5 дней, в 2 случаях - пефлоксацином по 400 мг 2 раза/сут в течение 5 дней, в 3 случаях - цефазолином внутримышечно по 500 мг 2 раза/сут в течение 7-9 дней. На неэффективность предшествующих пункций верхнечелюстной пазухи указывали 18 (28,1%) больных. Аллергические реакции на антибиотики пенициллинового ряда, непереносимость бытовых аллергенов или пыльцы растений в анамнезе имели 8 (12,3%) больных. Сопутствующие заболевания внутренних органов были выявлены у 40 (61,5%) больных. Наиболее часто в качестве сопутствующего заболевания встречалась бронхиальная астма (20), артериальная гипертензия (7) и ишемическая болезнь сердца (2 случая). Хирургические вмешательства в полости носа (УЗ дезинтеграцию нижних носовых раковин, воздействие лучом хирургического лазера на нижние носовые раковины, подслизистую резекцию перегородки носа, полипотомию полости носа) ранее перенесли 15 больных. Ниже приведены обобщенные результаты наблюдения за всей исследуемой группой пациентов. Подобное обобщение данных трех групп стало возможным в связи с почти полной однородностью полученных результатов лечения по всем показателям исследования. У 60 (92,3%) больных в результате проведенного микробиологического исследования была получена патогенная микрофлора, состав которой представлен в таблице. Микробные ассоциации выявлены у 20 (30,7%) больных. Максимальное число возбудителей, выделенных от одного больного, равнялось трем. При проведении сахаринового теста для оценки транспортной функции мерцательного эпителия у подавляющего большинства (56 или 86%) больных выявлено увеличение времени появления сладкого привкуса во рту (>13 мин), что может свидетельствовать о снижении мукоцилиарного клиренса. При УЗ сканировании верхнечелюстных пазух у 45 (69,2%) больных отмечался разрыв между светодиодами, что интерпретировали как наличие жидкости в пазухе, у 16 (24,6%) больных - 8-10 светодиодов (III степень отека слизистой оболочки) и у 4 (6,2%) - 6-8 светодиодов (II степень отека слизистой оболочки). В результате проведенного лечения у всех больных отмечена нормализация картины периферической крови, что выражалось в статистически значимом (p<0,01) уменьшении относительного количества лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов. Динамика субъективных и объективных симптомов гайморита представлена на рис. 1 и 2. Повторное бактериологическое исследование проводилось на 10-е сутки лечения, а повторная ПЦР-диагностика - на 30-е сутки после лечения (ввиду того, что на более ранних сроках возможны ложноположительные результаты из-за высокой чувствительности метода). По результатам микробиологического исследования, эрадикация возбудителя достигнута у 28 больных, предположительная эрадикация (отсутствие патологического отделяемого в пазухе) - у 36, персистенция возбудителя отмечена у 2 больных. Мукоцилиарный транспорт по сахариновому тесту оценивался через 10 и 30 дней после начала лечения. Динамика средних значений сахаринового времени представлена на рис. 3. При сравнении показателей риноманометрии, проведенной всем больным до начала лечения и после него, у большинства (45 человек, 69,2%) больных отмечено их улучшение (p<0,01). На рис. 4 и 5 представлен сравнительный результат лечения. Динамика выраженности симптомов синусита на фоне антибиотикотерапии была примерно одинакова во всех исследуемых группах (1-я группа получала моксифлоксацин, 2-я - амоксициллина клавуланат, 3-я - кларитромицин), статистически достоверных различий между группами выявлено не было (рис. 4). То же касалось результатов рентгенологического исследования (рис. 5) и микробиологической эффективности лечения. Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что основные антибиотики (амоксициллина клавуланат, моксифлоксацин и кларитромицин), традиционно применяемые при эмпирическом лечении больных неосложненным острым бактериальным риносинуситом, одинаково высоко эффективны и в этом отношении принципиально не отличаются друг от друга.