Osteoartroz Osteoartroz (osteoartrit): novye tekhnologii lecheniya

Full Text

В настоящее время остеоартроз (ОА) включает в себя гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов суставов, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Риск утраты трудоспособности в связи с ОА так же велик, как при сердечно-сосудистой патологии, и выше, чем при любых других заболеваниях у лиц пожилого возраста [1, 2]. В связи с высокой распространенностью ОА и инвалидизацией пациентов данное заболевание было внесено экспертами ВОЗ в число приоритетных направлений Костно-мышечной декады 2001-2010 гг. (Женева, 1999 г.) [3]: 1. Артриты 2. Остеоартроз 3. Боль в спине 4. Остеопороз 5. Тяжелые травмы конечностей Ведущими патогенетическими факторами при ОА являются дегенерация и деструкция суставного хряща, развивающиеся вследствие несоответствия между механической нагрузкой на суставную поверхность хряща и его способностью выдерживать эту нагрузку [4, 5]. С распадом хряща фрагменты коллагена и протеогликана попадают в синовиальную жидкость (СЖ) и инициируют либо усиливают воспалительную реакцию в синовиальной ткани [5]. Они могут также стимулировать выработку воспалительных пептидов, индуцировать аутоиммунный ответ организма, а также непосредственно повреждать хондроциты [5]. Воспаление в суставе ассоциируется с уровнем цитокинов, которые обнаруживаются в СЖ больных ОА. Цитокины, в частности интерлейкин-1 (ИЛ-1), стимулируют хондроциты, приводят к возрастанию синтеза металло- и сериновых протеаз, тормозя синтез ингибиторов энзимов, и блокируют синтез основных элементов матрикса - коллагена и протеогликанов. В результате происходит увеличение активности протеаз, что в сочетании с угнетением синтеза хрящевого матрикса ведет к дегенерации хряща и прогрессированию ОА [5, 6]. Цитокинам придается большое значение и в генезе развития реактивного синовита у больных ОА. При этом важное значение имеют процессы, опосредуемые фактором некроза опухоли (ФНОa) [1]. Известно, что ФНОa имеет рецептор на хондроцитах, является активатором воспаления и тканевого повреждения, стимулируя также синтез простагландинов, фактора активации тромбоцитов, супероксидных радикалов, металлопротеиназ. Кроме того, ФНОa индуцирует синтез других провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), стимулирует пролиферацию фибробластов и ингибирует синтез коллагена и протеогликанов, что свидетельствует о его хондродеструктивном действии [1]. В связи с полученными данными в последнее время концепция ОА как дегенеративного поражения суставного хряща дополнена представлениями о роли хронического воспаления в его формировании и прогрессировании (табл. 1). С позиции современной ревматологии оправдано использование термина "остеоартритическая болезнь" (Workshop consensus, 1995 г.), клиническая картина которой характеризуется [2]: 1) болями в суставах; 2) их чувствительностью при пальпации и ограничением подвижности; 3) крепитацией; 4) выпотом и различной степенью воспаления, не сопровождаемого системными эффектами. Для синовита, помимо боли в суставе (как при движении, так и покое), характерны непродолжительная утренняя скованность, припухлость сустава, локальное повышение кожной температуры. По мере прогрессирования заболевания рецидивы синовита учащаются. Постепенно развивается деформация и тугоподвижность суставов за счет фиброзно-склеротических изменений параартикулярных тканей [2]. Медикаментозное лечение ОА направлено на купирование признаков воспаления и болевого синдрома, улучшение внутрикостного и регионарного кровотока, стимуляцию метаболических процессов в организме. Однако побочные эффекты лекарственных средств, в частности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), неэффективность в ряде случаев традиционно используемых препаратов при купировании воспаления, предотвращении рецидивов синовитов, замедлении прогрессирования ОА явились предпосылкой для разработки современных медицинских технологий лечения данного заболевания. Одним из существенных достижений ревматологии последнего времени является создание и внедрение в практику так называемых биологически активных препаратов, оказывающих избирательное ингибирующее действие на синтез "провоспалительных" медиаторов воспаления [1]. Большой научный и практический интерес представляет разработка метода применения сверхмалых доз антител к ФНОa. Речь идет о препарате Артрофоон, который представляет собой аффинно очищенные антитела к человеческому ФНОa (смесь гомеопатических разведений С12, С30 и С200) [7]. В основу технологии создания препарата положено открытие модифицирующего влияния, которое оказывают на эндогенные регуляторы антитела в сверхмалых дозах (потенцированные антитела) [8]. В настоящее время уже накопились сведения об использовании сверхмалых доз биологически активных веществ в клинической практике заболеваний суставов. Так, Б.А.Алиханов и соавт. при лечении больных ОА выявили достоверное влияние Артрофоона на такие показатели, как окружность коленного сустава, боль по ВАШ, индекс Лекена [6]. При этом побочных эффектов при лечении Артрофооном не отмечено, в то время как при использовании НПВП они регистрировались более чем у 1/3 больных [6]. В.И.Мазуров и соавт., используя Артрофоон в лечении больных ОА и ревматоидным артритом (РА), показали, что препарат обладает противовоспалительным и обезболивающим действием, эффективно воздействуя на основные клинические и лабораторные признаки РА. Авторы отметили, что максимальный эффект в лечении РА достигается при непрерывном и длительном приеме препарата не менее 6 мес в дозе 8 таблеток в сутки. При этом Артрофоон хорошо переносится, побочных эффектов не зарегистрировано [7]. При ОА назначение Артрофоона позволяло, по данным авторов, уменьшить болевой синдром, сократить сроки лечения, снизить дозу противовоспалительных препаратов при лечении больных [7]. На кафедре факультетской терапии им. акад. А. И. Нестерова ГОУ ВПО РГМУ Росздрава проведено открытое 24-недельное рандомизированное клиническое исследование терапевтической эффективности и безопасности препарата Артрофоон в различных дозах у больных с ОА коленного сустава, осложненным реактивным синовитом. Целью исследования явилась сравнительная оценка при гонартрозе эффективности и безопасности двух режимов применения Артрофоона в дозе 4 и 8 таблеток в сутки. Материалы и методы Обследованы 30 больных (18 женщин и 12 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет (средний возраст 56,3±5,4 года) с установленным диагнозом гонартроза, соответствующим критериям Клинической классификации артритов коленного сустава (1991 г.). Необходимыми условиями включения пациента в исследование явились наличие клинических признаков реактивного синовита коленного сустава и выраженности болевого синдрома по ВАШ более 40 мм. Всем больным были отменены НПВП до начала исследования. В ходе исследования все пациенты рандомизированы случайным образом на 2 подгруппы больных (по 15 человек). Подгруппа 1 получала исследуемый препарат по 1 таблетке 4 раза в день, подгруппа 2 - по 1 таблетке 8 раз в день. Оценку эффективности исследуемого препарата проводили с учетом тяжести болевого синдрома по шкале ВАШ и выраженности заболевания, по мнению врача и пациента, по шкале Likert до назначения препарата и в динамике через 30, 90 и 180 дней от начала лечения. Эффективность терапии Артрофооном изучали также по общепринятым в настоящее время показателям: индексу WOMAC (версия индекса по шкале визуального аналога в мм). У всех пациентов оценивали основные показатели клинического и биохимического анализов крови, общего анализа мочи. На скрининговом визите и на визите 4 проводили ЭКГ с целью исключения клинически значимой кардиальной патологии. Результаты При оценке показателей боли по ВАШ в процессе лечения Артрофооном у обследованных больных отмечена выраженная положительная динамика: средние значения при первичном осмотре составили 68,7 мм, через 180 дней - 51,0 мм (p<0,001), что может достоверно свидетельствовать об эффективности препарата у больных с реактивным синовитом коленного сустава при условии отмены НПВП. Сравнительная оценка динамики показателей боли по ВАШ проведена также в различных подгруппах. Исходная выраженность боли в подгруппе 1 составила 68,0 мм, в подгруппе 2 - 69,4 мм, в динамике через 30 дней - 56,9 и 60,4 мм соответственно. При оценке болевого синдрома через 90 дней отмечено снижение показателей боли по ВАШ на 23,6 и 24,9% в подгруппах 1 и 2 соответственно (рис. 1). Через 180 дней в указанных подгруппах также не отмечено достоверных различий средних показателей боли по ВАШ. Таким образом, нами отмечена положительная динамика показателей боли, оцененных по ВАШ, у больных ОА на фоне лечения препаратом Артрофоон. При статистической обработке данных выявлены достоверные различия значений ВАШ до лечения и в динамике через 90 дней в подгруппе 2 (p<0,05). При изучении динамики болевого синдрома по индексу WOMAC под влиянием Артрофоона оказалось, что препарат значительно уменьшил выраженность боли в обеих подгруппах больных (рис. 2). В подгруппе 1 при визите 1 выраженность боли по индексу WOMAC составила 301,36 мм, 2 - 275,29 мм, 3 - 246,57 мм, а при визите 4 - 234,21 мм. В подгруппе 2 данный показатель составил 254,07 мм, при визите 2 - 228,43 мм, 3 - 210,64 мм, 4 - 204, 08 мм. В подгруппе 1 среднее суммарное значение болевого индекса за 6 мес лечения уменьшилось с 301,36 до 234,21 мм (p<0,001), а в подгруппе 2 - с 254,07 до 204,08 мм (p<0,01). Полученные данные демонстрируют выраженный положительный эффект лечения независимо от режима приема препарата. Эффективность Артрофоона у больных с ОА коленных суставов подтверждается также достоверным уменьшением средних показателей скованности в целевых суставах по WOMAC. Так, изучаемый показатель имел значимое снижение уже к 4-му визиту (рис. 3). Как видно из рис. 4, уже во время визита 2 в обеих подгруппах достоверно и примерно равнозначно уменьшились средние показатели функционального индекса WOMAC, который отражает физическую активность, затруднение при выполнении бытовых движений и утомляемость. При оценке суммарного показателя функционального индекса на визитах 1, 2 и 3 выявлена высокая эффективность терапии Артрофооном. В подгруппе 1 изучаемый показатель уменьшился с 853,14 до 763,64 и 709, 29 мм, а в подгруппе 2 - с 774,07 до 685,07 и 633,93 мм. Отмечена более выраженная положительная динамика в ранние сроки лечения (30, 90 дней) у пациентов, получавших Артрофоон дробно (по 1 таблетке 8 раз в день). В то же время мы отметили выравнивание суммарных показателей функционального индекса WOMAC к 6-му месяцу независимо от режима использования препарата (рис. 5). Таблица 1. Предполагаемые причины болей при ОА Ткань Механизм боли Субхондральная кость Медуллярная гипертензия, микропереломы, воспаление Остеофиты Растяжение нервных окончаний в периостиуме Связки Растяжение Энтезисы Воспаление Суставная капсула Воспаление, растяжение Околосуставные мышцы Спазм Синовиальная оболочка Воспаление Рис. 1. Средние значения показателей боли по ВАШ у больных ОА до лечения и на фоне лечения препаратом Артрофоон. Рис. 2. Динамика суммарного болевого индекса (WOMAC) на фоне лечения больных Артрофооном. Рис. 3. Динамика суммарных показателей утренней скованности среди обследованных больных. Рис. 4. Динамика суммарных показателей функционального индекса WOMAC. Рис. 5. Динамика среднего суммарного показателя функционального индекса в подгруппах 1 и 2. Таблица 2. Сравнительная эффективность двух режимов приема препарата Артрофоон на основании среднесуммарных показателей индекса WOMAC Показатель Подгруппа 1 Подгруппа 2 визит 1 визит 4 визит 1 визит 4 Болевой синдром, мм 301,36 234,21*** 254,07 204,08*** Утренняя скованность, мин 86,79 68,93*** 74,0 59,62*** Функциональная активность, баллы 853,14 660,0*** 774,07 605,69*** Примечание. *** - p<0,001, ** - p<0,01, * - p<0,05 Таблица 3. Показатели выраженности заболевания на основании оценки состояния здоровья пациентом и врачом до и на 180-й день лечения препаратом Артрофоон Состояние здоровья Группа 1 (n=15) Группа 2 (n=15) визит 1 визит 4 (через 180 дней) визит 1 визит 4 (через 180 дней) Отлично 0 0 0 0 Хорошо 0 4 (26,7%) 0 6 (40%) Удовлетворительно 0 9 (60%) 1 (6,7%) 9 (60%) Плохо 11 (73,3%) 2 (13,3%) 11 (73,3%) 0 Очень плохо 4 (26,7%) 0 3 (20%) 0 Отлично 0 0 0 0 Хорошо 0 4 (26,7%) 0 10 (66,6%) Удовлетворительно 0 10 (66,6%) 2 (13,3%) 5 (33,7%) Плохо 12 (80%) 1 (6,7%) 13 (86,7%) 0 Очень плохо 3 (20%) 0 0 0 Рис. 6. Показатели оценки эффективности лечения пациентом и врачом у больных ОА на фоне применения Артрофоона. Так, анализ результатов показал значимое улучшение изучаемых показателей (болевого индекса, утренней скованности и индекса функциональной активности) в обеих подгруппах больных. В процессе лечения болевой синдром уменьшился в подгруппе 1 на 22,3%, а в подгруппе 2 на 19,7%, показатель скованности на 20,6 и 19,4% соответственно. Индекс функциональной активности снизился на 22,6% в подгруппе 1 и на 27,3% в подгруппе 2 (табл. 2). Оценку эффективности терапии проводили и по изменению показателей состояния здоровья пациентов по шкале Likert. При сравнении изучаемых показателей до лечения и на 180-й день приема препарата выявлено улучшение состояния здоровья по оценке как пациента, так и врача. На начало исследования состояние здоровья характеризовалось как плохое/очень плохое у 100% больных подгруппы 1 и у 93,3% больных подгруппы 2 (табл. 3). При окончании курса лечения удовлетворительное и хорошее состояние здоровья отмечено у 86,7% больных по оценке пациентом и у 93,3% по оценке врачом в подгруппе 1, у 100% больных как по мнению врача, так и по мнению пациента в подгруппе 2. В ходе исследования 10 больным (по 5 человек из каждой подгруппы) проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) целевого сустава на "МРТ Artroscan - C 0,2 Т" в динамике. Основными оцениваемыми параметрами являлись наличие СЖ и состояние хряща. При первичном МРТ-исследовании во всех случаях был обнаружен синовит. В процессе лечения отмечена выраженная положительная динамика у 8 из 10 обследованных пациентов, что выражалось в уменьшении количества жидкости в полости сустава (7), исчезновении признаков синовита (1), что отражает объективные признаки регресса реактивного синовита при ОА и подтверждает противовоспалительный эффект Артрофоона. Важным также является тот факт, что на фоне лечения Артрофооном не отмечено ни одного случая среди обследованных больных хондронегативного действия препарата по данным МРТ-показателей толщины хряща. При суммарной оценке эффективности лечения пациентом 66,6% больных отметили хорошую и очень хорошую эффективность препарата, 26,6% больных - удовлетворительную (рис. 6). Только в 1 случае была отмечена эффективность как плохая. Сопоставимые результаты получены в случае оценки эффективности препарата врачом. Так, у большинства больных (25 человек) отмечена хорошая (60,6%) и удовлетворительная (26,6%) эффективность Артрофоона при гонартрозе через 6 мес лечения. Таким образом, проводимая терапия, оцененная как врачом, так и пациентом, была эффективной у большинства больных (более чем у 90%). Не выявлено значимых различий данных показателей в сравниваемых подгруппах. Переносимость препарата, по мнению больных, была хорошая и очень хорошая у 70%. Этот же показатель, по мнению врачей, составил 75%. В ходе исследования нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 14 больных, чаще других отмечались головная боль (3), изжога (7), повышение артериального давления (3), запор (2), гипергликемия (2), диарея (1), слабость (1), острый бронхит (1), тошнота (1), головокружение (1), кашель (1), цистит (1). При регистрации развития НЯ оценивали возможность связи с приемом исследуемого препарата. У 2 больных развитие НЯ (кожный зуд и транзиторное повышение АлАт и АсАт) явилось причиной отмены Артрофоона, и была предположена положительная связь с приемом исследуемого препарата. В остальных случаях НЯ были легкой и средней степени выраженности, не потребовали прекращения лечения и, по мнению исследователя, не были связаны с исследуемым препаратом. На основании полученных результатов изучения эффективности и переносимости препарата Артрофоон при ОА, осложненном реактивным синовитом, были сделаны следующие выводы: 1. Отмечена достоверная положительная динамика боли по ВАШ через 30, 90 и 180 дней лечения Артрофооном у больных гонартрозом, осложнившимся реактивным синовитом. 2. Оценка эффективности терапии по шкале WOMAC продемонстрировала более значимую положительную динамику показателей боли (p<0,01), утренней скованности (p>0,05) и индекса функциональной активности (p<0,001) в подгруппе 2 на визитах 2 и 3, однако изучаемые показатели выравнивались в обеих подгруппах к 6-му месяцу лечения. 3. При лечении ОА, осложненного реактивным синовитом коленных суставов, наиболее целесообразна следующая схема применения Артрофоона: в первые 3 мес терапии рекомендуется назначать Артрофоон дробно по 1 таблетке 8 раз в сутки, а в последующие 3 мес с целью оптимизации достигнутого эффекта - по 1 таблетке 4 раза в день. 4. По данным МРТ коленных суставов выявлено уменьшение синовита на фоне лечения Артрофооном у большинства обследованных больных, что объективно подтверждает противовоспалительный эффект препарата. 5. Эффективность терапии по оценкам врача и пациента на момент окончания исследования у 90% больных соответствовала градациям "хорошая" и "удовлетворительная". Таким образом, отечественный препарат Артрофоон, являющийся представителем современного класса антиревматических средств, основанных на использовании сверхмалых доз антител к цитокинам (ФНОa), обладает, по нашим данным, достоверным противовоспалительным и аналгезирующим эффектом при ОА, что делает актуальным его использование как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лечения заболевания.

About the authors

N. A Shostak

A. A Klimenko

N. M Babadaeva

A. Yu Pavlenko

References

Supplementary files