Rannie i otdalennye rezul'taty lecheniya meloksikamom boley v spine pri osteoartroze

Full Text

Боли в спине занимают ведущее место по количеству дней нетрудоспособности среди работающего населения. Показано, что до 80% людей в течение жизни испытывают боли в пояснично-крестцовой области. В 13,8% случаев длительность таких болей составляет не менее 2 нед в течение предшествующих опросу 6 мес, 17% пациентов страдают хроническими болями, а 11% испытывают социальную дезадаптацию из-за болевого синдрома [7, 15, 17]. Известно, что выраженность дегенеративных изменений позвоночника не коррелирует с клинической картиной, поэтому их наличие не должно определять ни лечебной, ни экспертной тактики. Более того, в подавляющем большинстве случаев отмечается рецидивирующее течение болей в пояснице при постоянной сохранности патологических изменений анатомических структур позвоночника, а отсутствие корреляции болевого синдрома с размером и локализацией межпозвоночной грыжи стало вполне нормальной ситуацией. Так, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), у асимптомных обследованных в возрасте от 25 до 39 лет более чем в 35% случаев, а в группе старше 60 лет - в 100% случаев выявлялись протрузии дисков по крайней мере на одном уровне. Асимптомные грыжи дисков, по данным компьютерной томографии, МРТ, миелографии, встречаются в 30-40% случаев [18, 26]. Серьезным препятствием при решении проблемы патофизиологии болей пояснично-крестцовой локализации является невозможность в большинстве случаев точно установить источник болевой импульсации. Отчасти это обусловлено сложностью строения и функционирования структур пояснично-крестцовой области, включающих кости, суставы, связки, жировую ткань, несколько слоев мышц, периферические нервы, нервные корешки, чувствительные и вегетативные ганглии, а также спинной мозг. Каждая из этих структур отвечает на повреждение единственным в своем роде способом реагирования на травму - выбросом биохимически и иммунологически активных медиаторов, стимулирующих чувствительные рецепторы. Это в свою очередь запускает очень сложные и еще не до конца изученные нейрофизиологические механизмы формирования ощущения боли. Наиболее распространенной причиной формирования болевого синдрома в нижней части спины является остеоартроз (ОА) фасеточных суставов позвоночника, обусловливающий болевую афферентацию с последующим рефлекторным вовлечением мышц. ОА рассматривается как группа заболеваний, имеющих разную этиологию, но приводящих к однотипному биологическому, морфологическому и клиническому исходу. ОА - самое распространенное дегенеративное заболевание суставов, в основе которого лежит поражение гиалинового хряща и субхондральных отделов костей, хотя гипертрофии подвергаются и все остальные ткани внутри и вокруг пораженных суставов. Обычно первые, клинически асимптомные изменения появляются после 20 или 30 лет, а к 70-летнему возрасту они отмечаются практически у всех. В 40 лет те или иные патологические изменения в опорных суставах имеются почти у каждого, хотя клинические симптомы отмечаются лишь у немногих. Заболеванию одинаково подвержены и мужчины, и женщины, но у мужчин оно начинается раньше. Несмотря на то что ОА - собирательное понятие, общие патофизиологические, морфологические и клинические проявления ОА, его гетерогенность позволяют различать первичный (идиопатический) ОА, т.е. проявления естественного биологического старения, и вторичный (когда известен причинный фактор). Первичный ОА развивается в периферических суставах, особенно часто в дистальных и проксимальных межфаланговых суставах кистей, I запястном, I плюснефаланговом, тазобедренном и коленном суставах, межпозвоночных дисках и суставах позвоночника, особенно шейного и поясничного отделов. Вторичный ОА вызывают многие факторы, например любые причины, приводящие к изменениям в микроокружении хондроцитов, а также процессы на уровне клеток и тканей, которые формируют "общий конечный путь" развития болезни. К этим факторам относятся врожденные аномалии суставов, генетические дефекты, инфекционные, метаболические, эндокринные и неврологические заболевания; любой патологический процесс, ведущий к повреждению нормальной структуры и функции гиалинового хряща (ревматоидный артрит, подагра, хондрокальциноз и т.д.); острые и хронические травмы (включая переломы) или окружающих сустав тканей (например, длительная перегрузка сустава или группы суставов у лиц некоторых профессий - работников литейного производства, угольных шахт, водителей автобусов). Клинические проявления ОА начинаются незаметно и постепенно как невоспалительное заболевание, обычно поражающее только один или небольшое число суставов. Самый ранний симптом - боль, обычно усиливающаяся при нагрузке на суставы. Отмечается также утренняя скованность после периода покоя, но она длится недолго (не более 15-30 мин) и ослабевает в результате движений. По мере прогрессирования болезни объем движений постепенно уменьшается, развиваются сгибательные контрактуры, возникает болезненность, а иногда крепитация или ощущение трения в суставе. Весьма характерно увеличение пораженного сустава, вызываемое пролиферативными реакциями со стороны хряща, кости, сухожилий, связок и капсулы, а также синовиальной оболочки, в которых со временем появляются признаки хронического воспаления. По мере растяжения связок нарастает нестабильность сустава и усиливается локальная боль, обусловленная раздражением рецепторов растянутой суставной капсулой, фомируется состояние гипералгезии. Гипералгезия является усиленным ответом на нормальный болевой стимул и состоит из двух компонентов: первичной и вторичной. Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает первично (в основном) от сенситизированных ноцицепторов. Ноцицепторы становятся чувствительными за счет веществ, высвобождающихся в месте повреждения. Эти вещества, включающие моноамины (серотонин и гистамин), нейроактивные пептиды (вещество Р и кальцитонин-ген-родственный пептид), кинины и брадикинины, продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины и лейкотриены), цитокины и др. Имеется также категория ноцицепторов, называемых "спящими" или "молчащими", которые в норме неактивны, но становятся активными после тканевого повреждения (под влиянием эндогенных субстанций, связанных с повреждением). Вследствие тканевого повреждения афферентный вход в спинной мозг значимо возрастает, что ведет к развитию вторичной гипералгезии. В центральной нервной системе увеличившийся афферентный вход от сенситизированных ноцицепторов и вновь активированных "молчащих" афферентов обусловливает увеличение высвобождения нейроактивных активирующих аминокислот и пептидов в задних рогах спинного мозга. Вследствие этого возбудимость центральных нейронов второго порядка увеличивается, происходит расширение зоны периферической ткани, из которой может продуцироваться боль (вторичная гипералгезия). Физиологически нормальная или подпороговая афферентация от кожной поверхности, соответствующей проекции повреждения, становится болевой из-за увеличения возбудимости центральных нейронов (аллодиния). Это изменение центральной возбудимости относят к понятию "центральная сенситизация" и рассматривают как принципиально ответственную за развитие вторичной гипералгезии. Результаты катамнестического опроса Динамика оцениваемых показателей в процессе курсового лечения Показатель Курс терапии фон 1-й визит фон 2-й визит фон 3-й визит Спонтанная боль 5,0 3,1* 3,2 1,8* 1,9 0,7* Боль при движении 6,7 4,4* 4,5 2,8* 2,8 1,3* Нарушение функции 4,7 3,3* 3,1 2,0* 2,0 0,7* Примечание. * p<0,001. Ноцицептивная афферентация при болях, обусловленных поражением суставов позвоночника, осуществляется в результате выброса альгогенных соединений (ионы водорода и калия, серотонин, гистамин, простагландины, брадикинин, субстанция Р) в межклеточную жидкость, окружающую ноцицепторы. Эти вещества играют ключевую роль в формировании боли, обусловленной повреждением, ишемией и воспалением. Кроме прямого возбуждающего действия на мембраны ноцицепторов, имеется непрямой механизм, связанный с нарушением локальной микроциркуляции. Повышенная проницаемость капилляров способствует экстравазации таких активных веществ, как кинины плазмы и серотонин, что в свою очередь нарушает физиологическую и химическую среду вокруг ноцицепторов и усиливает их возбуждение. Продолжающийся выброс медиаторов воспаления может вызывать длительную импульсацию с развитием сенситизации ноцицептивных нейронов и формированием "вторичной гипералгезии" поврежденной ткани, способствующей хронизации патологического процесса [5]. Повышение чувствительности первичного ноцицептора в пораженной периферической ткани приводит к повышению активности нейронов, посылающих импульсацию в спинной мозг и ЦНС, однако необходимо подчеркнуть, что в очаге воспаления может генерироваться спонтанная электрическая активность, обусловливающая стойкий болевой синдром. Таким мощным индуктором болевой чувствительности являются провоспалительные компоненты - брадикины, гистамин, нейрокинины, оксид азота, которые обычно обнаруживаются в очаге воспаления. Простагландины (ПГ) сами по себе не являются модераторами боли, они лишь повышают чувствительность ноцицепторов к различным стимулам, а их накопление коррелирует с развитием интенсивности воспаления и гипералгезией. Простагландины как бы опосредуют вовлечение "спящих" ноцицепторов в процесс формирования вторичной воспалительной гипералгезии и периферической сенситизации. После того как было установлено значение циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) в каскаде превращения арахидоновой кислоты в провоспалительные ПГ, интерес к ее роли в развитии болевого стимула и снижении боли при подавлении ЦОГ-2 существенно возрос. Исследования показали, что активность ЦОГ-2 в развитии гипералгезий, действительно, играет большую роль. ЦОГ-2 может индуцироваться и в спинном мозге после развития периферического воспаления, а ее селективные ингибиторы, непосредственно воздействующие на поясничный отдел спинного мозга, прекращают воспалительную гипералгезию. При воспалительной реакции на периферии в спинно-мозговой жидкости повышается уровень ПГ, которые проявляют чрезвычайную чувствительность к ингибиции ЦОГ-2 [5]. Совокупность этих процессов с клинической точки зрения можно представить как синдромы компрессионного поражения пояснично-крестцовых корешков и рефлекторные: миофасциальные, мышечно-тонические, поражение связочного и суставного аппарата позвоночника [3, 8, 9]. Наиболее часто в клинической практике встречаются рефлекторные болевые синдромы [4]. Особенностью болевых синдромов поясничного отдела позвоночника является сочетание рефлекторных мышечно-тонических и миофасциальных синдромов с изменениями в эмоциональной сфере, которые способствуют хронизации состояния. Подходы к лечению люмбоишиалгического синдрома включают перечень препаратов от простых или комбинированных анальгетиков до оперативного вмешательства. Препаратами первого ряда в этом перечне являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [18, 23]. НПВП представляют собой гетерогенную группу, в которую входит не менее ста веществ, относящихся к нескольким основным химическим группам (производные салициловой, индоловой, пропионовой, гетероарилуксусной, энолиоковой кислот). К сожалению, "химическая" классификация мало полезна для прогнозирования как клинической эффективности, так и выраженности различных побочных эффектов препаратов. Исследования в области синтеза новых НПВП связаны именно с неудовлетворенностью критерием отношения "риск/польза" при их использовании. В целом доля пациентов, у которых отмечаются побочные эффекты, достигает 25%, в то время как у 5% пациентов могут развиться опасные для жизни осложнения [6]. Закономерность их появления обусловлена механизмом действия НПВП. Механизм действия НПВП состоит в ингибировании ЦОГ - ключевого фермента в каскаде метаболизма арахидоновой кислоты, которая является предшественником ПГ, простациклинов и тромбоксанов [13]. В настоящее время выделены два изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 является структурным ферментом, постоянно присутствующим в большинстве тканей, участвующим в регуляции многих физиологических процессов [6]. ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не присутствует, ее экспрессия увеличивается на фоне воспаления и приводит к повышению уровня провоспалительных субстанций (ПГ групп F и I). Именно ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из важнейших механизмов противовоспалительной, анальгетической активности, а ингибирование ЦОГ-1 - как механизм развития большинства побочных эффектов [6]. Кроме того, имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что ЦОГ-2 ингибиторы обладают центральным действием, проявляющимся подавлением развития центральной сенситизации [24]. В настоящее время единственным доступным селективным ЦОГ-2-ингибитором в инъекционной форме является мелоксикам. Результаты его клинического применения свидетельствуют о достаточно низкой частоте развития побочных гастроэнтерологических осложнений [16] и достаточной эффективности при лечении люмбоишиалгического синдрома [1, 12, 14]. Исходя из известных данных, нами было проведено двухэтапное исследование эффективности мелоксикама (препарат Мовалис) при хронических рецидивирующих болях в спине на фоне ОА. Первый этап включал анализ результатов ступенчатого курсового лечения (инъекции и последующий оральный прием 15 мг мелоксикама), второй - анализ интенсивности, частоты и длительности болевого синдрома в течение последующих 2 лет. Исследование проводилось в пяти российских регионах. Были обследованы 767 пациентов в возрасте 49,0±13,5 года (из них 57,4% - женщины и 42,6% - мужчины). В исследование не включались пациенты, имеющие повышенную чувствительность к препаратам из группы НПВП, язвенную болезнь в стадии обострения, почечную или печеночную недостаточность, беременность или кормление грудью, нарушения гемостаза или получавшие антикоагулянты. В результате обследования у 571 пациента (74,4%) выявлена люмбоишиалгия (доминирование мышечно-суставного синдрома), у 193 пациентов (25,2%) - радикулопатия (чувствительные расстройства корешкового типа, мышечная слабость, изменение рефлексов), у 3 пациентов (0,4%) - другая патология, при которой наблюдался люмбоишиалгический синдром. Средняя длительность заболевания составила 45,2±75,3 мес, средняя длительность обострения - 1,0±1,5 мес. Структура исследования включала оценку исходного состояния пациентов по показателям: спонтанная боль, боль при движении, степень ограничения двигательной функции (каждый показатель оценивался по 10-балльной шкале). В соответствии с протоколом исследования оценка тех же показателей проводилась через 1 ч после 1-й внутримышечной инъекции 15 мг мелоксикама (1-й визит) и 3-й инъекции препарата (2-й визит), которые делались в течение 3 дней. Эти же показатели оценивались в конце 2-й или 3-4-й недели перорального применения препарата в дозе 15 мг (3-й визит). Конкретный срок лечения при оральном применении препарата определялся на основании клинических критериев, исходя из желания достичь максимального эффекта у каждого конкретного пациента. Полученные изменения регистрируемых показателей фиксировались в протоколе, в котором отражались также анамнестические данные, характеристики физикального обследования и затем обрабатывались статистически. Больным также проводились мануальная терапия, постизометрическая релаксация, вакуумный и ручной массаж, лечебная физкультура, блокады триггерных зон с местными анестетиками. Целесообразность контрольной группы нивелировалась предшествующим опытом применения НПВП. Из 767 обследованных пациентов 361 (47%) принимал ранее НПВП, прием которых был прекращен по одной из следующих причин: 8,3% пациентов отмечали наличие побочных явлений, 35,5% - отсутствие ожидаемого эффекта, 5,7% указывали другие причины, в том числе финансовые. Результаты исследования представлены в таблице. На фоне курсового лечения хотя бы одно побочное явление отмечалось у 4,7% пациентов (36 человек). Их появление в ряде случаев носило характер субъективных ощущений, что прямым образом связать с проводимой терапией не представлялось возможным. Результаты эффективности лечения подвергались оценке как со стороны исследователей, так и со стороны пациентов. Исследовательской группой эффективность лечения мелоксикамом была оценена как очень хорошая в 41% случаев, хорошая - 50,6%, удовлетворительная - 6,7% и плохая - 1,7%. При оценке эффективности лечения пациентами рубрика "очень хорошая" не использовалась. Как хороший эффект лечения оценили 78% пациентов, удовлетворительный - 20,5%, неудовлетворительный - 1,5%. На втором этапе в исследовании приняли участие 362 пациента, средний возраст которых составил 51,5±14,3 года, такого же полового состава. С диагнозом люмбоишиалгия - 88,4%, радикулопатия - 11,6%. Результаты опроса пациентов (см. рисунок) показали, что частота, длительность и интенсивность болевого синдрома в последующие 2 года после курса лечения мелоксикамом (повторный курс провел 31 пациент) снизились в среднем на 50%, независимо от клинического доминирования люмбоишиалгического синдрома или радикулопатии. Подобный отдаленный результат можно было бы объяснить существованием механизмов воздействия ЦОГ-2-ингибиторов на механизмы болевой памяти, что подтверждено пока только в экспериментальных работах [25]. Реализация такого воздействия представляется связанной с системой так называемого нейроматрикса, т.е. пространственной нейрональной организацией, содержащей сенсорный образ тела. Клиническими моделями такой системы являются фантомные боли в ампутированной конечности и боли у пациентов с параплегией при полной перерезке спинного мозга [20, 22, 25]. Таким образом, представленные результаты исследования показали достаточную эффективность инъекционной формы ЦОГ-2-ингибитора мелоксикама, закрепляемую последующим пероральным применением препарата, который оказался эффективным и безопасным при комплексной терапии болей в спине, обусловленных мышечно-тоническим, миофасциальным синдромом или компрессионной радикулопатией. При этом эффективность курсового лечения пролонгируется в последующие годы, указывает на вероятное воздействие мелоксикама на центральные механизмы болевого синдрома, что определяет устойчивость положительного результата лечения.

About the authors

V. V Alekseev

A. V Alekseev

References

Supplementary files