Vtorichnaya profilaktika insul'ta

Full Text

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из актуальных и социально значимых проблем современной медицины. Ежегодно в мире переносят инсульт более 20 млн человек, а в России – более 450 тыс. Только в Москве в течение 1 мес госпитализируются более 2 тыс. больных ОНКМ, что примерно вдвое больше больных с инфарктом миокарда. По данным 4-летнего популяционно-территориального регистра инсульта, в России соотношение ишемических и геморрагических форм нарушения мозгового кровообращения (НМК) составляет 3/1. В настоящее время установлено, что у пациентов, выживших после инсульта, вероятность развития повторного НМК достигает 30%, что в 9 раз превышает таковую в общей популяции. Общий риск повторного инсульта в первые два года после перенесенного эпизода составляет от 4 до 14%, причем в течение первого месяца повторный ишемический инсульт развивается у 2–3% выживших; в первый год – у 10–16%, затем – около 5% ежегодно. Аналогичному риску подвержены и пациенты, перенесшие транзиторные ишемические атаки (ТИА). В первый год после перенесенных ТИА абсолютный риск инсульта составляет около 12% в популяционных исследованиях и 7% в больничных сериях, относительный риск в 12 раз выше по сравнению с пациентами того же возраста и пола без ТИА. В связи с этим важной задачей как с точки зрения сохранения качества жизни, так и с точки зрения затрат на лечение пациентов представляется предотвращение повторных НМК. За прошедшие четверть века свою эффективность во вторичной профилактике доказали антиагреганты, антикоагулянты, гипотензивные средства и статины. Появление новых диагностических технологий, позволяющих выявить стенозы каротидных артерий на различных стадиях, развитие интервенционной нейрорадиологии, расширили возможности хирургического лечения. Каротидная эндартерэктомия признана действенным методом предупреждения инсульта при умеренных и выраженных стенозах сонных артерий. Система вторичной профилактики основывается на стратегии высокого риска, которая определяется прежде всего значимыми и корригируемыми факторами риска развития ОНМК и выборе терапевтических подходов в соответствии с характером перенесенного инсульта, основанных на данных многоцентровых рандомизированных клинических исследований (РКИ). Доказано, что повышенное артериальное давление (АД) является важнейшим фактором риска развития церебрального инсульта. Применение гипотензивных препаратов у пациентов, перенесших церебральный инсульт, должно приводить не только к снижению уровня АД до целевых значений у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), но и предотвращению дальнейшего ремоделирования и гипертрофии сосудистой стенки, прогрессированию атеросклеротического повреждения, в том числе и у пациентов с нормальным уровнем АД. Этим критериям в полной мере соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II 1-го типа (АРА), эффективность которых была показана в РКИ. Первым исследованием, определившим роль гипотензивной терапии во вторичной профилактике инсульта, стало исследование PROGRESS – 4-летнее двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по определению влияния гипотензивной терапии ингибитором АПФ периндоприлом (престариум) в сочетании или без диуретика индапамида на частоту развития инсульта у пациентов с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анамнезе. Выбор ингибитора АПФ для вторичной профилактики инсульта был обусловлен тем, что препараты этой группы хорошо переносятся пациентами, не вызывают постуральную гипотензию, обладают доказанными протективными сосудистыми эффектами. Ранее проведенные исследования HOPE, EUROPA, FACET, LIVE убедительно показали эффективность препаратов этой группы (рамиприл, моноприл, эналаприл) в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца и атеросклерозом. Результаты исследования PROGRESS показали, что активная терапия периндоприл±индапамид достоверно снижает риск повторного инсульта на 28% (p<0,0001), а риск любого сосудистого эпизода (инфаркта миокарда, внезапной сосудистой смерти) – на 26% (p<0,001). Эффект терапии не зависел от наличия АГ (снижение относительного риска у больных с повышенным и нормальным АД на 31 и 21% соответственно) и применения других антигипертензивных препаратов (снижение относительного риска у больных, получавших и не получавших сопутствующую терапию, на 32 и 21%). Исследование PROGRESS стало значимым событием, показавшим, что уменьшение АД до целевых значений после инсульта снижает риск последующего НМК, а также других кардиоваскулярных событий и деменции, связанной с инсультом. Несмотря на то что в настоящее время доказана эффективность лишь периндоприла как препарата выбора в отношении вторичной профилактики инсульта, нельзя исключить эффективность и других препаратов данной фармакологической группы в отношении вторичной профилактики повторных НМК. В 2004 г. опубликованы результаты международного исследования MOSES, в котором проводили оценку эффективности блокатора АРА эпросартана мезилата (теветена) и блокатора кальциевых каналов нитрендипина в предупреждении повторного инсульта и прогрессирования когнитивных нарушений у пациентов с церебральными нарушениями на фоне АГ. Несмотря на то что нитрендипин и теветен одинаково эффективно снижали АД у 75% пациентов до целевого уровня, по данным суточного мониторирования, достоверное снижение сердечно-сосудистых (на 21%, p<0,05) и цереброваскулярных осложнений (риска повторного инсульта и ТИА на 25%, p<0,05) наблюдали только в группе пациентов, принимающих теветен. Исследование MOSES ярко продемонстрировало, что эффективность теветена был достигнута другим, нежели просто снижением АД, влиянием. Эти результаты позволили в дальнейшем обсуждать органопротективные свойства и действие на эндотелиальную функцию препаратов, оказывающих влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, – ингибиторов АПФ и блокаторов АРА. Таким образом, на сегодняшний день ингибитор АПФ периндоприл и блокатор рецепторов АРА II эпросартан являются гипотензивными препаратами с доказанной эффективностью в отношении предупреждения повторного церебрального инсульта. Важная роль в патогенезе ОНМК отводится атеротромбозу и изменениям реологических свойств крови, в том числе повышению агрегационной способности тромбоцитов и эритроцитов. На долю атеротромботических инсультов приходится 30–50% от общего числа ишемических инсультов. Главная причина острой ишемии при атеротромботическом варианте инсульта – тромботические осложнения атеросклероза, которые опосредованы тромбоцитами и развиваются в области относительно молодых атеросклеротических бляшек, наиболее подверженных повреждениям и разрывам. В связи с этим не вызывает сомнения, что основным направлением вторичной профилактики инсульта у пациентов, перенесших ишемический инсульт, является антитромботическая терапия. Эффективность ее была доказана многочисленными клиническими исследованиями и систематизированным обзором Antiplatelet Trialists2 Collaboration. Было показано, что длительный прием антиагрегантных средств (в течение месяца и более) уменьшает риск серьезных сосудистых эпизодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25%. Проведенный метаанализ данных РКИ по изучению эффективности антиагрегантных средств, воздействующих на различные звенья тромбообразования, и их комбинаций для предотвращения развития повторных НМК показал, что различные антиагрегантные препараты обладают примерно одинаковым профилактическим действием. С учетом того фактора, что эффекты используемых антитромбоцитарных средств значительно не отличаются, в основе выбора препарата должна лежать их безопасность, наличие побочных действий, а также особенности гемостаза у конкретного пациента. Ацетилсалициловая кислота – АСК (аспирин) является “золотым стандартом” вторичной профилактики ишемических осложнений атеросклероза. В настоящее время проведено более 65 проспективных РКИ в различных странах Европы и Северной Америке (SPAF-I, SPAF -II, PPP, TPT, MAST-1, IST, CAST, SALT, CATS, CAPRIE, MATCH, CHARISMA и др.), доказавших терапевтическую и профилактическую эффективность АСК в различных дозах (от 50 до 1500 мг/сут) у пациентов с различными проявлениями сердечно-сосудистой патологии. Согласно данным метанализа снижение риска серьезных сосудистых событий составило 13%. Выбор оптимальной дозировки АСК базировался на представлениях о том, что антитромботический эффект аспирина связан с подавлением агрегации тромбоцитов за счет необратимой блокады в них фермента циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и почти полного подавления продукции тромбоксана А2. Особенностью этого фермента является его чрезвычайно высокая чувствительность к действию АСК, которая в десятки раз превышает таковую ЦОГ-2, ответственной за продукцию простациклина в эндотелии сосудов. В малых дозах АСК, блокируя только ЦОГ-1 и оставляя интактной ЦОГ-2, вызывает преимущественное снижение продукции тромбоксана А2, в то время как уровень простациклина, мощного естественного вазодилататора и антиагреганта, сохраняется достаточно высоким. В более высоких дозах АСК вызывает подавление обоих изоферментов. Средние дозы аспирина (75–300 мг в день) рекомендуются большинству пациентов с перенесенным ТИА или ишемическим инсультом, и эта терапия должна продолжаться пожизненно. Для уменьшения побочных явлений используются низкие дозы аспирина (1 мг на 1 кг массы), а также препараты со специальными кишечно-растворимыми оболочками или комплексные препараты, защищающие желудочно-кишечный тракт. Дипиридамол, относящийся к производным пиримидина и обладающий главным образом антиагрегантным и сосудистым действием, является вторым эффективным антиагрегантным препаратом, применяемым для вторичной профилактики инсульта. Дипиридамол является конкурентным ингибитором аденозиндезаминазы и адениловой фосфодиэстеразы (аФДЭ), повышает содержание аденозина и цАМФ в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, предотвращая их активацию. Кроме того, дипиридамол влияет на метаболизм арахидоновой кислоты, увеличивая продукцию простациклина в сосудистой стенке и тормозя биосинтез тромбоксана А2 в тромбоцитах путем подавления тромбоксансинтетазы. В результате происходит уменьшение адгезии тромбоцитов к эндотелию сосудов, субэндотелию и коллагену поврежденной сосудистой стенки, увеличение продолжительности жизни тромбоцитов, предотвращение их агрегации и реакции освобождения активных веществ. В меньшей степени дипиридамол тормозит агрегацию эритроцитов и оказывает фибринолитическое действие за счет освобождения плазминогена (профибринолизина) из стенки сосудов. Эффективность его в предотвращении церебрального инсульта не вызывает сомнений и доказана результатами РКИ ESPS-I, ESPS-II, сравнивающих различные варианты профилактики повторного НМК. Результаты исследований показали, что монотерапия дипиридамолом достоверно уменьшала риск развитие повторного НМК на 20,1%, в то время как применение АСК – на 24,4%. Эти результаты дали основание рассматривать дипиридамол как эффективную альтернативу антиагрегантной терапии для больных, которые не переносят аспирин. В то же время комбинированная терапия оказалась более эффективной, чем каждый препарат в отдельности, что подтверждает синергизм их действия: сочетанная терапия АСК и дипиридамолом уменьшает относительный риск повторного инсульта и ТИА на 37 и 35,9% соответственно. Дипиридамол применятся в дозе 75–225 мг в сутки, наши наблюдения показали, что при уменьшении дозы препарата не теряется его профилактический эффект, улучшается переносимость препарата и повышается приверженность к лечению. Клопидогрел – селективный, неконкурентный антагонист рецепторов тромбоцитов к АДФ, обладающий способностью ингибировать агрегацию тромбоцитов экзогенным АДФ и предотвращать стимулирующее влияние других субстанций, вызывающих агрегацию. Доказательные данные по эффективности клопидогрела были получены в результате РКИ CAPRIE, оценившего его эффективность в дозе 75 мг в сутки по сравнению с АСК для снижения риска развития повторного церебрального инсульта. Результаты исследования показали, что клопидогрел более эффективен для снижения сочетанного риска сосудистых событий, чем АСК. Так, риск развития сосудистых событий при терапии клопидогрелом составил 5,32% в год, а при терапии АСК – 5,83%. Основываясь на данных исследования ESPS-II, показавшего превосходство комбинированной терапии АСК с дипиридамолом, было высказано предположение, что и сочетанное лечение АСК с клопидогрелом может иметь преимущества перед монотерапией антиагрегантами. Однако недавно завершившееся РКИ MATCH поставило под сомнение безопасность длительной терапии клопидогрелом в сочетании с АСК, так как число жизнеугрожающих побочных эффектов в 2 раза превысило таковое при монотерапии клопидогрелом. Эти результаты не позволяют рекомендовать сочетанное применение клопидогрела и АСК в широкую клиническую практику. В настоящее время завершено РКИ CHARISMA по оценке эффективности монотерапии аспирином в сравнении c комплексом клопидогрел +АСК, результаты которого будут опубликованы после обработки полученных данных. Второй значимой причиной развития ишемического инсульта являются тромбоэмболии из полостей сердца, сопровождающие течение мерцательной аритмии, при этом риск повторного НМК составляет 12% в год. Для длительной вторичной профилактики после перенесенного ТИА или ишемического инсульта у пациентов с мерцательной аритмией используются антитромботические препараты, при этом средством выбора является непрямой антикоагулянт варфарин, показавший свою эффективность при первичной профилактике сосудистых событий у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (BAATAF, SPINAF, AFASAK, CAFA). Было проведено несколько крупнейших РКИ, которые определили тактику антитромботической терапии у пациентов с мерцательной аритмией, перенесших ишемический инсульт, и доказали превосходство антикоагулянтов перед АСК (EFAT, SPAF-II, SPAF-III). Так, в исследовании EFAT терапия варфарином приводила к снижению риска развития повторного фатального или нефатального церебрального инсульта на 62%. Объективным критерием эффективности антикоагулянтной терапии является поддержание международного нормализационного отношения (МНО) в интервале 2,0–3,0, что соответствует снижению риска развития как ишемического инсульта на 80% по сравнению с таковым при МНО<2,0. Следующим значимым фактором риска развития атеросклероза и его ишемических осложнений является высокий уровень холестерина в плазме крови. Гиполипидемические препараты хорошо зарекомендовали себя в кардиологической практике в качестве препаратов первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда. Однако роль статинов в предупреждении развития инсультов не столь однозначна. В отличие от острых коронарных эпизодов, при которых основной причиной развития инфаркта миокарда является коронарный атеросклероз, атеросклероз крупной артерии вызывает инсульт менее чем в половине случаев. Кроме того, не обнаружено четкой корреляции между частотой развития инсультов и уровнем холестерина в крови. Тем не менее в ряде РКИ по первичной и вторичной профилактике ИБС было показано, что терапия гиполипидемическими препаратами, а именно статинами, приводит к снижению частоты развития не только коронарных событий, но и церебрального инсульта. Анализ четырех крупнейших исследований эффективности гиполипидемической терапии для вторичной профилактики ИБС показал, что под влиянием терапии статинами отмечается снижение суммарной частоты инсультов. Так, в исследовании 4S в группе пациентов, получавших симвастатин в дозе 40 мг в среднем около 5,4 года, произошло 70 инсультов, а в группе плацебо – 98. При этом уровень холестерина липопротеидов низкой плотности снизился на 36%. Правастатин в дозе 40 мг в сутки показал свою эффективность в РКИ CARE. Наряду с достоверным уменьшение коронарной смертности и частоты инфаркта миокарда было отмечено снижение риска развития инсульта на 31%, хотя частота смертельных эпизодов НМК не изменилась. Правастатин эффективно предупреждал цереброваскулярные эпизоды у пациентов старше 60 лет, без артериальной гипертензии и сахарного диабета, с фракцией выброса более 40% и у пациентов c ОНМК в анамнезе. Следует обратить внимание, что все данные, на которых базируется необходимость применения статинов для предупреждения церебральных инсультов, получены из исследований, главной целью которых является выявление снижения частоты коронарных эпизодов. При этом, как правило, проводится анализ влияния терапии статинами на снижение суммарной частоты инсульта без учета анамнестических данных о том, является ли этот инсульт первичным или повторным. В последние годы получены убедительные данные о преимуществах хирургических методов терапии – каротидной эндартерэктомии (КЭАЭ) по сравнению с консервативным лечением для пациентов с гемодинамически значимым сужением сонных артерий (более 70% просвета сосуда). В РКИ ESCT и NASCET было показано, что риск развития мозгового инсульта при хирургических вмешательствах уменьшается с 26 до 9% ко 2-му году и с 16,8 до 2,8% к 3-му году, отмечено снижение 10-летней смертности от сердечно-сосудистых событий на 19% среди пациентов, подвергшихся КЭАЭ. Проведение КЭАЭ рекомендовано в стационарах, где риск операционных осложнений составляет менее 6%. Несмотря на известные методы вторичной профилактики, удается предотвратить примерно 1/3 повторных НМК. Это может быть связано с недостаточным использованием методов нейровизуализации и сердечно-сосудистой диагностики, позволяющих определить характер перенесенного инсульта, а также с неадекватным выбором современных препаратов, позволяющих безопасно обеспечивать контроль над АД, гемостазом, уровнем липидов в крови и т.д. Еще одним фактором, ограничивающим эффективность существующего подхода к предотвращению повторных НКМ, является использование только одного из направлений вторичной профилактики, в то время как наибольшего результата можно достигнуть при использовании комплекса профилактических мероприятий. К сожалению, имеются лишь единичные исследования, оценивающие эффективность комплексной терапии в профилактике повторных НМК, в частности – проводимое в настоящее время РКИ PRoFESS (антиагрегантная и гипотензивная терапия). Проведенный анализ позволил нам суммировать подходы ко вторичной профилактике и определить ее стратегию: индивидуальный выбор программы профилактических мероприятий; дифференцированная терапия в зависимости от типа и клинического варианта перенесенного инсульта; комбинация различных терапевтических воздействий. Основными критериями, определяющими выбор метода вторичной профилактики, являются: • анализ факторов риска инсульта; • патогенетический тип инсульта, как настоящего, так и перенесенных ранее, если таковые имелись; • результаты инструментального и лабораторного обследования, включающего оценку состояния магистральных артерий головы и внутримозговых сосудов, состояния сердечно-сосудистой системы, реологических свойств крови и гемостаза; • сопутствующая терапия. Выбор конкретного препарата осуществляется на основании безопасности, индивидуальной переносимости пациента и сопутствующих противопоказаний для применения того или иного лекарственного средства. В качестве примера приводим наблюдения выбора программы вторичной профилактики церебрального инсульта. Пациент Т., 74 года, перенес ишемический (кардиоэмболический) инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии. Длительное время страдает постоянной формой мерцательной аритмии, ИБС (стенокардия напряжения), эмфиземой легких с дыхательной недостаточностью 2-й степени. АГ отрицает, уровень АД 130/75 мм рт. ст. Показатели липидного обмена в норме. Учитывая патогенетический механизм развития ишемии головного мозга и отсутствие АГ, средствами выбора вторичной профилактики являются варфарин в дозе, обеспечивающей значение МНО в диапазоне 2,0–3,0, и периндоприл в дозе 4 мг в сутки. Выбор гипотензивного препарата обусловлен тем, что в исследовании PROGRESS периндоприл доказал свой нейропротективный эффект, в том числе и у пациентов с нормальным АД. Несмотря на то что у пациента нет гиперлипидемии, сопутствующая ИБС диктует необходимость назначения статинов (правастатин, симвастатин 40 мг в сутки). Пациент К., 68 лет, перенес ишемический (атеротромботический) инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии на фоне длительной неконтролируемой АГ. Известно, что длительное время принимал ингибитор АПФ (эналаприл) и АСК (ТромбоАСС), которые самостоятельно отменил из-за возникшего дискомфорта в области желудка. Сведений о язвенной болезни нет. Учитывая патогенетический механизм развития НМК, низкую приверженностью к терапии АСК и предшествующую терапию ингибиторами АПФ, средствами выбора вторичной профилактики являются дипиридамол в дозе 75 мг 3 раза в сутки и эпросартана мезилат в дозе 600 мг в сутки. Проведение гиполипидемической терапии не целесообразно, так как у пациента нет ИБС, сахарного диабета, а показатели липидного спектра находятся в норме. Пациент Г., 57 лет, перенес повторный ишемический (атеротромботический) инсульт в бассейне левой средней мозговой артерии на фоне АГ. Известно, что длительно принимает ингибитор АПФ (эналаприл). При обследовании выявляется стеноз сонной артерии на стороне инсульта до 60%, на противоположной стороне – до 50%, бляшки носят гетероэхогенный и неоднородный характер (I, II и III типа по классификации G.Geroulakos и соавт.), имеется гипертрофия миокарда левого желудочка. Учитывая патогенетический механизм развития НМК, возраст моложе 60 лет, пациенту показано проведение КЭАЭ с последующей антиагрегантной терапией клопидогрелом 75 мг в сутки и гипотензивной терапией периндоприлом 8 мг в сутки в сочетании с индапамидом 2,5 мг в сутки. Применение индапамида у пациента обусловлено тем, что препарат обладает свойством уменьшать индекс массы миокарда левого желудочка, по данным РКИ LIVE, а также улучшать эндотелиальную функцию и способствовать замедлению прогрессирования атеросклероза. В случае отказа пациента от оперативного вмешательства возможно применение любых антиагрегантов (АСК, дипиридамол) с ежегодным контролем состояния сонных артерий. Таким образом, анализ многоцентровых РКИ и собственный опыт позволяют рекомендовать индивидуальный комплексный подход при выборе тактики вторичной профилактики церебрального инсульта, основанный на анализе патогенетического типа перенесенного инсульта, факторов риска и данных объективного обследования.

About the authors

V. I Skvortsova

L. V Stakhovskaya

N. A Pryanikova

K. S Meshkova

References

Supplementary files