Primenenie transdermal'noy terapevticheskoy sistemy s lidokainom v lechenii bolevykh sindromov

Full Text

Боль - самая частая причина обращения пациентов за медицинской помощью. Острая боль различной локализации ежегодно возникает у 15-20% населения. Хроническую боль, длящуюся более 3 мес после повреждения и становящуюся по сути дела самостоятельным заболеванием, отмечают почти у трети населения. Особенно часто встречается боль в спине, на которую приходится почти четверть случаев хронической боли и почти 4% случаев длительной утраты трудоспособности. Особую остроту проблеме боли придает то, что около 40% пациентов с умеренной или тяжелой хронической болью не получают адекватного обезболивания. Неадекватное обезболивание - одна из основных причин снижения качества жизни, развития депрессии и расстройств сна [4, 5, 7, 14]. Важнейшими проблемами, ограничивающими эффективность традиционных подходов к лечению боли, являются недостаточная длительность обезболивания, частые побочные эффекты (например, лекарственная гастроэнтеропатия, токсический гепатит, заболевания крови, кардиоваскулярные осложнения, избыточный седативный эффект), необходимость применения комбинации лекарственных средств, способных вступать между собой в лекарственное взаимодействие, что особенно опасно у пожилых пациентов с сопутствующей патологией [6, 60]. Особенно резистентна к лечению так называемая невропатическая боль, вызываемая повреждением или дисфункцией нервной системы, центральной или периферической. На долю невропатической боли приходится около 10% случаев болевого синдрома [14]. Примерами невропатической боли могут служить вертеброгенная радикулопатия, боль при полиневропатиях (особенно диабетической), постгерпетическая невралгия (ПГН), невралгия тройничного нерва [2, 25, 59]. Для невропатической боли характерны локализация в зоне иннервации поврежденной нервной структуры, постоянный (жгучий, зудящий, мозжащий, пульсирующий) или пароксизмальный (простреливающий) характер, высокая интенсивность, развитие на фоне снижения чувствительности дизестезии или парестезий, ослабления сухожильных рефлексов, вегетативно-трофических нарушений в зоне боли. Помимо спонтанной боли для невропатических болевых синдромов характерны феномены вызванной боли: гипералгезия, механическая или термическая аллодиния (возникновение болевых ощущений при неболевом раздражении, соответственно механическом или термическом). Кроме того, характерным признаком невропатической боли является неэффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [2, 14, 15, 24, 36]. Одним из основных механизмов невропатической боли служит повышение возбудимости (нестабильность) мембран нервных волокон, связанное с повышением экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов и приводящее к спонтанным эктопическим разрядам нервных волокон. Увеличение численности Na-каналов создает также условия развития нейрогенного воспаления и вторичной центральной сенситизации. Показано, каналы Nav1.7, Nav1.8, Nav1.9 экспрессированы на тонких ноцицептивных волокнах и участвуют в проведении болевой афферентации. Повышенная экспрессия каналов Nav1.3, которые в норме у взрослых лишь в небольшой степени представлены в периферической нервной системе, могут играть важную роль в повышении возбудимости нейронов и развитии невропатической боли при повреждении периферических нервов и спинного мозга [14]. Основой лечения невропатической боли являются нейротропные средства, воздействующие на возбудимость нервной ткани, в том числе антидепрессанты (особенно трициклические), антиконвульсанты (габапентин, карбамазепин), местные анестетики, а также трамадол и другие опиоидные средства. Существует два основных недостатка применяемых схем лечения. Во-первых, недостаточная эффективность обезболивания: даже на фоне правильно спланированной терапии интенсивная боль сохраняется у 27% пациентов, а умеренная - у 46%. Вторым недостатком являются нередкие побочные эффекты, особенно частые у пожилых [22, 25, 47]. Лидокаин относится к хорошо изученным средствам и широко применяется в медицине на протяжении десятилетий. Являясь местным анестетиком, лидокаин применялся для лечения болевых синдромов разной этиологии и локализации. Механизм его действия связан с блокадой натриевых каналов мембраны нейронов, что приводит к стабилизации мембран и подавлению эктопической генерации импульсов. У больных с невропатической болью лидокаин в основном вводили внутривенно, однако опасность весьма серьезных побочных эффектов, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы, существенно ограничивала его использование [11, 48]. Применялся лидокаин и местно в виде крема или спрея, однако кратковременность действия этих лекарственных форм не позволяла получить стойкий обезболивающий эффект [17, 52, 61]. Трансдермальная терапевтическая система с лидокаином Появление новой лекарственной формы лидокаина - трансдермальной терапевтической системы (ТТС), получившей название "версатис", - существенно расширяет возможности его использования в клинической практике [3, 8, 26, 58, 63]. Идея новой лекарственной формы лидокаина принадлежала 83-летнему фармацевту H.Hind, который пытался помочь своей 81-летней жене, страдавшей ПГН. Принимаемые ей пероральные препараты были неэффективны. Еженедельные инъекции лидокаина приносили облегчение, но оно было коротким, к тому же сами инъекции были весьма болезненными. Доктор H.Hind предложил прикладывать к коже специальную ткань, пропитанную лидокаином, который в этом случае сохранял свое действие в течение нескольких дней. Этот принцип был положен в основу ТТС с лидокаином [3]. ТТС выпускается в виде пластин размером 10´14 см, которые содержат 700 мг лидокаина. При прикреплении пластины к сухой интактной коже абсорбция лидокаина составляет около 3% от общего количества лидокаина в пластине, причем степень всасывания не зависит от возраста. Медленно высвобождающийся из пластины лидокаин создает более или менее значительную концентрацию лишь в поверхностных слоях кожи, где проходят тонкие волокна, обеспечивающие болевую и температурную чувствительность [31, 32]. Лидокаин лишь в незначительной степени проникает в более глубокие слои кожи, где проходят кровеносные сосуды, поэтому его попадание в системный кровоток сведено к минимуму. В связи с этим концентрация лидокаина в плазме крови при применении ТТС оказывается в 20 раз ниже концентрации препарата, оказывающей антиаритмическое действие, и в 60 раз ниже токсической концентрации препарата. Таким образом, важнейшим преимуществом применения лидокаина в форме ТТС служит отсутствие системного действия, что гарантирует безопасность лечения. ТТС с лидокаином - единственная ТТС, которая действует только местно и не оказывает системного действия [3, 27, 33]. Более того, при длительном использовании ТТС с лидокаином концентрация действующего вещества в плазме крови остается стабильной - нет эффекта его накопления [32]. Выделившийся лидокаин избирательно действует на участки аномальных тонких нервных волокон и ноцицепторов с повышенной плотностью Na-каналов, которые локализуются в поверхностных слоях кожи, непосредственно вблизи от места прикрепления пластины. Связываясь с Na-каналом, лидокаин проникает внутрь канала и прикрепляется к внутренней стенке натриевых пор, блокируя избыточное поступление ионов Na внутрь нервного волокна и тем самым стабилизируя его активность, что сопровождается уменьшением как спонтанной, так и вызванной боли [40]. Блокада натриевых каналов приводит к торможению проведения импульсов по гипервозбудимым тонким А-дельта- и С-волокнам, ослаблению продукции аномальных потенциалов действия и патологического афферентного потока [14, 20, 28]. В то же время проводимость по более толстым миелинизированным А-бета-волокнам при низкой концентрации препарата практически не изменяется, что обеспечивает адекватное обезболивание без потери кожной чувствительности и неприятных ощущений анестезии. Механизм лечебного эффекта ТТС не ограничивается только действием высвобождающегося из них лидокаина. Важное значение имеет также то, что пластина выполняет роль механического барьера, препятствуя раздражению участка кожи с измененной чувствительностью (аллодиния), а также оказывает не него легкое охлаждающее действие [29]. Исследование, проведенное на 18 добровольцах, показало, что применение лидокаиновых пластин 3 дня подряд приводит к повышению порога температурной чувствительности, сопровождавшемуся уменьшением восприятия тепловой и холодовой боли, что свидетельствует об ослаблении активности тонких волокон. Спустя 12 ч после удаления пластины происходит нормализация порога температурной чувствительности [18, 32]. ТТС с лидокаином, как правило, рекомендуется прикреплять на 12 ч в течение суток, что необходимо для поддержания нормального состояния кожи при длительном использовании. Обезболивающий эффект часто начинается в течение 30 мин после прикрепления пластины, нарастает в течение 4 ч и затем поддерживается в течение длительного времени, пока пластина прикреплена к коже. В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что именно с 4-го часа выявляется достоверная разница в степени обезболивающего эффекта с плацебо. Одновременно уменьшается аллодиния, причем клинически значимый антиаллодинический эффект отмечается начиная со 2-го часа [9, 20]. Более того, он может сохраняться и после ее удаления. Это может объясняться высокой аффинностью лидокаина к активированным потенциалзависимым натриевым каналам или частотно-зависимым (фазическим) торможением мембраны нервных волокон, распространяющимся по их длиннику. Таким образом, при применении лидокаиновых пластин в течение суток отмечаются два периода: on-период, когда эффект нарастает и стойко поддерживается, и off-период, когда эффект стабилизируется или частично ослабевает [13]. Обезболивающий эффект может ощущаться больным при прикреплении первой пластины, но в некоторых случаях достаточное лечебное действие достигается в течение более длительного времени. Считается, что пробное лечение ТТС с лидокаином должно продолжаться не менее 2 нед, прежде чем будет вынесено решение о ее неэффективности [22]. Поскольку ТТС с лидокаином (версатис) обеспечивает длительный лечебный эффект, появляется возможность существенно ослабить ночные боли, столь беспокоящие больных. Важным достоинством версатиса является отсутствие необходимости титровать дозу. Благодаря отсутствию системного эффекта версатис не вступает в лекарственное взаимодействие, что дает возможность применять его у пациентов с сопутствующими заболеваниями, а также использовать в комбинации с другими нейротропными средствами, применяющимися для лечения хронической боли. Если же неблагоприятная реакция все же возникнет, есть возможность немедленно прекратить действие препарата, удалив пластину с кожи [20]. Применение ТТС с лидокаином при ПГН Действие ТТС с лидокаином особенно хорошо исследовано при ПГН. ПГН характеризуется сохранением болевого синдрома в соответствующем дерматоме более 3 мес после возникновения высыпаний, свойственных опоясывающему герпесу. ПГН возникает у 10-25% лиц, перенесших опоясывающий герпес, причем с возрастом риск ПГН резко возрастает - она отмечается примерно у 50% пациентов в возрасте около 60 лет и почти у 75% пациентов в возрасте около 75 [42, 64]. Патоморфологически выявляется поражение клеток спинно-мозговых ганглиев с дегенерацией аксонов, которая распространяется в периферическом и центральном направлении [55]. Болевая импульсация может быть связана с аномальной активностью поврежденных нервных волокон или оставшихся неповрежденными соседних афферентов с вторичными изменениями в ЦНС [64]. ПГН характеризуется мучительной болью, которая может сохраняться месяцами или годами, не менее чем в половине случаев бывает резистентной к традиционным методам лечения, ведет к социальной и физической дезадаптации, тяжелому психологическому дистрессу. Кроме того, применяемые средства лечения нередко оказывают неприемлемые побочные эффекты [64]. Эффективность ТТС с лидокаином при ПГН показана в трех двойных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в Европе и США [26, 57, 62]. Выраженность болевого синдрома при применении ТТС с лидокаином снижалась в среднем примерно в 2 раза, помогая даже тем пациентам, у которых другие препараты оказались неэффективными. Интересно, что даже при применении пластин с плацебо уровень болевых ощущений оказывался достоверно ниже по сравнению с исходным уровнем, что отражает защитные (барьерные) свойства пластин, препятствующих раздражению гиперчувствительной зоны [62]. Но в целом при использовании плацебо уровень обезболивания оказывался не достаточным, и если при применении пластин с активным веществом пациенты не выходили из исследования, продолжавшегося 2 нед, то при использовании с плацебо они выходили в среднем через 3-8 дней [26]. Кроме того, на фоне применения ТТС с лидокаином значительно расширялась повседневная активность больных [26]. По данным N.Katz и соавт., оценивавших эффективность лидокаиновых пластин у 332 больных с ПГН, максимальный эффект препарата достигается к 7-му дню и далее он стойко сохраняется в течение последующих 3 нед без развития тахифилаксии или толерантности [49]. Долговременная эффективность 5% лидокаиновых пластин показана R.Baron и соавт. в открытом 12-месячном исследовании у 143 пациентов с ПГН [13]. Положительный эффект наблюдали у 78% больных, который характеризовался ослаблением выраженности как спонтанной, так и вызванной боли в среднем более чем на треть. Эффект нарастал в течение 12 нед и затем стойко сохранялся в течение года. В результате к концу года наблюдения в исследуемой группе не стало больных с тяжелой болью, число больных с умеренной болью снизилось почти в 10 раз, а у 22% пациентов боль полностью регрессировала. B.Galer и соавт. опубликовали данные и более длительного открытого наблюдения за 20 пациентами, которые первоначально участвовали в плацебо-контролируемом исследовании и отметили положительный эффект препарата. Наблюдение продолжалось от 4 до 15 лет (в среднем 7,6 года) и продемонстрировало стабильность полученного эффекта, безопасность препарата и высокую комплаентность больных [28]. В плацебо-контролируемом исследовании G.Wasner и соавт. отметили, что ТТС с лидокаином эффективны у тех пациентов с ПГН, у которых в зоне аллодинии, по данным количественной оценки болевой чувствительности и гистаминного теста, выявляется утрата функции кожных С-ноцицепторов. В то же время у небольшой части пациентов с сохранной функцией С-ноцицепторов или при наличии признаков их сенситизации и имевших болевой синдром примерно той же выраженности, что и в первой группе, лидокаиновые пластины оказались неэффективными [62]. Прямого сопоставления эффективности ТТС с лидокаином с другими средствами, применяемыми в лечении ПГН, не проводили. Однако сравнивая результаты контролируемых исследований разных средств при ПГН, можно прийти к выводу, что их эффективность сопоставима. Расчетный показатель эффективности, характеризующийся числом пациентов, которых необходимо пролечить, чтобы добиться у одного 50% снижения интенсивности боли, в случае применения ТТС с лидокаином составляет 4,4, в случае применения трициклических антидепрессантов - 2,8, в случае габапентина - 4,6, в случае трамадола - 3,9 [23, 47]. В то же время риск побочных эффектов и спектр противопоказаний при применении ТТС с лидокаином существенно ниже, чем при использовании других средств [20, 47]. Лидокаиновые пластины при ПГН могут применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими нейротропными средствами (например, амитриптилин, габапентин или трамадол) [65]. Следует подчеркнуть, что применение ТТС с лидокаином у пациентов, перенесших опоясывающий герпес, возможно только после полного заживления кожных поражений [45]. В зависимости от размеров болезненной зоны при ПГН чаще всего прикрепляют одномоментно от 1 до 3 пластин (в среднем около 2 пластин) [20]. По результатам проведенных исследований ТТС с лидокаином была официально разрешена к применению в США в 1999 г. именно при ПГН, однако в реальной клинической практике широко используется и по другим показаниям (см. далее) [20]. Применение ТТС с лидокаином при других вариантах невропатической боли В ряде открытых исследований показано, что ТТС с лидокаином может быть эффективной и при других вариантах фокальной невропатической боли [21]. T.Meier и соавт. провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное 3-недельное исследование эффективности ТТС с лидокаином у 40 больных с различными фокальными периферическими болевыми синдромами (ПГН, послеоперационная невралгия, невралгия икроножного нерва, другие фокальные невропатии), предусматривающее одномоментное применение от 1 до 4 пластин на 12 ч в сутки в течение 7 дней [51]. ТТС с лидокаином добавляли к стабильной схеме других средств для лечения невропатической боли. В среднем использовали 2 пластины. В сравнении с плацебо боль достоверно снижалась начиная со 2-го часа. Более стойкое снижение боли отмечалось с 4-го дня до конца исследования. Выявлено снижение выраженности болевых ощущений, особенно характерных для невропатической боли (боли жгучего, колющего или стреляющего характера). Помимо влияния на боль, по данным T.Meier и соавт., ТТС с лидокаином оказывали быстрый антиаллодинический эффект: интенсивность аллодинии снижалась на треть уже через 2 ч и достигала минимального значения через 4 ч, стойко удерживаясь на этом уровне в течение последующих 4 ч [51]. S.Nalamachu и соавт. показали, что ТТС с лидокаином эффективно ослабляют боль более чем у 70% пациентов с синдромом запястного канала [54]. С учетом доказанной эффективности лидокаиновых пластин при целом ряде невропатических болевых синдромов, а также быстрого начала действия и их высокой безопасности в ряде опубликованных за последние годы рекомендаций по лечению невропатией боли они отнесены к средствам первого ряда в лечении фокальной невропатической боли, особенно поверхностного характера (в качестве монотерапии или в комбинации с другими средствами: трициклическими антидепрессантами, габапентином, трамадолом, опиоидами) (см. рисунок) [11, 22, 23, 60]. Проведены испытания ТТС с лидокаином и при болевом синдроме у больных с диабетической полиневропатией - самой растространенной формой полиневропатии, частота которой среди больных сахарным диабетом достигает 50% [5]. Наиболее частый вариант диабетической невропатии - дистальная симметричная сенсомоторно-вегетативная полиневропатия, для которой характерно хроническое прогрессирующее течение и нередкое развитие болевого синдрома, который может приобретать стойкий мучительный характер и усиливаться при малейшем прикосновении к коже. R.Barbano и соавт. провели 3-недельное открытое исследование эффективности ТТС с лидокаином у 56 больных с болезненной диабетической полиневропатией, согласно которому предусматривалось прикрепление до 4 пластин в сутки на срок 18 ч [12]. В результате отмечено снижение интенсивности боли более чем на треть и существенное улучшение качества жизни за счет повышения общей активности, настроения, возможности передвигаться, трудоспособности, улучшения сна и способности получать удовольствие от жизни. Последующее дополнительное наблюдение в течение 5 нед продемонстрировало стойкость достигнутого эффекта. Следует отметить, что в основной части исследования допускали прием анальгетиков в стабильной дозе, однако по ее завершении примерно у четверти больных, у которых отмечался особенно хороший эффект, удалось отменить другие препараты, перейдя на монотерапию, или значительно снизить их дозу [12]. Первоначальные исследования дали основания полагать, что ТТС с лидокаином более эффективны у пациентов с аллодинией, однако в исследовании R.Barbano и соавт. было показано, что лидокаиновые пластины примерно в равной степени уменьшали боль и улучшали качество жизни как при наличии аллодинии, так и без таковой [12]. D.Herrmann и соавт. провели открытое 3-недельное исследование эффективности ТТС с лидокаином у 20 больных с идиопатической сенсорной полиневропатией, страдавших достаточно сильным болевым синдромом (оценка по визуальной аналоговой шкале более 40 мм). Как и при диабетической полиневропатии, к концу исследования отмечено достоверное уменьшение выраженности болевого синдрома и улучшение качества жизни по сравнению с исходным уровнем, которое, как правило, стойко сохранялось и при последующем дополнительном наблюдении. У 25% пациентов с особенно хорошим эффектом ТТС с лидокаином удалось отменить другие обезболивающие средства [43]. Важно отметить, что ТТС с лидокаином могут давать улучшение в тех случаях, когда другие средства оказываются неэффективными. C.Argoff и соавт. (2004 г.) провели 2-недельное открытое исследование у 77 больных с различными вариантами резистентной к лечению невропатической боли (ПГН, болезненная диабетическая невропатия и некоторые другие болевые синдромы умеренной или высокой выраженности). Одномоментно прикрепляли до 4 пластин, которые сменяли каждые 24 ч. К концу исследования отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем по всем оцениваемым показателям шкалы невропатической боли (NPS) у больных с различными вариантами невропатической боли [10]. Аналогичные результаты были также получены W.White и соавт., которые с помощью краткого болевого опросника (Brief Pain Inventory - BPI) показали не только уменьшение выраженности болевого синдрома, но и улучшение общей активности, настроения, способности к передвижению, работоспособности, взаимоотношений с другими людьми, сна и т.д. Показано, что применение лидокаиновых пластин существенно улучшает результаты лечения другими нейротропными средствами. Среднее число пластин, использованных при различных вариантах периферической невропатии, составило 2,2 [65]. Эффективность ТТС с лидокаином показана и при некоторых центральных болевых синдромах, в частности связанных с поражением спинного мозга [41], причем обезболивающее действие может проявляться при резистентности к другим нейротропным средствам [56]. Перечень болевых синдромов, при которых применение ТТС оказалось эффективным, приведен в таблице. Применение ТТС с лидокаином при скелетно-мышечных болях В ряде открытых исследований показано, что ТТС с лидокаином может быть эффективна и при некоторых видах локальной боли, традиционно относящейся к ноцицептивной: боли в спине, миозитах, миофасциальном синдроме, артритах [19, 37, 44, 53]. В течение жизни хотя бы один эпизод боли в спине отмечается у 70-80% населения, ежегодно боль в спине отмечают 25-45% населения. Большинство случаев боли в спине относят к ноцицептивной боли, и лишь примерно в 5-10% случаев, когда связана со сдавлением или ирритацией спинно-мозгового корешка (радикулопатия), ее рассматривают как невропатическую (хотя корректнее ее рассматривать как смешанную боль, так как она включает как ноцицептивный, так и невропатический компонент). Однако постепенно накапливаются данные, что в части случаев некорешковая хроническая люмбалгия или люмбоишиалгия, особенно если они длительно персистируют, могут приобретать некоторые черты невропатической боли, в связи с чем их исключительное отнесение к тому или иному типу боли становится затруднительным [39, 46]. Традиционная лекарственная терапия при боли в спине не всегда эффективна, особенно в случаях хронической боли, существенно ограничивающей работоспособность человека и иногда приводящей к стойкой инвалидизации. По результатам нескольких открытых исследований, ТТС с лидокаином могут существенно повышать эффективность лечения боли в спине. По данным B.Galer и соавт., применявших ТТС с лидокаином у 71 пациента с болью в спине, к концу 6-недельного исследования существенно снизилась интенсивность боли, причем главным образом за счет тех симптомов, которые относятся к числу проявлений невропатической боли [29]. Отмечено достоверное снижение показателей шкалы невропатической боли (NPS), оценивавших острую, горячую, тупую глубинную и поверхностную боль. Эффективность ТТС с лидокаином при боли в спине показана и в исследовании A.Gammaitoni и соавт. [34]. В открытом 6-недельном исследовании, проведенном J.Gimbell и соавт., ТТС с лидокаином применяли у 125 пациентов с умеренной и интенсивной болью в пояснице без иррадиации ниже середины ягодиц, которая имела различную давность. К концу исследования более чем на половину снизилась интенсивность острой и подострой боли в спине (продолжительностью менее 3 мес), более чем на четверть - интенсивность хронической боли продолжительностью 3-12 мес и примерно на треть - интенсивность хронической боли длительностью более 12 мес. У пациентов с хронической болью в спине применение ТТС с лидокаином привело к улучшению более чем на треть основных показателей качества жизни: общей активности, настроения, способности передвигаться, работоспособности, взаимоотношений с другими людьми, сна [38]. Алгоритм лечения периферической невропатической боли (по N.Finnerup и соавт., 2005; N.Attal и соавт., 2006). Болевые синдромы, при которых показана эффективность ТТС с лидокаином Категория Болевые синдромы Периферическая невропатическая боль ПГН Синдром запястного канала Невропатия наружного кожного нерва бедра (парестетическая мералгия) Невропатия икроножного нерва Невропатия бедренно-полового нерва Невропатия повздошно-пахового нерва Межреберная невралгия Невралгия культи Послеоперационная невралгия (постмастэктомическая невралгия, постторакотомическая невралгия) Вертеброгенная радикулопатия Комплексный регионарный болевой синдром Болезненная диабетическая полиневропатия Идиопатическая сенсорная полиневропатия Центральная невропатическая боль Поражения спинного мозга ("боль на уровне поражения") Скелетно-мышечная боль Боль в пояснично-крестцовой области (люмбалгия, люмбоишиалгия) и шейном отделе Миофасциальная боль (в области спины, плечевого и тазового пояса, другой локализации) Артралгии при остеоартрозе По данным исследований, лидокаиновые пластины могут быть особенно эффективными при болях в спине в тех случаях, когда их прикрепляют к болезненной зоне, в которой при осмотре выявляется гипералгезия [24]. Следует специально отметить, что это может быть как основная болевая зона, так и зона отраженной боли. В различных исследованиях у пациентов с болью в спине ежедневно прикрепляли в среднем около 2 пластин [38]. В открытое исследование, проведенное D.Fishbain и соавт., были отобраны те больные с хронической болью в спине (продолжительностью не менее 6 мес), у которых выявлялась зона гипералгезии или триггерная зона, которую можно было бы закрыть одной пластиной [24]. Оказалось, что этому критерию удовлетворяет примерно треть пациентов с хронической болью в спине. Трехдневное применение ТТС с лидокаином у 114 пациентов, включенных в исследование, привело к клиническому улучшению в 76,3% случаев. Наибольший эффект наблюдался в тех случаях, когда боль отмечалась в ночное время, при распространении боли в копчиковую область и нижнюю конечность (когда соответственно пластины размещались не на уровне поясничной области), а также если пациент не был материально заинтересован в сохранении болевого синдрома. Несколько чаще положительный эффект отмечался у женщин, при спонтанном возникновении боли (а не в результате подъема тяжести), при наличии гипералгезии (а не триггерных зон), в отсутствие признаков стеноза поясничного канала, однако эти тенденции не достигли уровня статистической значимости [24]. R.Hines и соавт. отметили положительный эффект ТТС с лидокаином у пациентов с хронической болью в спине, резистентных к традиционным терапевтическим воздействиям [44]. Уменьшение боли и улучшения подвижности удалось добиться у 2/3 пациентов с миофасциальным синдромом различной локализации [33]. Положительный эффект ТТС с лидокаином, выявляемый с помощью шкал, которые предназначены для оценки невропатической боли, показывает, что в значительной части случаев боль в спине, даже если она не связана с поражением корешка, может иметь невропатический компонент и сопровождаться дисфункцией ноцицепторных систем [39, 46]. Одним из механизмов развития невропатического компонента боли в спине может быть сдавление или механическое растяжение задних ветвей спинно-мозговых нервов в месте их прохождения через мышечную фасцию, которое вызывается длительным спазмом паравертебральных мышц, особенно сопровождающимся нарушением осанки. Однако, по-видимому, это далеко не единственный механизм "невропатизации" хронической боли в спине. Лидокаин, блокируя натриевые каналы дисфункциональных ноцицептивных афферентов в поверхностных слоях кожи, предупреждает или обращает вторичную центральную сенситизацию на спинальном или более высоком уровне. Применение ТТС с лидокаином при боли в спине по сути может имитировать эффект внутрикожных блокад с местным анестетиком, которые были предложены выдающимся отечественным неврологом М.И.Аствацатуровым [1]. М.И.Аствацатуров (1939 г.) полагал, что под влиянием интенсивного раздражения на периферии повышается возбудимость спинальных и вышележащих центров, что приводит к усиленному отражению боли в кожной зоне, соответствующей перевозбужденному спинальному сегменту и исходящему из него чувствительным волокнам, даже если сами они не испытывают прямого раздражающего действия. Это в целом соответствует современным представлениям о центральной сенситизации. По мысли М.И.Аствацатурова, временное устранение периферического очага ирритации "гасит" очаги "застойного болевого возбуждения" как в сегментарной дуге, так и на надсегментарном уровне. Таким образом, воздействуя на кожную реперкусионную зону, можно модулировать состояние возбуждения нейронов задних рогов, контролирующих прохождение болевой афферентации к церебральным структурам. Недостатком внутрикожных блокад являлась кратковременность действия. ТТС с лидокаином могут обеспечить гораздо более продолжительный стойкий эффект. Еще одна потенциально важная сфера применения ТТС с лидокаином - ослабление болевого синдрома при остеоартрозе. Остеоартроз тех или иных суставов выявляется примерно у трети взрослых лиц, а болевой синдром при остеоартрозе имеет сложное происхождение и может быть опосредован сенситизацией болевых рецепторов в суставах, которая связана с повышением численности Na-рецепторов [52]. Эффективность лидокаиновых пластин при остеоартрозе показана лишь в открытых исследованиях. Согласно результатам 2-недельного исследования, проведенного F.Burch и соавт. (2004 г.), добавление ТТС с лидокаином к стабильной дозе ранее применявшихся обезболивающих средств приводило к ослаблению боли более чем на треть, уменьшению тугоподвижности суставов и функциональных ограничений [16]. К аналогичным выводам пришли B.Galer и соавт., исследовавшие эффективность ТТС с лидокаином у 20 больных остеоартрозом, и A.Gammaitoni и соавт., оценивавшие их эффективность у 100 больных остеоартрозом [30, 35]. В последнем исследовании ТТС с лидокаином успешно применялась не только в комбинации с другими обезболивающими средствами, но и в качестве монотерапии. A.Kivitz и соавт. в процессе 12-недельного исследования у 143 больных с остеоартрозом коленных суставов показали, что и при этом заболевании клинический эффект ТТС с лидокаином оказывается стойким [50]. В этом исследовании к каждому коленному суставу в среднем прикрепляли около полутора пластин, которые сменяли каждые 24 ч. Сравнение с селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом в дозе 200 мг/сут показало, что ТТС с лидокаином не уступают по эффективности НПВП. Несмотря на то что в США лидокаин в виде ТТС официально зарегистрирован лишь при ПГН, на это показание приходилось чуть более 10% продаж препарата: чаще всего препарат применяли при скелетно-мышечных болях: болях в спине, поражении мягких тканей, патологии суставов и т.д. Тем не менее по данным показаниям необходимы дополнительные контролируемые исследования, способные подтвердить эффективность препарата. Безопасность Во всех проведенных к данному моменту исследованиях отмечена исключительно высокая безопасность ТТС c лидокаином [3, 20, 28]. В большинстве исследований частота побочных эффектов в группе больных, применявших ТТС с лидокаином, была примерно той же или даже ниже, чем у пациентов, применявших пластины с плацебо [12, 27, 62]. В 12-месячном исследовании у больных с ПГН побочные эффекты отмечены у 12,4% больных и только 4,4% больных прекратили лечение из-за местного побочного действия [13]. Безопасность ТТС с лидокаином прежде всего определяется отсутствием сколько-нибудь значимого системного эффекта. Ни в одном из многочисленных исследований не отмечено случаев изменения жизненно важных функций или лабораторных показателей, которые можно было бы связать с активным веществом. Лидокаин оказывает токсическое действие, если его концентрация в крови превышает 5 мкг/мл, терапевтический диапазон концентрации лидокаина в крови составляет 1,5-5 мкг/мл. При прикреплении 3 пластин на 12 ч концентрация лидокаина в крови составляет от 0,05 до 0,13 мкг/мл, т.е. оказывается в 10-20 раз ниже, чем минимальная эффективная концентрация лидокаина в плазме крови, достигаемая при лечении нарушений сердечного ритма. Более того, даже при прикреплении 4 пластин на 24 ч концентрация лидокаина оказывается ничтожно мала - 0,21 мкг/мл [32]. Наблюдающиеся при лечении ТТС с лидокаином побочные эффекты носят исключительно локальный характер и представлены изменениями кожи - покраснением, раздражением, зудом, крапивницей. Подобные кожные реакции чаще всего бывают легкими и самостоятельно проходят в течение нескольких часов после удаления пластины [20]. Применение пластин не вызывает фотоаллергии. Кожные реакции при использовании ТТС с лидокаином возникают примерно с той частотой, что и при применении плацебо и, следовательно, не связаны с действием лидокаина [32]. Отсутствие влияния на внутренние органы и системы, а также риска лекарственного взаимодействия особенно важно для пожилых пациентов, обычно принимающих несколько препаратов и часто страдающих сопутствующими заболеваниями. Благодаря этим же свойствам препарат можно комбинировать с другими средствами, применяемыми для лечения невропатической боли, в частности с антидепрессантами и антиконвульсантами, и тем самым существенно повышать эффективность лечения [65]. Более того, назначение ТТС с лидокаином позволяет снизить дозу анальгетиков или даже отменить их, что повышает безопасность лечения. Единственным противопоказанием к назначению ТТС с лидокаином служит гиперчувствительность к лидокаину или к любому из компонентов, входящих в состав препарата [20]. Некоторые практические аспекты применения ТТС с лидокаином Пластины выпускаются в пакетах (саше), каждый из которых содержит 5 пластин. После взятия пластины пакет следует закрыть с помощью специального замыкательного механизма, имеющегося в стенках пакета, чтобы избежать высыхания оставшихся в нем пластин. Каждая пластина состоит из 3 слоев: 1) защитной пленки, 2) гидрогеля на клейкой основе, содержащего 5% лидокаин, 3) нетканной основы. Перед применением защитная пленка удаляется, и пластина клейкой поверхностью прикладывается к коже таким образом, чтобы закрыть болезненную зону (зону максимальной боли). Одномоментно возможно прикрепление от 1 до 3 пластин, что определяется размерами зоны боли. Если зона оказывается меньше размеров пластины, ее можно обрезать. Пластину следует прикреплять лишь к сухой, чистой, неповрежденной коже. Прежде чем прикреплять пластину, волосы на соответствующем участке кожи нужно состричь ножницами. Пластину не следует прикреплять при нарушении целостности (воспалении, повреждении) кожных покровов, к слизистым оболочкам. Следует избегать контакта с глазами. Согласно действующим рекомендациям производителя пластины прикрепляются не более чем на 12 ч в сутки, хотя существует опыт более длительного прикрепления. Продолжительность лечения варьирует в зависимости от природы заболевания, стойкости болевого синдрома, индивидуальной чувствительности. Заключение ТТС с лидокаином (Версатис) - новая лекарственная форма лидокаина, существенно расширяющая его возможности в лечении ПГН и других фокальных болевых синдромов. Применение препарата может значительно улучшать качество жизни больных, повышать эффективность и безопасность лечения (снижая потребность в потенциально опасной системной терапии). Простота, удобство и безопасность применения, быстрое начало действия обусловливают высокую приверженность пациентов лечению.

About the authors

O. S Levin

References

Supplementary files