Antioksidantnaya terapiya v lechenii diabeticheskoy i alkogol'noy polinevropatii

Abstract

Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) и сахарный диабет (СД) относятся к наиболее распространенным этиологическим факторам поражения периферических нервов и составляют более 50% от всех известных полиневропатий. Учитывая, что при СД и ХАИ известен этиологический фактор повреждения периферических нервов, диабетическая (ДПН) и алкогольная (АПН) полиневропатии могут рассматриваться как модели для изучения различных дисметаболических и токсических невропатий, в том числе и тех, при которых этиологический фактор остается неустановленным.Учитывая, что важным звеном патогенеза ДПН и АПН является окислительный стресс, представляется целесообразным использование в их лечении антиоксидантов, в первую очередь a-липоевой кислоты (a-ЛК). Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов a-ЛК в терапии различных токсических и дисметаболических полиневропатий.

Full Text

Хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) и сахарный диабет (СД) относятся к наиболее распространенным этиологическим факторам поражения периферических нервов и составляют более 50% от всех известных полиневропатий. Учитывая, что при СД и ХАИ известен этиологический фактор повреждения периферических нервов, диабетическая (ДПН) и алкогольная (АПН) полиневропатии могут рассматриваться как модели для изучения различных дисметаболических и токсических невропатий, в том числе и тех, при которых этиологический фактор остается неустановленным. На сегодняшний день, несмотря на развитие нейрофизиологических, морфологических, иммуногистохимических и генетических методов исследования, около 20% всех полиневропатий являются идиопатическими, т.е. причина их развития остается неизвестной, а, следовательно, этиотропное лечение невозможным [1]. Условно алкогольная и диабетическая невропатии представляют собой поздние осложнения основного заболевания, хотя нередки случаи, когда одновременно диагностируются хроническая алкогольная интоксикация, СД типа 2 и сопутствующая им невропатия. Согласно данным литературы, частота встречаемости АПН и ДПН колеблется в широких пределах (от 15 до 90%) [2, 3]. Такой диапазон колебаний обусловлен как особенностями обследованного контингента больных, так и используемыми методами диагностики. Широкое внедрение в клиническую практику методов электронейромиографии (ЭНМГ), электромиографии (ЭМГ) и количественного сенсорного тестирования позволяет диагностировать поражение периферического нейромоторного аппарата на доклинической стадии, а также выявлять ведущий патогенетический механизм повреждения периферических нервов [4–6]. В настоящее время принято разделение всех полиневропатий на аксонопатии, в основе патогенеза которых лежит первичное повреждение осевых цилиндров нервов, и миелинопатии, характеризующиеся нарушением функции проводимости вследствие поражения миелиновых оболочек 1]. Следует, однако, иметь в виду, что разделение на первично аксональный или демиелинизирующий характер поражения на основании данных ЭНМГ и ЭМГ исследования возможно лишь на ранних стадиях патологического процесса, так как по мере прогрессирования заболевания развивается сочетанное повреждение как осевых цилиндров, так и миелиновых оболочек нервов. Использование современных нейрофизиологических методов исследования позволило также ввести в классификацию ДПН и АПН субклиническую (асимптомную) стадию заболевания. Выделяют следующие стадии полиневропатии [6]: • стадия 0 – полиневропатия отсутствует; • стадия 1 – асимптомная полиневропатия; • стадия 2 – клинически проявляющаяся полиневропатия; • стадия 3 – полиневропатия с выраженным функциональным дефектом. Именно на субклинической стадии поражения, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер, терапевтические мероприятия являются наиболее эффективными. К наиболее часто встречающимся клиническим формам ДПН и АПН относится дистальная симметричная, преимущественно сенсорная, полиневропатия, клинические проявления которой отмечаются у 30–50% больных СД и ХАИ [4, 7]. Для дистальной симметричной невропатии характерно медленно прогрессирующее течение. Субъективные ощущения включают парестезии, жжение, онемение, болезненные судороги икроножных мышц. Одним из частых симптомов дистальной ДПН и АПН является боль, носящая невропатический характер и возникающая на любой стадии течения заболевания. Клинические варианты невропатической боли (дизестезическая, трункальная, мышечная) указывают на поражение различных типов волокон периферических нервов. Так, дизестезические (жгучие, стреляющие) боли, сопровождающиеся нарушениями болевой и температурной чувствительности, а также вегетативно-трофическими расстройствами, свидетельствуют о преимущественном повреждении тонких волокон нервов конечностей [8, 9]. У больных с выраженными клиническими проявлениями ДПН и АПН чаще имеет место сочетание дизестезической и трункальной (ноющей, ломящей) невропатической боли. Указанные клинические проявления свидетельствуют о первичном вовлечении в патологический процесс тонких слабомиелинизированных нервных волокон, входящих в состав периферических нервов. По мере прогрессирования заболевания присоединяются двигательные нарушения в виде слабости, преимущественно в дистальных отделах ног, снижение мышечно-суставного чувства, сопровождающееся в ряде случаев проявлениями сенситивной атаксии. Развитие двигательного дефекта и нарушений глубокой чувствительности являются клиническими признаками поражения толстых хорошо миелинизированных быстро проводящих волокон. Результаты нейрофизиологического и морфологического исследования нервов нижних конечностей подтвердили в случаях дистальной симметричной АПН и ДПН у больных СД типа 2 первично аксональный характер поражения нервов с вторичным вовлечением в патологический процесс миелиновых оболочек. Патогенез дистальной симметричной ДПН представляет собой результат взаимодействия метаболических, сосудистых, дизиммунных и генетических факторов (рис. 1). До недавнего времени патогенетические механизмы поражения нервной системы сводились к двум основным взаимодополняющим теориям: метаболической и сосудистой. Доказана тесная взаимосвязь метаболических сдвигов и состояния эндоневрального кровотока [6, 10, 11]. В основе метаболической теории развития ДПН лежит активизация полиолового пути превращения глюкозы с образованием сорбитола с помощью фермента альдозоредуктазы. Полиоловый путь активируется только в условиях гипергликемии. Сорбитол, являясь мощным осморегулятором, накапливается в тканях, в том числе в шванновских клетках, вызывая их отек, набухание и гибель. Однако в последние годы показано, что сорбитол накапливается в микромолярных, а не в миллимолярных концентрациях и не может существенно влиять на осмотический градиент. Вместе с тем не вызывает сомнений, что активизация полиолового пути трансформации глюкозы может влиять на состояние интраневрального кровотока, приводя к его снижению, развитию хронической гипоксии и как следствие к функциональным и структурным изменениям нервов [3, 9]. Встает вопрос о поиске связующего звена метаболических и сосудистых нарушений. Все большее внимание исследователей привлекает оксид азота (NO), являющийся мощным локальным вазодилататором. Повышение активности альдозоредуктазы препятствует образованию NO, что приводит к нарушению кровоснабжения нервов [24]. Помимо сорбитола и NO в развитии ДПН участвуют простагландины, нарушение метаболизма которых вызывает нарастание тканевой гипоксии. Снижение синтеза простагландинов, являющихся сильными вазодилататорами, приводит к сужению интраневральных сосудов, агрегации тромбоцитов, нарастанию микроваскулярной ишемии и эндоневральной гипоксии. Кроме того, некоторые простагландины снижают ноцицептивный порог и участвуют в генерации болевого импульса [12]. Гипергликемия и недостаточность инсулина при СД приводит к развитию метаболического стресса, в результате происходит повышенное образование свободных радикалов, нарушающих функции клеточных мембран, что ведет к повреждению нервной ткани. У больных СД отмечается недостаточность эндогенных антиоксидантных систем, накапливаются продукты свободных радикалов и перекисей, оказывающих токсическое воздействие на клеточные структуры, в том числе на нейрональные мембраны [13, 14]. Таким образом, показана тесная взаимосвязь и взаимовлияние различных звеньев патогенеза дистальной ДПН. Патогенез АПН остается менее изученным, предполагается участие двух основных факторов: токсического действия этанола и его метаболитов и недостаточного питания с дефицитом витаминов группы В, в частности тиамина (рис. 2). Прямое токсическое действие этанола и его метаболитов на нейроны обусловлено индуцированием глутаматной нейротоксичности, снижением выработки белка нейрофиламентов и нарушением быстрого аксонального транспорта [15]. В настоящее время обсуждается также роль основного метаболита этанола – ацетальдегида в нарушении синтеза белков миокарда и скелетных мышц. В норме ацетальдегид быстро превращается в печени в ацетат под действием альдегиддегидрогеназы, и его содержание в крови поддерживается на низком уровне. В случаях хронической алкогольной интоксикации в связи со снижением активности альдегиддегидрогеназы в печени значительно повышается концентрация ацетальдегида в крови. Ряд исследователей предполагают, что этанол и ацетальдегид могут оказывать прямое повреждающее воздействие на скелетную мускулатуру и миокард, а также усиливать процессы перекисного окисления, приводя к избыточному образованию свободных радикалов и развитию окислительного стресса [2, 5]. Проведенное в Великобритании клиническое исследование показало снижение содержания a-токоферола в крови при хроническом алкоголизме, что свидетельствовало о несостоятельности эндогенной антиоксидантной системы [16]. В то же время алкоголизм – наиболее частая причина тиаминдефицитного состояния у населения развитых стран. Уменьшение концентрации тиамина в крови отмечается у 40–80% лиц с алкоголизмом. В первую очередь это связано с недостаточным питанием и соответственно сниженным потреблением витаминов. Кроме того, алкоголь и его метаболит ацетальдегид уменьшают всасывание тиамина в тонкой кишке, сокращают запас тиамина в печени, снижают его внутриклеточное фосфорилирование [4, 17]. Таким образом, патогенез АПН и ДПН представляет собой многофакторный процесс. Гипергликемия при СД и этанол в случаях хронической алкогольной интоксикации являются пусковыми механизмами, включающими каскад патогенетических реакций. Первостепенное значение в лечении СД и его осложнений имеет коррекция углеводного обмена. Доказано, что поддержание нормальных показателей гликемии (HbA1c<7%) значительно уменьшает риск развития ДПН у больных СД типа 1 [18, 19]. Вместе с тем столь жесткий контроль показателей углеводного обмена у многих пациентов недостижим, так как сопровождается увеличением частоты гипогликемических состояний, которые в свою очередь могут стать причиной развития невропатии. В случаях СД типа 2 контроль показателей гликемии существенно не повлиял на развитие и прогрессирование ДПН. Наиболее рациональным является поддержание показателей углеводного обмена на уровне эугликемии и предотвращение их колебаний в течение суток [10]. При хроническом алкоголизме основу этиотропного лечения составляет отказ от приема алкоголя в сочетании с полноценным питанием. При наличии полидефицитарного состояния показана заместительная терапия витаминами группы В, в первую очередь тиамином, препаратами фолиевой кислоты [1, 2]. Рис. 1. Патогенез ДПН. Рис. 2. Патогенез АПН. Рис. 3. Биологическая роль a-липоевой кислоты (Д.Бустаманте, 2001). Рис. 4. Патогенетическая терапия ДПН препаратами a-липоевой кислоты. Рис. 5. Патогенетическая терапия АПН препаратами a-липоевой кислоты. Рис. 6. Результаты ЭНМГ исследования на фоне лечения берлитионом. Рис. 7. Результаты ЭНМГ исследования на фоне лечения берлитионом. Ранее считалось, что даже при длительном ежедневном употреблении алкоголя (100 г этилового спирта в сутки в течение 5–10 лет) его отмена приводит к регрессу клинических проявлений АПН [20]. Однако детальное ЭНМГ и морфологическое исследование пораженных нервов и мышц показало, что в случаях тяжелой хронической алкогольной невропатии даже через 5 лет после отмены алкоголя не происходит регресса клинических и морфологических признаков заболевания [5]. Полученные данные указывают на необходимость ранней, по возможности субклинической диагностики дистальной симметричной диабетической и алкогольной невропатии, так как проведение адекватной терапии на асимптомной стадии поражения периферических нервов приводит к их структурному и функциональному восстановлению. Следует отметить, что проведение только этиотропной терапии на стадии клинических проявлений ДПН и АПН не приводит к регрессу неврологической симптоматики, что делает необходимым использование других патогенетически обоснованных методов лечения. Учитывая, что важным звеном патогенеза ДПН и АПН является окислительный стресс, представляется целесообразным использование в их лечении антиоксидантов, в первую очередь a-липоевой кислоты (a-ЛК). Результаты клинических испытаний показали эффективность препаратов a-ЛК в терапии различных токсических и дисметаболических полиневропатий [7, 21, 22]. Лечебный эффект указанной группы лекарственных средств можно объяснить следующими механизмами действия: увеличивают проникновение глюкозы в периферические нервы, стимулируют фактор роста нервов, способствуют регенерации нервных волокон, инициируя коллатеральный спраутинг, улучшают метаболизм в нерве посредством нормализации активности Na-K-АТФазы [2, 22]. Согласно современным представлениям, a-ЛК (тиоктовая, витамин N, липамид) рассматривается как витаминоподобное вещество, биологическая роль которого определяется его участием в окислительном декарбоксилировании пировиноградной и других a-кетокислот (рис. 3). Наличие тиоловых (сульфгидрильных) групп в молекуле a-ЛК придает ей свойства антиоксиданта. Антиоксидантный эффект a-ЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате “окислительного стресса”. В основе “окислительного стресса” лежит нарушение равновесия между образованием активных форм кислородсодержащих радикалов и защитными антиоксидантными системами. К антиоксидантам относятся вещества, взаимодействующие со свободными радикалами и прерывающие процессы перекисного окисления, а также вещества, препятствующие развитию окислительных процессов. В 1955 г. появились первые сообщения о терапевтических эффектах липоевой кислоты. Были отмечены хорошие результаты применения препарата в лечении болезней печени, СД, атеросклероза. Благодаря свойствам липоевой кислоты восстанавливать запасы глутатиона, предотвращать повреждение митохондрий, высвобождение цитохрома и гибель клеток a-ЛК широко используется в гастроэнтерологии, эндокринологии, кардиологии. К основным биологическим свойствам a-ЛК относят [23]: • улучшение трансмембранного транспорта глюкозы с активацией процессов окисления глюкозы; • снижение интенсивности процессов гликозилирования белка; • антиоксидантный эффект; • снижение концентрации жирных кислот в плазме крови; • снижение содержания общего холестерина и его эфиров в крови; • повышение устойчивости клеток к гипоксии; • предупреждение ингибирования активности NO. Благодаря указанным свойствам a-ЛК находит применение в лечении ДПН и АПН, так как одновременно воздействует одновременно на несколько звеньев патогенеза (рис. 4, 5). В настоящее время в мире проведены крупномасштабные многоцентровые и многолетние исследования эффективности препаратов a-ЛК, которые показали высокую эффективность и безопасность препаратов этой группы в лечении ДПН и АПН [21, 22]. На фоне лечения препаратами a-ЛК отмечено уменьшение выраженности невропатической боли, парестезий, крампи. При клиническом неврологическом обследовании определено уменьшение зоны чувствительных расстройств, а при наличии двигательного дефекта – нарастание силы в ногах. Установлено дозозависимое воздействиеa-ЛК. Наиболее выраженный клинический эффект отмечен у больных с преимущественно сенсорными проявлениями ДПН и АПН, получавших препарат в дозе 1200 и 600 мг в сутки. Следует отметить, что значимых различий в динамике симптомов при приеме указанных доз выявлено не было, что позволяет считать оптимальной дозировку 600 мг в сутки. В случаях тяжелой ДПН и АПН (3-я стадия) целесообразно начинать лечение с внутривенного введения a-ЛК в дозе 600 мг в сутки в течение 2 нед с последующим переходом на пероральный прием в той же дозе в течение 6–8 нед. Можно отметить хорошую переносимость a-ЛК. Нежелательных побочных эффектов не зарегистрировано [21, 22]. Результаты ЭНМГ обследования больных в динамике свидетельствовали об улучшении проводимости по чувствительным и двигательным волокнам нервов ног (рис. 6, 7). Таким образом, препараты a-ЛК являются эффективным и безопасным средством патогенетической терапии ДПН и АПН. Представляется целесообразным проведение дальнейших клинических исследований с целью оценки эффективности антиоксидантной терапии в лечении различных дисметаболических и токсических полиневропатий.