Dvoynaya blokada renin-angiotenzinovoy sistemy: novye vozmozhnosti v lechenii serdechno-sosudistykh zabolevaniy

Full Text

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является одной из ключевых систем организма, отвечающих за функционирование сердца и сосудов. Гиперактивация РАС лежит в основе ряда заболеваний: артериальной гипертонии (АГ), хронической сердечной недостаточности и др. Создано несколько классов препаратов, действие которых направлено на снижение активности этой системы. Один из них – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Их действие заключается в ингибировании АПФ, участвующего в превращении неактивного ангиотензина (АТ) I в АТ II, который является мощным вазоконстриктором и обладает рядом других действий. В последние годы все более активную роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) играет другой класс препаратов – блокаторы рецепторов АТ II 1-го типа (БРА). Механизм действия БРА заключается в селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа. Считается, что именно такое воздействие на РАС позволяет достигнуть наиболее специфичной и поэтому полной ее блокады. Образование АТ II может осуществляться помимо основного пути, в котором ключевую роль играет АПФ, и другими способами, в которых участвуют катепсин G, тканевый активатор плазминогена, тонин и т.д. Поэтому ингибирование АПФ не приводит к полной блокаде РАС, в то время как воздействие на рецепторы, через которые осуществляется действие АТ II, позволяет практически полностью блокировать действие этого гормона. Кроме того, при селективной блокаде рецепторов АТ II 1-го типа, активация которых вызывает такие "вредные" эффекты, как вазоконстрикция, задержка натрия и воды, повышение симпатической активности и усиление клеточного роста, циркулирующий в крови АТ II, продуцируемый в повышенных концентрациях, взаимодействует с рецепторами АТ II 2-го типа. Их стимуляция приводит к активации антипролиферативных процессов и ингибированию клеточного роста, апоптоза, дифференциации и вазодилатации, что может еще более усиливать эффект данного класса препаратов. Возможность совместного применения ИАПФ и БРА для лечения ССЗ активно обсуждается, но единого мнения о преимуществах и ограничениях этой комбинации нет. Для лечения больных АГ она используется в клинической практике крайне редко, так как считается, что оба препарата воздействуют на разные уровни РАС и потенцирования антигипертензивного действия при их совместном применении не происходит. Добавлять ИАПФ к терапии БРА кажется нецелесообразным, так как последние вызывают полное и избирательное снижение активности РАС. При этом ИАПФ подавляют вызываемое БРА реактивное повышение синтеза АТ II и вследствие этого ослабляют косвенную стимуляцию рецепторов АТ II 2-го типа, которая считается одним из основных механизмов антигипертензиного действия БРА. Сторонники применения этой комбинации ссылаются на то, что, во-первых, только ИАПФ не могут обеспечить полной блокады РАС, в то время как дополнительное применение БРА позволяет более значимо снизить ее активность. Во-вторых, фармакологические эффекты ИАПФ опосредуются не только влиянием на РАС, но и торможением деградации брадикинина. В-третьих, вызываемое ИАПФ торможение образования АТ II способствует повышенному превращению АТ I в АТ III и IV, которое особенно усиливается в условиях реактивного повышения уровня АТ I, вызываемого БРА. Опыт применения данной комбинации ограничен и первые результаты весьма неоднозначны. Однако именно комбинация ИАПФ с БРА может оказаться полезной и даже незаменимой при лечении высокорениновых форм АГ. Эффективность комбинации ИАПФ и БРА была доказана в нескольких исследованиях. В одном из них, двойном слепом проспективном исследовании CALM (CAndesartan and Lisinopril Microalbuminuria study) участвовали 199 пациентов с АГ и сахарным диабетом типа 2 (СД2). Сравнивалась антигипертензивная эффективность монотерапии БРА кандесартаном в дозе 16 мг/сут, ИАПФ лизиноприлом в дозе 20 мг/сут и их комбинации. Средний срок наблюдения составил 24 нед. При применении комбинированной терапии отмечено достоверно большее снижение артериального давления (АД), чем при монотерапии каждым препаратом. В исследовании COOPERATE сравнивали эффекты монотерапии лизиноприлом и лозартаном и их комбинации. Сочетанное назначение ИАПФ и БРА на 23% снижало относительный риск развития всех случаев двукратного увеличения содержания креатинина и терминальной почечной недостаточности. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Cice и соавт. (2005 г.) добавление БРА телмисартана к предшествующей терапии ИАПФ в течение 35 мес у 303 больных с терминальной почечной недостаточностью снижало относительный риск общей смертности на 20,2%, сердечно-сосудистой – на 20,9% и госпитализации по поводу хронической сердечной недостаточности – на 44,9%. Действие телмисартана изучалось в открытом исследовании, в котором участвовали 75 больных с умеренной и тяжелой АГ, до этого не получавших лечения. Пациентам назначали телмисартан в дозе 40 мг 1 раз в день с обязательным титрованием до 80 мг после 1 мес (n=25) приема, рамиприл – в начальной дозе 2,5 мг 1 раз в день с обязательным титрованием до 5 мг после 1 мес (n=25) применения или 40 мг телмисартана 1 раз в день с 2,5 мг рамиприла (n=25). В начале исследования измеряли АД, определяли индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ), толщину слоя интимы-медии (ТИМ) сонной артерии и площадь поперечного сечения слоя интимы-медии сонной артерии (ПИМ). Измерения проводили повторно через 1, 3 и 6 мес после начала лечения. Через 6 мес во всех 3 группах АД было достоверно снижено по сравнению с исходным уровнем, без статистически достоверных различий между группами. К этому же сроку ИММЛЖ в группах телмисартана, рамиприла и их комбинации снизился на 11,4, 9,9 и 15,6% соответственно (p<0,01 – для телмисартана и p<0,001 для комбинации препаратов по сравнению с рамиприлом), ТИМ уменьшилась на 14,6, 12,0 и 18,2% соответственно (p<0,001 для комбинированной терапии по сравнению с монотерапией), а ПИМ – на 7,8, 4,3 и 11,5% соответственно (p<0,01 для комбинированной терапии по сравнению с монотерапией). Sengul и соавт. (2006 г.) провели открытое исследование, в котором сравнивали монотерапию лизиноприлом в дозе 20 мг и его комбинацию с телмисартаном в дозе 80 мг у больных с СД2 и микроальбуминурией. В течение 6 мес пациенты получали лизиноприл или телмисартан, после чего 1/2 пациентов дополнительно назначали телмисартан или лизиноприл. У пациентов, которые сначала получали лизиноприл, а затем комбинированную терапию, снижение скорости экскреции альбумина с мочой было более значимым, чем в группе монотерапии лизиноприлом. Сходные результаты получены для пациентов, получавших сначала только телмисартан, а затем этот препарат с лизиноприлом. Исходно альбуминурия составляла 264 мг/24 ч в группе лизиноприла и 256 мг/24 ч в группе комбинированной терапии. Через 12 мес альбуминурия уменьшилась до 157 мг/24 ч в группе лизиноприла и до 120 мг/24 ч в группе комбинированной терапии (p<0,001). Комбинированная терапия также позволяла достоверно снизить АД: систолическое АД/диастолическое АД снизилось на 16,4/10,4 мм рт. ст. на фоне монотерапии лизиноприлом и на 25,5/15,4 мм рт. ст. – на фоне комбинированной терапии лизиноприлом и телмисартаном (p<0,003). Несомненно, место комбинации БРА и ИАПФ в лечении больных высокого сердечно-сосудистого риска будет более точно определено после окончания программы ONTARGET/TRANSCEND. Цель исследования ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – определение влияния на сердечно-сосудистый риск добаления к проводимому лечению телмисартана в дозе 80 мг, рамиприла в дозе 10 мг или их комбинации. Предполагается доказать, что эффективность телмисартна не хуже таковой рамиприла, а их комбинация достоверно лучше снижает риск сердечно-сосудистых осложнений. Задача исследования TRANSCEND (Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) – доказать, что терапия телмисартаном в дозе 80 мг лучше, чем плацебо, предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у больных с непереносимостью ИАПФ. В программу включены пациенты высокого сердечно-сосудистого риска, имеющие ишемическую болезнь сердца, поражения периферических артерий, цереброваскулярные осложнения, СД2, АГ с поражением органов-мишеней при условии подобранной адекватной антигипертензивной терапии. ONTARGET и TRANSCEND являются рандомизированными, двойными слепыми исследованиями. Период наблюдения за больными составляет 3,5–5,5 года. Первичная конечная точка программы – совокупность всех случаев сердечно-сосудистой смерти, инсультов, инфарктов миокарда, госпитализаций по поводу застойной сердечной недостаточности. Вторичными конечными точками являются вновь диагностированная застойная сердечная недостаточность, процедуры по реваскуляризации, вновь диагностированный СД2, нарушения когнитивной функции и деменция, новые случаи мерцательной аритмии, нефропатия. В исследование ONTARGET отбор пациентов был закончен в июле 2003 г. (всего рандомизировано 25620 пациентов в 730 центрах, из 40 стран; из них 9 – в России). Набор пациентов в исследование TRANSCEND был завершен позже – в апреле 2004 г. (всего включено 5926 больных). Основными характеристиками пациентов, включенных в исследования ONTARGET и TRANSCEND, являлись: возраст 66,4–67 лет (мужчин 73,3 и 57,5% соответственно), индекс массы тела 28,2 и 28,3 кг/м2, отношение окружности талии к окружности бедра – 0,9 и 0,9, перенесенный инфаркт миокарда – 48,7 и 46,3%, стабильная стенокардия – 34,8 и 36,5%, нестабильная стенокардия – 14,8 и 15,0%, перенесенное аорто-коронарное шунтирование – 22,1 и 19,2%, перенесенная танслюминальная баллонная коронарная ангиопластика – 28,9 и 26,0%, АГ – 68,3 и 75,0%, СД2 – 37,2 и 35,2%, АД стоя – 143/82 и 142/80 мм рт. ст., АД сидя – 142,82 и 141,82 мм рт. ст., частота пульса – 67,9 и 68,6 уд/мин соответственно. Перед включением в исследования ONTARGET и TRANSCEND использовались следующие препараты (в %): ИАПФ – 57,5 и 57,9 (отменены в период рандомизации), БРА – 8,3 и 30,0 (отменены в период рандомизации), бета-блокаторы – 56,4 и 57,6, мочегонные препараты – 27,9 и 32,6, нитраты – 29,2 и 34,5, дилтиазем и верапамил – 9,7 и 10,1, другие блокаторы кальциевых каналов – 23,8 и 31,0, ацетилсалициловая кислота – 75,6 и 74,3, непрямые антикоагулянты – 7,6 и 7,2, статины – 60,7 и 54,4, фибраты – 4,5 и 4,0, инсулин – 10,4 и 7,3, пероральные гипогликемизирующие средства – 25,0 и 23,7 соответственно. Важной частью программы являются дполнительные исследования, цель которых – более углубленное изучение эффектов БРА и ИАПФ на некоторые другие важные показатели у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Планируется проведение суточного мониторирования АД (1000 пациентов), магнитно-резонансной томографии сердца (350 пациентов), изучение эректильной дисфункции (1500 пациентов), фармакоэкономическое исследование (7000 пациентов), определение некоторых маркеров в крови (12 000 пациентов). Кроме того, у участников исследования TRANSCEND будет проведено изучение артериальной ригидности (284 пациента) и пероральный глюкозотолерантный тест (4000 пациентов). Первое сообщение о результатах исследования ONTARGET/TRANSCEND будет сделано в 2008 г. Эти результаты, возможно, будут отправной точкой новых подходов к терапии пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Таким образом, препараты, влияющие на РАС, – ИАПФ и БРА – являются лекарственными средствами, улучшающими прогноз больных с ССЗ. Очевидно, их эффективность обусловлена не столько антигипертензивным действием, сколько влиянием на другие, неизученные механизмы развития ССЗ. Совместное назначение ИАПФ и БРА может усиливать эти "неантигипертензивные" эффекты препаратов, чему уже есть доказательства. Результаты программы ONTARGET/TRANSCEND, очевидно, дадут ответы на многие нерешенные вопросы.

About the authors

I. E Chazova

References

Supplementary files