Vol 9, No 5 (2007)

От имени исследователей: М.В.Архипова (Екатеринбург), А.С.Галявича (Казань), П.Я.Довгалевского (Саратов), А.Н.Закировой (Уфа), К.В.Злодеева (Красноярск), Н.В.Иванова (Санкт-Петербург), Е.М.Идрисова (Томск), А.И.Кузина (Челябинск), В.В.Скибицкого (Краснодар), И.В.Фомина (Н. Новгород), С.М.Хохлунова (Самара), В.В.Якусевича (Ярославль), С.С.Якушина (Рязань) Комбинированная терапия ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретиком относится к числу рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов, наиболее часто назначаемых в нашей стране пациентам с АГ. Антигипертензивный эффект ИАПФ связан с подавлением активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством снижения образования ее основного эффектора – ангиотензина II (АТII), обладающего мощным вазоконстрикторным и пролиферативным действием. Диуретики, обладая мочегонным и вазодилатирующим действием, способствуют активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Таким образом, присоединение к диуретику ИАПФ способствует потенцированию антигипертензивного действия и позволяет существенно увеличить число пациентов, «отвечающих» на терапию, даже при нормо - и низкорениновой формах АГ. Кроме того, комбинированная терапия ИАПФ и диуретиком позволяет предотвратить возможные негативные эффекты последнего на показатели липидного, углеводного, пуринового обмена, а также уровень калия в плазме крови. Для лечения больных АГ в Российском исследовании СТРАТЕГИЯ был выбран препарат Нолипрел, представляющий собой фиксированную комбинацию двух антигипертензивных препаратов – периндоприла и индапамида. В клинической практике используемые дозы периндоприла и индапамида (2 мг и 0,625 мг соответственно) не эффективны при назначении данных препаратов в виде монотерапии. Высокая эффективность фиксированной комбинации периндоприл/индапамид доказана в ряде крупных экспериментальных и клинических исследований при контроле АД как по результатам ручного измерения, так и при измерении центрального АД в аорте. Причем гипотензивный эффект комбинированного препарата был более выраженным по сравнению с другими препаратами, назначаемыми в качестве монотерапии.

Общепринятая концепция кардиоренальных взаимоотношений, подразумевающая общность механизмов формирования и прогрессирования поражения сердечно-сосудистой системы и почек при некоторых распространенных в общей популяции заболеваниях (эссенциальная артериальная гипертония, метаболический синдром, хроническая сердечная недостаточность, распространенный атеросклероз), в настоящее время является основанием для применения многих терапевтических стратегий, эффективных прежде всего с прогностической точки зрения. Особую актуальность в связи с этим приобретает поиск маркеров, достоверно описывающих нарушения кардиоренальных взаимоотношений и динамику их при применении соответствующих методов лечения. К числу таковых относят микроальбуминурию (МАУ), представления о диагностическом значении которой претерпели в последние годы значительные изменения. Традиционно МАУ – экскрецию с мочой альбумина, не превышающую 300 мг/сут и не регистрирующуюся обычными методами, используемыми для выявления протеинурии, связывали лишь с развитием диабетической нефропатии. Однако внедрение в клиническую практику качественных, используемых преимущественно для скрининга, и количественных методов обнаружения МАУ позволило оценить частоту этого феномена не только у пациентов, страдающих сахарным диабетом, но и в общей популяции, особенно при артериальной гипертонии и других сердечно-сосудистых заболеваниях, что способствовало коренному пересмотру взглядов на данный лабораторный феномен

Значимость почечной дисфункции как предиктора неблагоприятного прогноза так же велика, как и других значимых переменных, включая значение фракции выброса левого желудочка и функциональный класс по NYHA. Хотя нарушение функции почек в большей степени предсказывает общую смертность, данный фактор играет важную роль и в смерти от прогрессирующей сердечной недостаточности. Многочисленные исследования показали, что строгий контроль АД является краеугольным терапевтическим подходом для замедления прогрессирования хронических заболеваний почек и уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности как у пациентов с сахарным диабетом, так и у больных с недиабетической нефропатией.Сейчас ни у кого не вызывает сомнения необходимость применения ИАПФ у больных ХСН. Подавляющее большинство многоцентровых клинических исследований лекарственных препаратов убедительно и неопровержимо доказало значимость применения ИАПФ в комплексной терапии ХСН. Поскольку именно почкам принадлежит основная элиминирующая роль ИАПФ, то существует определенная проблема в применении тех или иных препаратов с учетом не только патофизиологических процессов, происходящих в почках при ХСН, но и физиологических изменений, связанных с возрастом больных. Вот почему одним из основных вопросов, касающимся лечения ХСН, является функция почек и ИАПФ.

Прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний – от факторов риска до развития фатальных осложнений – связано с нарастанием активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Хроническая гиперактивация РААС проявляется увеличением содержания в крови и тканях ее главного эффекторного пептида – ангиотензина II. К числу основных физиологических эффектов ангиотензина II относятся вазоконстрикция, усиление синтеза и секреции альдостерона, задержка натрия и воды, повышение тонуса симпатической нервной системы, усиление высвобождения вазопрессина, эндотелина-1 и норадреналина, стимуляция роста кардиомиоцитов и клеток соединительной ткани в миокарде, пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов в сосудистой стенке, а также мезангиальных клеток в почечных клубочках. Повреждающее воздействие ангиотензина II на органы-мишени выражается в развитии гипертрофии миокарда и миокардиофиброза, прогрессировании атеросклероза, повышении внутриклубочкового давления с последующим развитием нефросклероза, патологической цереброваскулярной реконструкции. Результаты выполненных экспериментальных и клинических исследований позволяют считать повышение уровня ангиотензина II независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы и одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Поэтому неслучайно около 2/3 пациентов с ИБС имеют сопутствующий диагноз «гипертоническая болезнь». Наличие же сопутствующих заболеваний диктует необходимость особых подходов к выбору антигипертензивных препаратов. Согласно 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.), а также современным рекомендациям по лечению стабильных форм ИБС необходимо обязательное назначение 2 классов антигипертензивных средств – b-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; периндоприл, рамиприл). Именно эти классы препаратов продемонстрировали, с одной стороны, способность снижать риск развития осложнений АГ (инфаркты миокарда – ИМ, инсульты, хроническая сердечная и почечная недостаточность), а с другой – улучшать прогноз у пациентов со стабильной формой ИБС. Назначение препаратов этих классов позволяет одновременно улучшить прогноз сразу обоих сосуществующих заболеваний.

До сегодняшнего дня лечение метаболического синдрома (МС) сводилось в основном к коррекции цифр артериального давления (АД) и диетическим рекомендациям. Однако результаты ряда исследований указывают на то, что у данной группы пациентов нормализация уровня АД далеко не всегда приводит к снижению уровня смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Более того, у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД), который может являться одним из компонентов МС, основную угрозу для жизни представляют именно сердечно-сосудистые заболевания – инфаркт миокарда и инсульт Как известно, при СД типа 2 (один из компонентов МС) в основе всех патологических симптомов лежит гипергликемия, при этом особое значение придается уровню глюкозы в плазме крови после приема пищи (постпрандиальная гипергликемия), представляющего самостоятельный фактор развития сердечно-сосудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти. В настоящее время является аксиомой, что при проведении антигипертензивной терапии необходимо учитывать влияние препарата на биохимические показатели крови: липидный профиль, показатели углеводного обмена, и именно с учетом этих показателей отдавать предпочтение при выборе терапии метаболически нейтральным препаратам. Несмотря на хороший антигипертензивный эффект, в ряде крупных многоцентровых исследований диагностировали вновь выявленный сахарный диабет (СД) не так уж и редко, причем это в наибольшей степени относилось к больным, которые в качестве основного препарата получали тиазидные диуретики.При подборе гипотензивного лечения, а оно всегда является длительным (пожизненным), мы не можем не учитывать многолетнее неблагоприятное влияние диуретиков на метаболические процессы. Учитывая данные подобных исследований, определение типа антигипертензивной терапии, не ухудшающей гликемические показатели, представляется весьма перспективным.Исследование STAR было призвано изучить метаболические эффекты комбинации ИАПФ трандолаприла и недигидропиридинового антагониста кальция медленного высвобождения верапамила СР (фиксированная комбинация Тарка) в сравнении с тиазидсодержащей комбинацией [сочетание диуретика гидрохлортиазида и антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) лозартана] у больных МС с наличием АГ.

Стандартный подход к раннему лечению обострения коронарной болезни сердца (острых коронарных синдромов – ОКС) предусматривает использование сочетания антитромбоцитарных препаратов и парентерального введения нефракционированного (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов. Недавно список антикоагулянтов, одобренных у данной категории больных в нашей стране, пополнился новым препаратом фондапаринукс. Фондапаринукс представляет собой синтетический сульфатированный пентасахарид, который так же, как и гепарин, соединяется с антитромбином (АТ) III и многократно усиливает способность последнего связывать активированный Х фактор свертывания крови. При этом в отличие от препаратов гепарина влияние фондапаринукса не затрагивает другие ферменты, участвующие в процессе коагуляции. Практические важные свойства фондапаринукса включают полное всасывание из подкожной клетчатки, малое взаимодействие с белками и клетками крови, а также достаточно длительный период полувыведения, который составляет около 17 и 21 ч у молодых и пожилых здоровых лиц соответственно. Все это обусловливает достаточно предсказуемое действие и возможность обеспечить достаточное влияние на свертывающую систему крови при подкожных инъекциях не чаще 1 раза в сутки.Данные об эффективности и безопасности фондапаринукса при обострении коронарной болезни сердца были получены в двух крупных международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях OASIS-5 и OASIS-6.

На протяжении последних 5 лет в медицинской литературе идет активная дискуссия о сравнительной эффективности различных классов антигипертензивных препаратов в отношении смертности, риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сахарного диабета (СД) и защиты органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). И как-то в тени осталась проблема побочных эффектов антигипертензивных препаратов.В настоящее время тиазидные диуретики прочно заняли свое место среди основных классов антигипертензивных препаратов. В условиях реальной клинической практики у многих пациентов с АГ невозможно достичь целевого артериального давления (АД) без их использования. Однако, обоснованно поставив во главу угла необходимость его достижения, о побочных эффектах этого класса препаратов стали говорить все меньше и меньше, а акцент на использование низких доз тиазидных диуретиков сделал почти аксиомой их метаболическую безопасность. Хотя это и не совсем соответствует истине.Прежде всего необходимо помнить о том, что уровень калия в крови 3,5 ммоль/л и ниже считается гипокалиемией. Наиболее часто он встречается при назначении петлевых и тиазидных диуретиков.

Особое внимание к проблеме АГ обусловлено также высоким риском развития осложнений (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения – ОНМК, хроническая сердечная и почечная недостаточности).Таким образом, ответ на вопрос о необходимости лечения больных АГ однозначен – лекарственная терапия с достижением целевого уровня АД, безусловно, необходима. Целью лечения пациентов с АГ является не только «снижение миллиметров ртутного столба», но и протекторное влияние на органы-мишени, предотвращение прогрессирования как самой гипертензии, так и ассоциированного с ней атеросклероза.Рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации АГП, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений.Рациональность комбинации ИАПФ с диуретиком для лечения больных АГ полностью обоснована (D.Johnston и соавт., 1985). Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II (АТ II). Поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС, что было показано в целом ряде исследований.

При ретроспективном анализе связи между ЦДА и клиническими событиями было установлено, что пульсовое ЦДА, давление выброса и систолический прирост ЦДА были достоверно связаны с комбинированной конечной точкой (все сердечно-сосудистые события и процедуры + развитие почечной недостаточности). При использовании многофакторного анализа (регрессионная модель Кокса) после поправки на возраст и исходные факторы риска пульсовое ЦДА оставалось независимым предиктором клинических событий (отношение рисков от 1,11 до 1,13). При этом в группе амлодипин+периндоприл было выявлено 16% снижение риска по первичной конечной точке. На этом основании были сделаны выводы о том, что антигипертензивные препараты по-разному влияют на ЦДА и центральную гемодинамику, несмотря на сходное изменение АД в плечевой артерии, и пульсовое ЦДА может служить основной гемодинамической детерминантой сердечно-сосудистых исходов. По-видимому, именно связь между характером антигипертензивной терапии и изменениями ЦДА в значительной мере объясняет различия в частоте сердечно-сосудистых осложнений между группами атенолол+бендрофлуметиазид и амлодипин+периндоприл, полученные в исследовании ASCOT. Среди возможных причин менее эффективного влияния режима атенолол+бендрофлуметиазид на ЦДА авторы исследования CAFE указывают на удлинение времени изгнания и задержку пика давления выброса при их приеме, что увеличивает вероятность увеличения отраженного давления во время систолы. Они также не исключают, что возможная вазоконстрикция при приеме b-блокаторов приводит к более проксимальному сдвигу участков, генерирующих отраженное давление, тем самым увеличивая прирост ЦДА. Приведенные гипотезы по сути сводятся к еще одной констатации неблагоприятных (в данном случае гемодинамических) эффектов комбинации атенолол+бендрофлуметиазид. При таком подходе имеет место определенная недооценка мощного ангиопротективного потенциала комбинации амлодипин+периндоприл. Исследование CAFE стало вторым крупным исследованием после REASON, показавшим, что антигипертензивная терапия с включением в нее периндоприла приводит к существенному снижению величины пульсового АД, улучшению показателей сосудистой жесткости и ЦДА. Это значит, что именно особенности периндоприла как ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) стали одной из причин выявленных различий в исследованиях CAFE и REASON.

В настоящее время в разработке различных планов лечения и профилактики стремятся чередовать прием аторвастатина и симвастатина, назначая сопоставимые липопротеины низкой плотности – ЛПНП-снижающие дозы статинов и ожидая сходного результата в отношении профилактики сердечно-сосудистого риска. Для предоставления реальной картины врачам и потребителям было спланировано исследование с целью выявления различий между Липримаром и симвастатином по оценке их влияния на снижение уровней ЛПНП с учетом назначаемых доз. Пациенты, получавшие Липримар, имели риск сердечно-сосудистых событий на 14% ниже по сравнению с больными, получавшими симвастатин, даже после коррекции дозы.

По данным крупных клинических исследований, нарушение липидного обмена, в частности повышение атерогенных липопротеинов, имеет важное значении в развитии атеросклеротического поражения артерий.Начиная с 80-х годов интерес к нарушению липидного обмена заметно увеличился. С одной стороны, это обусловлено результатами многочисленных проспективных исследований о роли нарушений липидного обмена в развитии атеросклероза, с другой – появлением новых классов гиполипидемических препаратов.За последние 20 лет арсенал липидснижающих средств увеличился как за счет новых классов, так и за счет генериков статинов, что позволяет добиться эффективного снижения уровня липидов у широких слоев населения. На сегодняшний день имеется 5 классов липидснижающих препаратов: секвестранты желчных кислот, производные никотиновой кислоты, ингибиторы абсорбции ХС, фибраты, статины (ингибиторы синтеза ХС).Статины являются основными препаратами в лечении гиперлипидемий.Назначение статинов в различных этапах сердечно-сосудистого континуума способствует к снижению сердечно-сосудистой смертности на 30–37%.