Pochemu ingibitory angiotenzinprevrashchayushchego fermenta schitayutsya preparatom vybora u bol'nykh s arterial'noy gipertoniey i metabolicheskim sindromom: metaanaliz klinicheskikh issledovaniy po effektivnosti khinaprila

Full Text

Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии артериальной гипертонии и метаболических нарушений Ренин-ангиотензиновая система (РАС) имеет важное значение в регуляции ряда физиологических и патофизиологических состояний в организме человек (уровень артериального давления – АД, метаболические процессы и развитие атеросклероза) [1]. История открытия РАС и ее роли в развитии артериальной гипертонии (АГ) берет начало в 1900 г., когда Tigerstedt и Bergman выделили почечный фермент ренин. Позже в 1950-е годы L.Skeggs установил факт преобразования неактивного декапептида (ангиотензин I) в активный сосудосуживающий фактор октапептид (ангиотензин II), фермент, катализирующий это преобразование – гипертензинпревращающий фермент [2]. Долгое время РАС рассматривалась как циркулирующая эндокринная система, где почечный фермент ренин преобразует ангиотензиноген печени в ангиотензин (АТ) I, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в АТII. Одновременно АПФ участвует в расщеплении брадикинина до неактивных фрагментов. Однако к концу XX в. представления о РАС расширились. Во-первых, было установлено, что существует альтернативный путь образования АТII при воздействии фермента химазы. Этот фермент активен в тех же тканях, что и АПФ, при этом тканевая активность этих ферментов различна. Не менее важным стало открытие двух подтипов специфических рецепторов АТII: AT1-, АТ2-рецепторов. Большинство физиологических эффектов АТII опосредуется через его связь с АТ1-рецепторами, тогда как АТ2-рецепторы оказывают диаметрально противоположенный эффект. В 1985 г. D.Campbell показал, что РАС является не только циркулирующей системой, но и существует локальная РАС в ткани почек, сердца, мозга, надпочечниках, эндотелии сосудов, яичниках [3]. По данным экспериментальных и клинических исследований, активация РАС является одним из важных механизмов, лежащих в основе патогенеза АГ и метаболического синдрома. Согласно определению Международной федерации диабета метаболический синдром представляет собой сочетания абдоминального ожирения, АГ, дислипидемии [высокий уровень триглицеридов, мелких и плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкого уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП)] , гипергликемии и нарушения системы гемостаза. Сам факт сочетания этих мощных факторов риска увеличивает вероятность развития атеросклероза. Между этими компонентами имеется тесная взаимосвязь. Установлено, что инсулинорезистентность/гиперинсулинемия является основным патогенетическим звеном метаболического синдрома. Большинство авторов сходятся во мнении о существовании нескольких механизмов, обусловливающих наличие связи АГ и инсулинорезистентности (ИР). Условно их можно разделить на два вида, хотя эти пути нарушений на определенном этапе взаимодействия усугубляют друг друга: 1) нарушение транспорта ионов, 2) нейрогормональная и гуморальная активация [4]. Гиперинсулинемия способствует активации симпатической нервной системы, в результате которой возрастает сердечный выброс и стимулируется вазоконстрикция периферических кровеносных сосудов. Симпатическая стимуляция почек запускает РАС. Исследования показывают, что при сочетании АГ с ИР активность АПФ оказывается достоверно высокой по сравнению с больными АГ без проявлений ИР. АТII – главный действующий компонент РАС, увеличивает гидравлическое давление в клубочковом аппарате почек, вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток артерий, гипертрофию кардиомиоцитов и путем стимуляции синтеза эндотелина приводит к нарушению функции эндотелия, что способствует системной артериальной и венозной вазоконстрикции [1, 4]. Наряду с этим АТII оказывает прооксидантное и протромбогенное действие. В литературе появляются данные о роли РАС в возникновении сахарного диабета. АТII блокирует PI 3-К – сигнальный путь инсулина в клетках, что приводит к нарушению транспорта глюкозы в клетки и усилению атерогенного действия инсулина. Иными словами, гиперактивность РАС сопровождается усилением ИР (рис. 1). Таким образом, избыточная активность РАС причастна к развитию целого ряда нарушений, включая АГ, дисфункцию эндотелия и ИР. Блокада РАС является одним из важных путей снижения клинических осложнений атеросклероза и сахарного диабета. В 1975 г. под руководством D.Cushman и M.Ondetti был синтезирован каптоприл, который стал первым представителем большой группы препаратов, известной под названием ингибиторы АПФ. На протяжении 30 лет ингибиторы АПФ широко применяются как в лечении АГ, так и для профилактики сердечной недостаточности. Это прежде всего объясняется класс-эффектом, а именно снижением активности РАС (подавление синтеза АТII) и усилением активности калликреин-кининовой системы (уменьшение инактивации брадикинина), что приводит к системной артериальной вазодилатации, обратному развитию гипертрофии левого желудочка, гладкой мускулатуры и фиброзных изменений в стенке артерий, увеличению высвобождения оксида азота, снижению активности хронического воспалительного процесса, повышению фибринолитической активности крови, улучшению чувствительности периферических тканей к действию инсулина [5]. В нескольких крупномасштабных исследованиях было показано превосходство ингибиторов АПФ в сравнении с другими гипотензивными препаратами (b-блокаторы, антагонисты кальция) по снижению сердечно-сосудистых осложнений у больных АГ с выраженными метаболическими нарушениями и сахарным диабетом [6]. Достижение целевого уровня АД у больных с метаболическим синдромом: место ингибиторов АПФ Согласно данным ГНИЦ ПМ, большинство пациентов с метаболическим синдромом имеют АГ I степени (58%), тогда как у 23 и 19% выявляется АГ II и III степени соответственно. Одним из важных задач антигипертензивной терапии является достижение целевого уровня АД. По сравнению с пациентами с АГ (<140/90 мм рт. ст.) у лиц с метаболическим синдромом целевые уровни АД довольно жесткие (<130/80 мм рт. ст.). В литературе имеются данные нескольких исследований по применению различных ингибиторов АПФ у больных с метаболическим синдромом. Было показано, что у лиц с метаболическим синдромом на фоне терапии с применением разных ингибиторов АПФ (эналаприл 20 мг, спираприл 6 мг, лизиноприл 20 мг) уровень АД снижается в среднем на 10–13% [4]. Хинаприл является одним из представителей ингибиторов АПФ и представляет собой пролекарство, которое проходит биотрансформаицю в печени до хинаприлата – основного активного метаболита. Этот механизм позволяет обеспечить более последовательное развитие гипотензивного эффекта. Благодаря высокой аффинности к АПФ как плазмы, так и тканей продолжительность действия хинаприла достаточна для обеспечения длительного контроля АД на фоне однократного приема [7]. Гипотензивный эффект хинаприла изучен в нескольких крупных многоцентровых исследованиях у более чем 50 000 больных АГ. В исследовании ASCEND с продолжительностью 12 нед изучалась эффектность хинаприла 10–80 мг/сут у 10 782 пациентов с АГ I–II степени. Среднее снижение АД составило 22/12,5 мм рт. ст. При этом АД эффективно контролировалась в различных подгруппах: у лиц моложе 65 лет, старше 75 лет, у мужчин и женщин, а также у пациентов с сахарным диабетом [8]. В другом исследовании EUREKA у 6082 пациентов с плохо контролируемой АГ хинаприл был назначен в течение 8 нед в дозе 40 мг 1 раз в сутки. На фоне монотерапии целевые уровни диастолического АД достигнуты у 90%, систолического АД – у 56% больных, и в целом у 54% были получен хороший гипотензивный эффект. В подгруппе больных сахарным диабетом (n=1266) снижение АД составило 25/14 мм рт. ст. [9]. В Российском многоцентровом и контролируемом исследовании ЭКО (31 центр из 18 городов России) изучалась эффективность хинаприла у больных АГ, в том числе и с метаболическим синдромом. Исходный уровень АД в среднем составил 162/97 мм рт. ст. В начале исследования в группе активного лечения пациенты получали хинаприл в дозе 20 мг/сут; через 4 нед, если целевые уровни АД не были достигнуты, доза препарата увеличивалась в 2 раза. Через 8 нед при недостаточной эффективности добавляли гипотиазид 25 мг/сут. В обеих группах параллельно проводились немедикаментозные мероприятия (обучение и ведение дневника, диета, изменение пищевых привычек, регулярные физические упражнения). Анализ полученных данных показывает, что у 31% больных хинаприл применялся в дозе 20 мг, у 24% – в дозе 40 мг и у 45% препарат сочетался с гипотиазидом. Эффективная доза препарата составила 33,8 мг. В целом уровень систолического АД снизился на 17%, а диастолического АД – на 14%. В группе больных АГ в сочетании с несколькими факторами риска, но без сахарного диабета, получавших хинаприл, целевые уровни АД достигнуты у 85% пациентов, тогда как в подгруппе с сахарным диабетом эти показатели оказались несколько меньшим – 57% [10]. Таким образом, у пациентов с метаболическим синдромом хинаприл может применяться в дозе 20–40 мг/сут. У 50% больных для достижения целевого уровня АД необходимо сочетание хинаприла с другими гипотензивными препаратами, например мочегонным препаратом гипотиазидом. Влияние хинаприла на маркеры ИР По данным проспективных исследований, ИР является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. ИР является пусковым механизмом каскада метаболических нарушений, включая и АГ. Следовательно, одним из важных требований к антигипертензивной терапии в рамках метаболического синдрома является нейтральное или слабоположительное действие на ИР. В экспериментальной работе R.Feldman было показано, что трехмесячная терапия хинаприлом улучшает инсулиночувствительность сосудов. Данные другого исследования свидетельствуют о том, что хинаприл в дозе 20 мг, так же как и другие ингибиторы АПФ (каптоприл 25 мг, эналаприл 20 мг, рамиприл 5 мг и лизиноприл 20 мг в день), улучшает инсулиночувствительность у лиц с АГ и ИР [11]. Рис. 1. Роль РАС в патогенезе метаболического синдрома. Рис. 2. Алгоритмы подбора антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме. Основные результаты Российского многоцентрового исследования ЭКО Показатель Хинаприл 20–40 мг/сут Контрольная группа Систолическое АД -27 мм рт. ст.*** -9 мм рт. ст.*** Диастолическое АД -14 мм рт. ст.*** -7 мм рт. ст.*** Общий ХС Без изменения -0,34 ммоль/л*** ХС ЛПНП -1,01 ммоль/л** -0,22 ммоль/л* ХС ЛПВП 0,6 ммоль/л* 0,14 ммоль/л Триглицериды -0,16 ммоль/л -0,18 ммоль/л Глюкоза натощак -0,08 ммоль/л -0,66 ммоль/л** Мочевая кислота -1,32 ммоль/л 14,55 ммоль/л* Примечание. *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 – достоверность различия по сравнению с исходным уровнем. Может ли хинаприл оказать модулирующие действие на липидный и углеводный обмен? Нарушение липидного обмена при метаболическом синдроме характеризуется увеличением концентрации триглицеридов, ХС ЛПНП и низкого уровня ХС ЛПВП. Так называемая липидная триада является одним из важных факторов ускоренного развития атеросклероза у больных с метаболическим синдромом. Полагают, что усиленный синтез эндогенных триглицеридов и апоВ (основной структурный и функциональный белок ЛПНП) при ИР индуцирован повышенной концентрацией в плазме крови свободных жирных кислот и глюкозы [4]. Ингибиторы АПФ повышают чувствительность к инсулину за счет снижения уровня АТII и увеличения содержания кининов, вследствие которого возможно некоторое улучшение липидного профиля у больных с метаболическим синдромом. В Российском многоцентровом исследовании ЭКО было показано, что на фоне 16-недельной терапии с применением хинаприла у больных АГ в сочетании с несколькими факторами риска концентрация ХС ЛПНП снизилась на 1 ммоль/л и на 0,6 ммоль/л повысился уровень ХС ЛПВП. Показатели содержания триглицеридов, общего холестерина и глюкозы существенно не изменились (см. таблицу) [10]. Органопротективное действие хинаприла Одним из важных проявлений метаболического синдрома является нарушение геометрических параметров сердца с развитием гипертрофии миокарда. По данным исследований, между массой миокарда и уровнем АД, С-пептида, инсулина и активностью ренина в плазме крови была выявлена позитивная корреляционная связь. Изменения миокарда у больных с АГ и ИР характеризуется в виде «концентрической гипертрофии с увеличением массы левого желудочка, нормальным минутным выбросом и увеличением общего периферического сосудистого сопротивления» [4]. Установлено, что гипертрофия миокарда левого желудочка увеличивает риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений в 2–6 раз по сравнению с пациентами с нормальной массой миокарда левого желудочка. I.Franz и соавт. исследовали влияние длительной терапии хинаприлом на регресс гипертрофии левого желудочка. У 21 пациента при терапии квинаприлом в течение 38 мес отмечено достоверное снижение индекса массы миокарда левого желудочка. Так, у 90% пациентов был достигнут полный регресс гипертрофии и у 85% – нормализация размеров левого предсердия. При этом было выявлено увеличение фракции выброса на 14,3% [12]. Микроальбуминурия является одним из предикторов сердечно-сосудистых осложнений. Под микроальбуминурией подразумевается выделение альбумина с мочой в пределах 30–300 мг/сут. У пациентов с метаболическим синдромом имеются как минимум три нарушения (АГ, избыточная масса тела и гипергликемия), при которых вероятность микроальбуминурии высокая. Интересно, что эксперты Всемирной организации здравоохранения в 1998 г. включили микроальбуминурию в число компонентов метаболического синдрома. R.Larochelle в рамках многоцентрового исследования по оценке влияния хинаприла на экскрецию альбумина у пациентов с мягкой и умеренной АГ продемонстрировал, что при назначении 213 пациентам хинаприла в дозе 10–40 мг/сут в качестве монотерапии или 20 мг квинаприла в сочетании с 12,5 мг гидрохлортиазида экскреция альбумина снизилась на 37,5% у пожилых пациентов, на 29,8% – у пациентов среднего возраста и на 11,8% – у молодых [13]. Сходные данные получены L.Dominguez и соавт., которые показали, что у лиц с АГ и сахарным диабетом на фоне приема хинаприла (10–40 мг/сут) уровень альбуминурии достоверно снизился с 32,5±5,5 до 14,7±3,7 нг/мин [14]. Таким образом, было продемонстрировано, что хинаприл эффективно снижает уровень микроальбуминурии, это, безусловно, улучшает прогноз пациентов с АГ в сочетании с другими факторами риска. Заключение Анализ данных литературы свидетельствует, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет важную роль в патогенезе метаболического синдрома. Это позволяет разрушить стереотипы о роли РААС только в формировании АГ. Ингибиторы АПФ являются препаратом выбора для патогенетической терапии больных с метаболическим синдромом. У 55% пациентов с АГ в сочетании с другими факторами риска, в том числе и метаболическим синдромом, хинаприл в дозе 20–40 мг/сут позволяет достигать целевых уровней АД. В остальных случаях необходимо применение комбинированной гипотензивной терапии. Сочетание хинаприла и гидрохлортиазида может быть весьма перспективным для лечения больных с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Благодаря своей высокой аффинности к тканям хинаприл наряду с гипотензивным эффектом оказывает органопротективное действие (регресс гипертрофии левого желудочка и снижение микроальбуминурии). Также отмечен слабоположительный эффект на некоторые параметры липидного обмена и маркеры ИР. В целом выбор антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом должен быть патогенетически обоснованным. На рис. 2 представлены алгоритмы подбора антигипертензивной терапии у лиц с метаболическим синдромом. На начальных этапах формирования метаболического синдрома активация симпатоадреналовой системы (увеличение сердечного выброса) играет важную роль в развитии АГ. В этих случаях препаратом выбора могут быть селективные b-блокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов. По мере прогрессирования ИР/компенсаторной гиперинсулинемии увеличивается активность РАС. Это приводит к увеличению общего периферического сопротивления и поражению органов-мишеней. Как правило, на момент первого обращения большинство пациентов с метаболическим синдромом имеют выраженные изменения нескольких компонентов. В этом случае ингибиторы АПФ (в сочетании с другими антигипертензивными препаратами и без них) являются важными составляющими комплексной терапии больных с метаболическим синдромом.

About the authors

M. N Mamedov

References

Supplementary files