Vybor antigipertenzivnykh preparatov u bol'nykh s sochetaniem arterial'noy gipertenzii i ishemicheskoy bolezni serdtsa: fokus na b-blokatory

Full Text

Артериальная гипертензия (АГ) является наиболее распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы и одним из главных факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Поэтому неслучайно около 2/3 пациентов с ИБС имеют сопутствующий диагноз «гипертоническая болезнь». Наличие же сопутствующих заболеваний диктует необходимость особых подходов к выбору антигипертензивных препаратов. Согласно 2-й редакции отечественных рекомендаций по лечению АГ (ВНОК, 2004 г.), а также современным рекомендациям по лечению стабильных форм ИБС необходимо обязательное назначение 2 классов антигипертензивных средств – b-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; периндоприл, рамиприл). Именно эти классы препаратов продемонстрировали, с одной стороны, способность снижать риск развития осложнений АГ (инфаркты миокарда – ИМ, инсульты, хроническая сердечная и почечная недостаточность), а с другой – улучшать прогноз у пациентов со стабильной формой ИБС. Назначение препаратов этих классов позволяет одновременно улучшить прогноз сразу обоих сосуществующих заболеваний. [1] Преимущественный выбор указанных ИАПФ для лечения данного контингента пациентов обусловлен результатами крупномасштабных исследований по использованию ИАПФ для лечения стабильных форм ИБС, в частности исследования EUROPE. Что же касается класса b-блокаторов, то в последние годы, в плане влияния на прогноз по данным метаанализа, выявлено отсутствие положительного влияния атенолола на риск развития сердечно-сосудистых осложнений АГ. Поэтому данный препарат в настоящее время не следует использовать для лечения этих пациентов, отдавая преимущество современным пролонгированным высокоселективным липофильным b-блокаторам. b-Блокаторы остаются одним из главных классов препаратов для лечения как АГ, так и ИБС. Антиишемический эффект этой группы препаратов обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде за счет влияния на b1-адренорецепторы и как следствие уменьшения частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хронотропное и инотропное действие). Кроме того, возможными механизмами действия b-адреноблокаторов при ишемии миокарда является улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке и, соответственно, увеличения градиента давления, обусловливающего коронарную перфузию во время диастолы, удлинения диастолы (отрицательное хронотропное действие). При развитии острой ишемии миокарда на фоне АГ особое значение приобретают их гипотензивные свойства. В соответствии с современными рекомендациями, БАБ при отсутствии противопоказаний должны назначаться всем больным, перенесшим ИМ или ОКС. Основанием для этой рекомендации послужили данные о том, что у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения БАБ снижение риска смерти составляет в среднем 25% [2, 3, 4]. Антиаритмическое действие b-адреноблокаторов повышает порог возникновения фибрилляции желудочков и позволяет в определенной степени предотвращать фатальные аритмии в острой стадии ИМ. [5] b-Адреноблокаторы выделены в отдельный (II) класс антиаритмических средств. Антиаритмическая активность b-адреноблокаторов основана на их способности устранять адренергические влияния на сердце, при этом: 1) уменьшается частота сердечных сокращений (ЧСС; отрицательное хронотропное действие); 2) снижается автоматизм синусового узла, атриовентрикулярного (AV) узла и системы Гиса–Пуркинье, предсердий и желудочков (отрицательное батмотропное действие); 3) сокращается продолжительность потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT); 4) ухудшается проводимость AV-узла и увеличивается продолжительность эффективного рефрактерного периода AV-узла; удлиняется интервал PQ (отрицательное дромотропное действие). Кроме того, в антиаритмическом эффекте b-адреноблокаторов может играть роль их угнетающее влияние на центральную нервную систему (уменьшение симпатической импульсации, идущей к сердцу), антиишемическое действие, улучшение метаболизма миокарда и мембраностабилизирующие свойства, которые проявляются при использовании очень больших (выше терапевтических) доз b-адреноблокаторов. [6] Антигипертензивное действие b-адреноблокаторов обусловлено: 1) уменьшением ЧСС и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие) и снижением сердечного выброса; 2) снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме; 3) перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса; 4) центральным угнетением симпатического тонуса; 5) блокадой постсинаптических периферических b-адренорецепторов; 6) конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание; 7) повышением уровня простагландинов в крови. Однако в реальной клинической практике b-блокаторы назначаются гораздо реже, чем того требуют международные и отечественные рекомендации. Это обусловлено широким спектром побочных эффектов «старых» препаратов из данной группы – пропранолола, атенолола, метопролола короткого действия. Широко известно, что эти b-блокаторы вызывают бронхоспазм при хронической обструктивной болезни легких, гипогликемию при сахарном диабете, ухудшают периферический кровоток у пациентов с облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, могут негативно влиять на липидный спектр, а также мало влияют на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. В реальной практике больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями – это пациенты с множественными сопутствующими заболеваниями. Поэтому большие надежды возложены на современные генерации b-блокаторов, обладающих высокой селективностью, а следовательно, низкой частотой побочных эффектов. [7] Однако когда речь идет о b-адреноблокаторах, то следует понимать, что этот класс препаратов насчитывает десятки форм, поэтому нельзя говорить об одинаковом эффекте b-адреноблокаторов. Речь должна идти только о препаратах, отвечающих требованиям доказательной медицины, т.е. эффективность которых, положительное влияние на прогноз заболевания и качество жизни пациентов доказаны в многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях. Как уже было сказано, значительную часть нежелательных эффектов b-адреноблокаторов и противопоказаний к их применению (например, бронхоспазм, сужение периферических сосудов, повышение атерогенности плазмы крови, гиперкалиемия, гиперурикемия, расстройства центральной нервной системы и др.) определяет влияние этих препаратов на b2-адренорецепторы. Особенностью кардиоселективных b-адреноблокаторов по сравнению с неселективными (например, пропранололом) является большее сродство к b1-адренорецепторам сердца, чем к b2-адренорецепторам. Поэтому использование в небольших и средних дозах высокоселективных b-блокаторов (метопролола сукцинат, бисопролол, бетаксолол) значительно уменьшает риск развития указанных нежелательных эффектов. Так, результаты исследования Cooperative Cardiovascular project, проведенного в США, продемонстрировали, что риск смерти у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2 лет не получавших b-адреноблокаторы составляет 27,8%, а у аналогичных больных, применявших их, – 16,8%. Таким образом, применение b-адреноблокаторов приводит к снижению риска смерти на 40%. [8] Эти данные заставили по-другому оценить обоснованность ограничения применения b-адреноблокаторов у больных с ИМ и сопутствующей бронхообструкцией. Следует учитывать, что степень кардиоселективности у разных b-адреноблокаторов, даже относящихся к кардиоселективным, неодинакова. Помните: кардиоселективность – одна из основных клинически значимых фармакокинетических характеристик b-блокаторов, обусловливающих безопасность (низкую частоту побочных эффектов) данного класса препаратов. Чем выше степень кардиоселективности, тем меньше риск развития побочных эффектов (бронхоспазма, негативного влияния на углеводный и липидный обмен). Препараты из группы b-блокаторов отличаются также и по другим характеристикам: биодоступности, липофильности, периоду полувыведения, путям выведения (см. таблицу). Для лечения больных АГ существенное значение имеет такая характеристика, как липофильность, поскольку только липофильные препараты проникают через клеточные мембраны и способны оказывать, помимо антигипертензивного, дополнительный органопротективный эффект. Значение такой фармакокинетической характеристики, как период полувыведения, для клинической практики трудно переоценить, поскольку именно она определяет кратность приема препарата. Согласно современным рекомендациям для лечения АГ рекомендованы только пролонгированные препараты. Кроме того, необходимо помнить, что широко применяющийся в клинической практике b-блокатор метопролол на самом деле существует в виде двух лекарственных форм – метопролола тартрата и метопролола сукцината. Между ними существуют значимые различия как по фармакокинетике, так и по клиническим аспектам применения (прежде всего эффективность и безопасность). Так, системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества (метопролола сукцинат) примерно на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы (метопролола тартрат). Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Период полувыведения (Т1/2) для метопролола тартрата составляет 3–4 ч, и поэтому кратность его приема должна быть до 2–3 раз в сутки в среднесуточной дозировке 50–200 мг. В то же время метопролола сукцинат эффективен при назначении в дозировке 50–100 мг 1 раз в сутки. Особенности фармакокинетики метопролола тартрата и метопролола сукцината представлены на рис. 1. Таким образом, благодаря постоянной форме диффузии лекарственного вещества лекарственная форма метопролола сукцината с замедленным высвобождением лекарственного вещества обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в плазме крови в течение суток, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата. В этой связи фармакокинетика метопролола при применении лекарственной формы с контролируемым высвобождением обеспечивает значительно большую стабильность его фармакокинетических эффектов, чем прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата. В плане лечения АГ указанные особенности фармакокинетики метопролола сукцината обеспечивают стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения артериального давления (АД), а также резких колебаний АД (повышенной вариабельности). Как известно, именно эти два фактора являются причиной повышенного риска развития ишемии головного мозга, особенно у пожилых больных. Прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината с замедленным высвобождением, тогда как прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%. Рассмотрим преимущества метопролола сукцината для лечения АГ и ИБС. Так, было оценено количество пациентов с АГ, ответивших на терапию метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением по сравнению с обычным метопрололом. [9] Через 12 нед фармакотерапии 89% пациентов в группе метопролола сукцината с замедленным высвобождением и только 69% пациентов в группе обычного метопролола добились положительного антигипертензивного эффекта (рис. 2). Кроме того, были продемонстрированы различия и в антиангинальной эффективности данных препаратов. Эффективность метопролола сукцината с замедленным высвобождением доказана у пациентов с ИБС (со стабильной стенокардией и после ИМ). Метопролола сукцинат с замедленным высвобождением снижает количество приступов стенокардии и потребность в сублингвальном нитроглицерине, повышает толерантность к физической нагрузке, в том числе по сравнению с обычным метопролола тартратом, снижает число эпизодов безболевой ишемии миокарда, что очень важно для лечения пожилых пациентов. В исследование, результаты которого представлены на рис. 3, были включены 104 пациента, принимавшие Беталок ЗОК 200 мг 1 раз в сутки или обычный метопролол 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед. На фоне терапии метопролола сукцинатом с замедленным высвобождением увеличилось время физической нагрузки до развития болевого синдрома и до развития изменений на электрокардиограмме (ЭКГ) по сравнению с группой пациентов, получавших метопролола тартрат. [10] Таким образом, в клинических исследованиях продемонстрирована более высокая антигипертензивная эффективность и антиангинальная (антиишемическая) активность метопролола сукцината по сравнению с метопролола тартратом. В качестве наиболее часто встречающихся побочных эффектов метопролола выделяют усталость, утомляемость, головную боль, нарушение сна, головокружение, диспепсические явления, похолодание конечностей. Однако бЧльшая часть побочных эффектов, вызываемых метопролола сукцинатом, кратковременна, протекают они в легкой форме и наблюдаются на ранних стадиях лечения. Особенности фармакокинетики некоторых b-адреноблокаторов Препарат Биодоступность, % Липофильность Период полувыведения, ч Метаболизм, пути выведения Атенолол 40–60 Ш 3–6 Почки Бетаксолол 80–90 ++ 16–22 Печень/почки Бисопролол 90 ++ 10–12 Печень/почки Метопролол 40–50 + 3–6 Печень Надолол 30–50 Ш 14–24 Почки Карведилол 22–24 +++ 6–7 Печень Пропранолол 20–30 +++ 3–5 Печень Рис. 1. Преимущества метопролола сукцината с замедленным высвобождением перед обычным метопролола тартратом. Рис. 2. Преимущества антигипертензивной эффективности метопролола сукцината с замедленным высвобождением перед обычным метопролола тартратом. Рис. 3. Эффективность метопролола сукцината с замедленным высвобождением по сравнению с обычным метопрололом, применяемых в одинаковых дозах, у пациентов со стабильной стенокардией. Рис. 4. Переносимость метопролола сукцината с замедленным высвобождением (50 мг) в сравнении с обычным метопрололом (100 мг). Рис. 5. Результаты BCAPS: изменение толщины атеросклеротической бляшки (IMTmax сонной артерии; по: B.Hedblad и соавт. [Circulation 2001; 103: 1721–1726]). Рис. 6. BCAPS: все случаи смерти или сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда или инсульт; по: B.Hedblad и соавт. [Circulation 2001; 103: 1721-6]). Рис. 7. Результаты ELVA: изменение толщины атеросклеротической бляшки (IMT сонной артерии и каротидного синуса; по: O.Wiklund и соавт. [Stroke 2002; 33: 572–7]. В исследовании метопролола сукцината с замедленным высвобождением продемонстрировано достоверно меньшее количество побочных эффектов, чем при приеме обычного метопролола, что объясняется значительно меньшими изменениями концентрации метопролола сукцината с замедленным высвобождением в плазме крови в течение суток (рис. 4). Еще одним важным клиническим различием двух форм метопролола является наличие у метопролола сукцината антиатеросклеротического эффекта, что представляется крайне важным для лечения как АГ, так и ИБС, в особенности при сочетании этих двух заболеваний. Метопролола сукцинат – единственный b-блокатор, эффективность которого по торможению процессов атерослероза продемонстрирована в плацебо-контролируемых исследованиях. [4] Так, влияние метопролола сукцината с замедленным высвобождением на торможение атеросклеротических изменений в сонных артериях изучено в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. [11] В исследовании BCAPS сравнивали влияние метопролола CR/XL в низкой дозе и плацебо на прогрессирование утолщения интимы–медии сонных артерий и случаи инфаркта миокарда и инсульта в течение 36 мес лечения у практически здоровых лиц с признаками атеросклеротического поражения сонных артерий. [12] В нем приняли участие почти 800 пациентов 49–70 лет, которые получали лечение низкими дозами метопролола сукцината (25 мг один раз в сутки). Через 18 и 36 мес отмечено достоверно более медленное увеличение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий в группе метопролола сукцината по сравнению с плацебо (рис. 5). Такая же закономерность выявлена и в подгруппе больных с уровнем общего холестерина ³6,5 ммоль/л. Главным же результатом исследования BCAPS является достоверно более низкая частота сердечно-сосудистых событий (ИМ и инсульта) и смертности в группе метопролола по сравнению с плацебо (рис. 6). В другом исследовании – ELVA – изучали гипотезу о дополнительном антиатеросклеротическом эффекте метопролола сукцината у пациентов с гиперхолестеринемией, получавших терапию статинами. В нем участовали 92 больных с тяжелой гиперхолестеринемией и признаками атеросклероза сонных артерий. Доза метопролола сукцината составила 100 мг/сут. В обеих группах зафиксированы одинаковые уровни общего холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности на протяжении всего исследования. Однако через год в группе метопролола сукцината обнаружено уменьшение толщины комплекса интима–медиа сонных артерий, тогда как в группе плацебо она не изменилась (различия достоверны; рис. 7). Через 3 года в группе метопролола по-прежнему отмечена более низкая по сравнению с исходными данными толщина интимы–медии, тогда как в контрольной группе она увеличилась, что свидетельствует о прогрессировании атеросклеротического процесса в сонных артериях. [13] В случае недостижения целевого АД и/или сохраняющихся приступах стенокардии на фоне комбинированной терапииb-блокатором и ИАПФ к лечению следует добавить пролонгированные дигидропиридиновые антагонисты кальция – фелодипин, амлодипин, лацидипин. Данные препараты обладают очень хорошим антигипертензивным эффектом, снижают частоту приступов стенокардии, увеличивают толерантность к физическим нагрузкам. Кроме того, данный класс препаратов, так же как ИАПФ и b-блокатор метопролола сукцинат, в ряде крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал антиатеросклеротический эффект. Следует отметить, что подавляющее большинство пациентов с сочетанием АГ и ИБС – это лица пожилого возраста, а дигидропиридиновые антагонисты кальция являются одним из двух классов препаратов, которые в серии крупных плацебо-контролируемых исследований продемонстрировали высокую эффективность в лечении данного контингента пациентов. Именно поэтому пролонгированные дигидропиридиновые антагонисты кальция последних поколений в отечественных рекомендациях по лечению АГ являются препаратами первого выбора при сочетании АГ со стенокардией, атеросклерозом сонных артерий, периферических сосудов и у лиц старше 60 лет. Таким образом, алгоритм выбора препаратов для лечения АГ и ИБС включает на первом этапе назначение комбинацииb-блокатор (высокоселективный, пролонгированный, липофильный) и ИАПФ. В случае недостаточной эффективности к лечению следует добавить дигидропиридиновый антагонист кальция. Эти классы препаратов позволяют снизить риск развития осложнений и сердечно-сосудистую смертность у данного контингента больных.

About the authors

O. D Ostroumova

A. M Rykova

T. F Guseva

S. A Zhizhina

V. A Polikarpov

References

Supplementary files