Kombinirovannaya terapiya arterial'noy gipertonii: v fokuse – ingibitory angiotenzinprevrashchayushchego fermenta i diuretiki

Full Text

Артериальная гипертония (АГ) – одна из важнейших проблем мирового сообщества в целом и России в частности, так как в нашей стране официально зарегистрировано более 42 млн больных АГ. При этом Всемирная организация здравоохранения указывает на «высокое АД как на одну из наиболее важных изменяемых причин сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности во всем мире» (J.Mackay, 2004). Число больных АГ постоянно увеличивается из-за прироста населения Земли и повышающейся длительности жизни. Большая продолжительность жизни ведет к прогрессирующему старению населения и увеличению числа пожилых людей, у которых частота встречаемости АГ особенно высока из-за увеличения заболеваемости АГ с возрастом. В исследовании P.Kearney и соавт. проведен расчет, показавший, что в течение следующих 25 лет население Земли увеличится на 1,734 млрд., или на 27%, при этом доля пожилых людей вырастет более чем в 2 раза (+102%), т.е. каждый четвертый человек будет в возрасте 65 лет и старше, при этом число больных АГ предположительно вырастет с 972 млн до 1,6 млрд. Особое внимание к проблеме АГ обусловлено также высоким риском развития осложнений (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения – ОНМК, хроническая сердечная и почечная недостаточности) у данной категории пациентов и низкой эффективностью их лечения. Результаты Фрамингемского исследования, полученные при 30-летнем наблюдении за 5070 здоровыми мужчинами и женщинами в возрасте 30–62 лет, доказали, что повышение АД является основным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), ОНМК и хронической сердечной недостаточности, при этом выявлено значительное нарастание риска сердечно-сосудистых осложнений при переходе от нормального к оптимальному и высокому нормальному АД (J.3rd Stokes и соавт., 1989; R.Vasan и соавт., 2001). По результатам анализа этого же исследования было доказано, что систолическое артериальное давление (САД) является более точным предиктором развития ИБС, ОНМК и сердечно-сосудистой летальности, чем диастолическое (ДАД) (W.Kannel и соавт., 1971). В аналогичном исследовании MRFIT (Multiple Risk Factor Interventional Trial) у больных АГ общая смертность была в 2–5 раз, а смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 2–3 раза выше, чем у людей с нормальным уровнем АД. При этом большую часть случаев смерти от ИБС регистрировали у лиц с незначительным повышением АД (G.Lundberg, 1982; R.Russell, C.Lewis, 1984; J.Stamler и соавт., 1993), что послужило основанием для отказа от понятий «мягкая», «умеренная» и «тяжелая» АГ в классификации ВОЗ как несоответствующих долговременному прогнозу. В метаанализе 61 исследования показано, что такие факторы риска, как холестерин, курение, избыточная масса тела, не оказывали значимого влияния на развитие сердечно-сосудистых осложнений (ССО) или их влияние по сравнению со снижением АД было пренебрежимо мало (S.Lewington и соавт., 2002). И наконец, исследование K.Miura и соавт. (2001 г.), проведенное у молодых здоровых мужчин, показало взаимосвязь уровня АД и смертности от ИБС, сердечно-сосудистых заболеваний (включая инсульт) и других причин. Таким образом, ответ на вопрос о необходимости лечения больных АГ однозначен – лекарственная терапия с достижением целевого уровня АД, безусловно, необходима. Целью лечения пациентов с АГ является не только «снижение миллиметров ртутного столба», но и протекторное влияние на органы-мишени, предотвращение прогрессирования как самой гипертензии, так и ассоциированного с ней атеросклероза. Принципы комбинированной терапии АГ Убедительные доказательства о пользе лечения АГ были получены в 80–90-х годах XX века. Результаты многочисленных проспективных исследований показали, что снижение АД у больных мягкой и умеренной АГ при помощи медикаментозной терапии позволяет значительно уменьшить количество фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, но снижение риска развития ОНМК было более выражено, чем ИБС. Аналогичные результаты были получены в более поздних исследованиях у пожилых больных изолированной систолической АГ (ИСАГ) на фоне лечения дигидропиридиновыми антагонистами кальция (STONE; L.Gong и соавт., 1996; Syst-EUR, J.Staessen и соавт., 1997). Основная цель лечения пациентов с АГ – снижение повышенного АД и поддержание его на целевом уровне, при условии стабильности достигнутого антигипертензивного эффекта в течении суток и отсутствия эпизодов гипотонии. Для достижения этой цели выделяют три основные задачи – непосредственную (1–6 мес), промежуточную (>6 мес) и конечную. Непосредственная – снизить повышенное АД до целевого уровня, сохранив или улучшив качество жизни больного, и скорректировать все возможные изменяемые факторы риска. Применяемые антигипертензивные препараты должны иметь пролонгированное действие, обеспечивающее адекватный контроль АД в течение суток при однократном приеме. Промежуточная – продолжать адекватную антигипертензивную терапию и предотвратить возникновение изменений в органах-мишенях (сердце, почки, головной мозг, сетчатка глаз и др.) или достигнуть обратной динамики имеющихся осложнений. Конечная – обеспечить долговременное стабильное поддержание АД на целевом уровне, профилактику развития ОНМК, инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти, сердечной и почечной недостаточности и в конечном счете улучшить отдаленный прогноз. Достижение целевых уровней АД с помощью одного антигипертензивного препарата возможно лишь у 30–50% больных с 1 и 2-й степенями тяжести АГ. У пациентов с 3-й степенью тяжести АГ при наличии поражения органов-мишеней, СД, признаков ССО монотерапия эффективна лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследованиий добиться целевого снижения АД у больных АГ удавалось лишь при применении у части больных комбинации двух препаратов и более. В исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) такие больные составили 45%, MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives study) – 48,5%, ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) – 62%, INVEST (International Verapamil SR/Trandolapril Study) – 80%, LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) – 92%, STOP (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension) – 66%, COOPE – 93%. Основные принципы комбинированной терапии АГ были разработаны в России еще в начале 60-х годов прошлого столетия, но только сейчас нашли свое убедительное подтверждение. Так, еще в 1961 г. выдающийся клиницист акад. П.Е.Лукомский в своей лекции, посвященной гипертонической болезни, отмечал, что «...применение гипотензивных средств должно быть длительным, практически постоянным. Целесообразна комбинация гипотензивных средств с различными механизмами действия, что позволяет применять каждое из них в меньших дозах. Кроме того, удобна комбинация с салуретиками, способствующими более энергичному выведению натрия из организма». В рекомендациях экспертов ВОЗ-МОАГ (ВОЗ-МОАГ, 1999) и экспертов ВНОК (рекомендации ВНОК, 2001) по диагностике и лечению пациентов с повышенным уровнем АД одним из основных направлений в лечении АГ является применение комбинации антигипертензивных препаратов (АГП). Средние дозы лекарств часто неэффективны, и тогда перед врачом встает вопрос – продолжать увеличение дозы препарата до максимальной или к небольшой дозе первого препарата добавить второй. В последнее время в подавляющем большинстве случаев предпочтение отдается назначению комбинации АГП. Предпочтение к применению комбинированной терапии заметно возросло в течение последних нескольких лет, что нашло отражение в Европейских рекомендациях ЕОГ-ЕОК (2003 г.), JNC 7 и втором пересмотре рекомендаций комитета экспертов ВНОК (2004 г.). Возможность проведения комбинированной антигипертензивной терапии внесена в алгоритм лечения уже у пациентов с 1-й степенью АГ, а у пациентов со 2-й степенью она рекомендуется в большинстве случаев. Согласно рекомендациям экспертов ВНОК 2004 г. выбор моно- или комбинированной терапии зависит от уровня АД, наличия поражения органов-мишеней, факторов риска ССО. Монотерапию начинают с низких доз, так же как и комбинированную терапию. Если целевое АД не достигается при проведении монотерапии – дозу препарата увеличивают либо переходят к назначению другого препарата в низкой дозе. В случае неэффективности комбинированной терапии переходят к назначению препаратов, входящих в состав использовавшейся комбинации в полной дозе или добавляют третий препарат в низкой дозировке. Если и эта терапия не приводит к достижению целевых уровней АД, то назначается комбинация 2–3 препаратов в обычных эффективных дозах. До сих пор остается открытым вопрос, каким пациентам комбинированную терапию можно назначать уже на первом этапе лечения. Для более простого принятия решения о том, как же лечить больного АГ, пришедшего на прием впервые или повторно, мы предлагаем врачам использовать алгоритм (рис. 4). Даже если пациент пришел впервые, у нас есть возможность измерить АД и предварительно оценить степень сердечно-сосудистого риска (табл. 1). Уровень риска оценивается по новой европейской модели – SCORE. Она более объективна, чем ранее используемая американская Фрамингемская модель, оценивает величину риска для европейских популяций, поскольку разработана на основании исследований, проведенных в странах Европы. Комбинированная антигипертензивная терапия имеет целый ряд неоспоримых преимуществ. Прежде всего, учитывая гетерогенность патогенеза АГ, у одного пациента могут быть задействованы различные механизмы повышения АД, при этом вклад каждого из них может меняться. При использовании рациональных комбинаций АГП происходит не механическое сложение эффективности назначаемых совместно препаратов, а потенцирование их действия. Это обусловлено тем, что гемодинамические, нейрогуморальные, метаболические механизмы двух типов лекарственных препаратов помогут достигнуть синергизма реакций, дополнив действие друг друга. Рациональная комбинированная терапия приводит к торможению контррегуляторных механизмов, которые запускаются на начальном этапе назначения АГП. Установлено, что эти механизмы включаются практически всегда при назначении препаратов, снижающих АД, и приводят к уменьшению их эффективности. Например, применение тиазидных диуретиков приводит к стимуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), и совместное использование их с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов к ангиотензину II (БРА) позволит повысить эффективность последних. При совместном использовании тиазидного диуретика и b-блокатора применение последнего будет способствовать замедлению высвобождения ренина и сохранению полученного гипотензивного эффекта. Антагонисты кальция (АК) дигидропиридинового ряда, оказывая выраженное вазодилатирующее действие, способны стимулировать симпатико-адреналовую систему и РААС, что делает логичной их комбинацию с b-адреноблокаторами, ИАПФ и БРА. Еще одним достоинством комбинированной антигипертензивной терапии является уменьшение частоты появления побочных эффектов и улучшение переносимости лечения. Известно, что с увеличением дозы препарата происходит усиление не только его терапевтического, но и появление (усиление) побочных действий. Поэтому лекарственное средство, назначенное в низких дозах, значительно реже вызывает нежелательные побочные реакции, чем назначаемое в субмаксимальных и максимальных дозах. Кроме того, снижение частоты появления побочных эффектов при грамотном подборе препаратов для совместного применения происходит потому, что одно из лекарств в комбинации «противостоит» побочным эффектам другого, и наоборот. Например, неблагоприятные метаболические эффекты тиазидных диуретиков нивелируются при совместном применении с ИАПФ. При этом очень привлекательны комбинации АГП, являющиеся метаболически нейтральными, например ИАПФ и дигидропиридиновых АК, что позволяет достичь максимальной эффективности и безопасности проводимой терапии. И наконец, признанным считается факт, что комбинированная терапия наиболее эффективно предотвращает поражение органов-мишеней и приводит к уменьшению числа ССО у пациентов с АГ. Таким образом, рациональная комбинированная антигипертензивная терапия позволяет достичь хорошего антигипертензивного эффекта, который сочетается с отличной переносимостью и безопасностью лечения. В связи с тем что комбинированная терапия АГ становится одним из основных направлений при лечении больных АГ, широкое распространение получили фиксированные комбинации АГП, содержащие в одной таблетке два лекарственных средства. Их использование позволяет получить устойчивый антигипертензивный эффект с минимальным количеством побочных явлений. К преимуществам фиксированных комбинаций относятся: – простота назначения и процесса титрования дозы, повышающая приверженность пациентов к лечению; – взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта препаратов, входящих в комбинированную лекарственную форму; – увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД за счет разнонаправленности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; – уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз комбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; – уменьшение стоимости лечения за счет того, что цена комбинированных препаратов меньше, чем стоимость компонентов, выписываемых отдельно; – исключение возможности использования нерациональных комбинаций; – наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа ССО. В дальнейшем, при обсуждении конкретных рациональных комбинаций, мы будем указывать только их отличительные черты (табл. 2). К сожалению, у фиксированных комбинаций есть два основных недостатка: – фиксированность доз препаратов в таблетке ограничивает возможность врача маневрировать дозами препаратов, что, однако, можно преодолеть за счет выпуска фиксированных комбинаций, содержащих разные дозы одинаковых компонентов; – трудности в идентификации нежелательных явлений; при их возникновении необходимо исключить другие причины нежелательных явлений и попробовать назначить препараты отдельно. К счастью, лекарственные средства, входящие в состав фиксированных комбинаций, доказали свою эффективность и безопасность в виде монотерапии, редко вызывают побочные реакции, и большинство из них используется так давно, что пациенты часто имеют опыт приема каждого препарата в отдельности. Следует подчеркнуть, что преимущества комбинированной терапии, заключающиеся в потенцировании антигипертензивного эффекта и уменьшении числа побочных эффектов, присущи лишь так называемым рациональным комбинациям АГП. К ним относятся сочетания диуретика с b-блокатором, диуретика с ИАПФ или БРА, диуретика с АК; АК с ИАПФ или БРА, АК (дигидропиридинового ряда) и b-блокатора; a- и b-блокатора (рис. 3, табл. 3). Конечно, комбинированная терапия необходима для достижения и поддержания целевого уровня АД, однако следует помнить, что комбинированная терапия – это прием как минимум двух лекарственных препаратов, кратность назначения которых может быть различной. Следовательно, применение препаратов в виде комбинированной терапии должно отвечать следующим условиям: – препараты должны иметь взаимодополняющее действие; – должно достигаться улучшение результата при их совместном применении; – должно быть усиление органопротективных свойств; – препараты должны иметь близкие фармакодинамические и фармакокинетические показатели, что особенно важно для фиксированных комбинаций. Таким образом, есть веские теоретические и практические обоснования преимущества комбинированной терапии АГ по сравнению с монотерапией. Требования к антигипертензивной терапии сформулированы ведущими специалистами в области суточного мониторирования АД D.Perloff, G.Mancia, T.Pickering, P.Meredith (P.Meredith и соавт., 1995). С точки зрения влияния на суточный ритм АД «оптимальная» антигипертензивная терапия должна обеспечивать: а) эффективный 24-часовой контроль АД при однократном приеме и снижение нагрузки давлением; 6) «мягкую» антигипертензивную активность со снижением вариабельности АД; в) снижение нагрузки давлением и в первую очередь нагрузки САД в ночные часы; г) увеличение выраженности суточного ритма АД у части пациентов с исходно пониженной степенью ночного снижения (СНС) АД, сохранение ритма у пациентов с нормальной СНС и снижение СНС у пациентов с исходно повышенной СНС; д) уменьшение роста АД в утренние часы, которое ассоциируется с максимальным риском ССО. Ориентировочная программа суточного мониторирования АД (СМАД), рекомендуемая у большинства пациентов, предполагает регистрацию АД с интервалами 15–20 мин днем и 20–30 мин ночью. Ориентировочные нормальные значения АД днем составляют 135/85 мм рт. ст., ночью 120/70 мм рт. ст. со степенью ночного снижения АД 10–20% (рекомендации ВНОК, 2004). При оценке антигипертензивного эффекта проводимой терапии обращают внимание на индекс времени гипотонии. Этот показатель позволяет оценить частоту эпизодов гипотонии и определяется как процент измерений ниже определенных значений. Гипотонические состояния могут стать причиной синкопальных состояний. У больных АГ причиной развития гипотонии может быть неадекватная антигипертензивная терапия либо чрезмерное снижение АД во время купирования гипертонического криза. Данные исследований позволяют рассматривать частоту эпизодов гипотонии в качестве одного из критериев безопасности антигипертензивной терапии в связи с возможностью развития ишемических (гипоперфузионных) осложнений со стороны сердца и головного мозга при резком и/или чрезмерном снижении АД. Критерием диагностики гипотензивных состояний при СМАД можно считать для среднесуточного АД<97/57 мм рт. ст., для дневного – 101/61 мм рт. ст., для ночного – 86/48 мм рт. ст. (J.Staessen и соавт., 1996). Для определения границ гипотонии у больных АГ необходимо учитывать уровень исходного АД, среднесуточного АД в связи с возможностью развития признаков гипотонии при уровне АД, превышающем приведенные показатели. Необходимо определять количество эпизодов гипотонии, их продолжительность, связь с нагрузками и сопутствующую им клиническую симптоматику. Оценка индекса гипотонии особенно важна у овер-дипперов, так как дальнейшее снижение ночного давления у них потенциально опасно развитием гипоперфузионных осложнений. В современной клинической практике приоритет имеют препараты пролонгированного действия, назначаемые однократно в сутки. СМАД позволяет оценить антигипертензивную эффективность препарата в течение суток, установить оптимальные промежутки между приемами препарата. Для этого рассчитывается ряд показателей, характеризующих продолжительность и стабильность антигипертензивного эффекта. 1. Коэффициент Т/Р – отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному (%), рассчитывался как отношение среднего снижения АД в промежутке между 20 и 24 ч после приема препарата к максимальному снижению АД после приема препарата (А.Н.Рогоза и соавт., 1997). Использование Т/Р позволяет получить представление о длительности и равномерности действия АГП. По рекомендациям FDA 1988 г. АГП, назначаемые 1 раз в сутки, должны иметь Т/Р³50% при выраженном гипотензивном эффекте и не менее 67% при незначительном пиковом эффекте (M.Weber, 1993). Величина Т/Р, близкая к 100%, свидетельствует о равномерном снижении АД в течение суток и отсутствии отрицательного влияния препарата на вариабельность АД, подтверждая обоснованность дозы и однократного приема препарата. Также эти препараты имеют максимальный эффект последействия, поэтому могут контролировать АД при пропуске дозы. Значение Т/Р£50% свидетельствует о недостаточном гипотензивном эффекте в конце междозового интервала или чрезмерной гипотонии на пике действия препарата, что требует коррекции кратности приема и/или дозы лекарственного средства. Кроме того, низкий Т/Р может свидетельствовать о высокой вариабельности АД. Значение показателя ниже 100%, но выше 50% свидетельствует о некоторой потере основного эффекта к концу 24-часового интервала, однако при величине 65% и более говорит о достаточном гипотензивном эффекте и относительной стабильности действия препарата. Для достижения оптимального уровня АД часто используется комбинированная терапия, и хотя Т/Р отдельных препаратов хорошо известно, значения его для комбинаций различных препаратов недостаточно изучено. Вероятнее всего, Т/Р комбинированного препарата будет выше, чем отдельных его составляющих. Сейчас это доказано для комбинации лозартана и гидрохлортиазида в исследовании H.Elliot, P.Meredith (1996 г.). 2. Индекс нестабильности антигипертензивного действия (ИНД) – величина, обратная «индексу сглаженности», используемому зарубежными учеными, рассчитывается как отношение стандартного отклонения от среднего снижения АД к среднему снижению АД за каждый час – m/M (А.Н.Рогоза и соавт., 1997). Значения ИНДn, рассчитанного по почасовым средним значениям АД, превышают значения ИНД, рассчитанного за 4 интервала времени. Низкий ИНД (0–0,5), свидетельствует об эффективности и стабильности действия препарата на протяжении всего интервала времени между приемами, безопасности применяемых доз и кратности приема. ИНД более 0,5 свидетельствует о недостаточной эффективности применяемой дозы препарата и кратности приема либо о неравномерности его эффекта (Л.И.Ольбинская, Б.А.Хапаев, 1998). ИНД отражает действие препарата в течение суток и лишен недостатков коэффициента Т/Р, отражающего всего два периода – пиковое и остаточное действие. 3. Коэффициенты ночь (N), день (D) и соотношение N/D используют для оценки действия препаратов в ночное и дневное время. Коэффициенты рассчитываются отдельно для САД и ДАД, для дня и ночи по формуле: (DАД до лечения – DАД после лечения)ц´100%/DАД до лечения. N/D характеризует выраженность действия препарата ночью по сравнению с дневным временем и рассчитывается по формуле: (DАД ночь/АД исходное ночь)/(DАД день/АД исходное день) отдельно для САД и ДАД. Равномерным эффект считался при коэффициенте І1 (Л.И.Ольбинская, Б.А.Хапаев, 1998). Таким образом, применение СМАД позволяет осуществить разноплановую оценку антигипертензивного действия препаратов. Все сказанное абсолютно справедливо для монотерапии. Однако этот метод особенно важен при проведении комбинированной терапии АГ. Он позволяет выявить даже минимальные различия в антигипертензивном эффекте различных комбинаций лекарственных средств. Это важно, потому что риск ССО и смерти изменяется очень значительно при разнице всего в несколько мм рт. ст. (S.McMahon и соавт., 1990). Высокая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии по результатам СМАД была доказана в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с использованием фиксированной комбинации трандолаприла с верапамилом (G.Mancia и соавт., 1997). У 272 пациентов сравнивали антигипертензивную эффективность монотерапии верапамилом SR в дозе 180 мг/сут, трандолаприлом в дозе 1 мг/сут, их фиксированной комбинации и плацебо. Через 8 нед лечения как АД клиническое, так и показатели суточного профиля АД на фоне плацебо не изменились. Максимальный антигипертензивный эффект был получен у больных, получающих комбинированную терапию. По данным СМАД, среднесуточное АД при лечении верапамилом уменьшилось на 8/6 мм рт. ст., трандолаприлом – на 11/6 мм рт. ст. и при лечении фиксированной комбинацией этих препаратов – на 14/11 мм рт. ст., различия были достоверны. Комбинация верапамила SR с трандолаприлом показала не только больший антигипертензивный эффект, но и лучшую стабильность его в течение суток по значению Т/Р. Таким образом, комбинированная антигипертензивная терапия имела явные преимущества перед монотерапией каждым из препаратов. Эти преимущества комбинированной терапии, подтвержденные методом СМАД, открывают еще более широкие перспективы для ее использования. В настоящее время полностью обоснована необходимость использования комбинированной антигипертензивной терапии у больных АГ с целью адекватного контроля АД. Доказано, что в развитии АГ принимают участие различные механизмы, тесно взаимодействующие между собой, и накоплен большой клинический опыт по использованию комбинаций АГП. Применение двух АГП и более значительно увеличивает вероятность достижения и сохранения целевого уровня АД при использовании минимальных доз лекарственных средств, что имеет огромное значение с точки зрения переносимости лечения, поскольку частота развития побочных эффектов для большинства классов АГП носит выраженный дозозависимый характер. Высокая эффективность и хорошая переносимость терапии комбинацией АГП, несомненно, способствуют увеличению приверженности больных к лечению. Комбинация ИАПФ и диуретика В настоящее время эта комбинация является наиболее часто назначаемой из всех нефиксированных и фиксированных комбинаций лекарственных препаратов. Высокая эффективность и безопасность данной комбинации при лечении АГ отмечена в рекомендациях ВОЗ, ВНОК, ЕОГ-ЕОК и JNC 7 (рекомендации ЕОК-ЕОГ, 2003; рекомендации JNC 7, 2003; рекомендации ВНОК, 2004). Рациональность комбинации ИАПФ с диуретиком для лечения больных АГ полностью обоснована (D.Johnston и соавт., 1985). Антигипертензивное действие ИАПФ основано в первую очередь на уменьшении продукции ангиотензина II (АТ II). Поэтому наиболее выраженное антигипертензивное действие они оказывают на пациентов с повышенной активностью РААС, что было показано в целом ряде исследований. При этом антигипертензивный эффект всех диуретиков ограничен неизбежно возникающей на фоне их применения реактивной гиперренинемией и вторичной гиперальдостеронемией, связанной с активацией РААС, выраженность которых значительно снижается при одновременном назначении ИАПФ. Совместное применение ИАПФ и мочегонных позволяет значительно повысить эффективность обоих препаратов, что ведет к расширению круга пациентов, «отвечающих» на терапию, позволяя чаще достигать целевого уровня АД. У больных с нормо- и низкорениновой АГ эффективность ИАПФ крайне мала. Добавление диуретика помогает повысить активность ренина, восстановив чувствительность к ИАПФ (Veterans Administration Cooperative Study Group, 1982). В результате эта комбинация эффективно снижает АД практически у всех пациентов, независимо от исходной активности РААС, что позволяет использовать ее у пациентов с нормо- и даже гипорениновой формами АГ. Дополнительное снижение АД при комбинированной терапии диуретиком и ИАПФ также обусловлено тем, что последние потенцируют натрийуретический эффект мочегонных препаратов, повышая их эффективность. Рис. 4 демонстрирует, что совместное применение ИАПФ и диуретиков приводит к аддитивному антигипертензивному эффекту при использовании меньших доз обоих антигипертензивных препаратов (J.Scholze и соавт., 1993). Дополнительно усилить антигипертензивный эффект при лечении комбинацией ИАПФ и диуретика помогает ограничение приема натрия с пищей (T.Morgan, A.Anderson, 1992). Например, в исследовании T.Morgan и соавт. у больных, уже принимающих каптоприл и гидрохлортиазид, соблюдение гипонатриевой диеты помогло дополнительно снизить АД. Этот факт очень важен для клинической практики. Пациентам, принимающим комбинацию ИАПФ с диуретиком, необходимо обязательно дать рекомендации по соблюдению диеты с ограничением поваренной соли. ИАПФ предотвращают развитие гипокалиемии, возникающей в результате стимуляции выработки альдостерона под действием диуретиков, за счет уменьшения активности АT II и снижения концентрации альдостерона, что способствует обратному всасыванию калия, теряемому при назначении мочегонных препаратов. Одновременно совместное применение ИАПФ и диуретиков способствует усиленному выведению натрия из организма, уменьшая тем самым нагрузку объемом. При проведении комбинированной терапии очень важны метаболические эффекты тиазидных диуретиков и ИАПФ, особенно влияние на инсулинорезистентность, так как ее наличие связано с увеличением сердечно-сосудистого риска у больных АГ (G.Reaven и соавт., 1996), особенно при наличии гипертрофии левого желудочка – ГЛЖ (L.Lind и соавт., 1995). Применение диуретиков сопряжено с отрицательным влиянием на углеводный, липидный и пуриновый обмен, способствуя повышению уровня мочевой кислоты, глюкозы и холестерина в крови, которое значительно ограничивается при совместном применении с ИАПФ, противодействующими неблагоприятному влиянию мочегонных препаратов (M.Weinberger, 1982; J.Scholze и соавт., 1993). Рис. 1. Алгоритм лечения больного АГ. Таблица 1. Стратификация риска у больных АГ* ФР, ПОМ или АКС Категория АД, мм рт. ст. высокое нормальное АД 130–139/85–89 АГ 1-й степени 140–159/90–99 АГ 2-й степени 160–179/100–109 АГ 3-й степени >180/110 Нет Незначительный риск Низкий риск Умеренный риск Высокий риск 1–2 ФР Низкий риск Умеренный риск Умеренный риск Очень высокий риск ³3 ФР или ПОМ Высокий риск Высокий риск Высокий риск Очень высокий риск АКС или СД Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Очень высокий риск Примечание. * – точность определения общего сердечно-сосудистого риска напрямую зависит от того, насколько полным было клинико-инструментальное обследование больного. Без данных УЗИ сердца и сосудов для диагностики ГЛЖ и утолщения стенки (или бляшки) сонных артерий до 50% больных АГ могут быть ошибочно отнесены к категории низкого или умеренного риска вместо высокого или очень высокого. ФР – фактор риска; ПОМ – поражение органов-мишеней; АКС.... Таблица 2. Особенности рациональных комбинаций АГП Комбинация Плюсы Минусы Общие свойства Взаимное потенцирование антигипертензивного эффекта. Увеличение числа пациентов со стабильным снижением АД. Уменьшение частоты возникновения побочных эффектов. Наиболее эффективная органопротекция и уменьшение риска и числа ССО Трудности в идентификации нежелательных явлений при одновременном назначении нескольких лекарственных средств в виде отдельных таблеток или в составе фиксированной комбинации Диуретики и b-блокаторы Низкая стоимость. Снижение риска переломов при длительном приеме Негативное влияние на липидный и углеводный обмен. Снижение потенции Диуретики и ИАПФ Предотвращение гипокалиемии, нарушений липидного, углеводного, пуринового обмена. Выраженный органопротективный эффект. Особо показана пациентам с ХСН, ГЛЖ, диабетической нефропатией, пациентам с тяжелой АГ, пожилым Диуретики и БРА Все преимущества комбинации ИАПФ и диуретика, лучший, чем у ИАПФ, профиль переносимости АК и ИАПФ Выраженное органопротективное действие Метаболическая нейтральность особо показана пациентам с нарушениями липидного, углеводного и пуринового обмена АК и БРА Выраженное органопротективное действие даже при использовании малых доз препаратов b-Блокаторы и АК Хорошо переносится, значительно редко возникает тахикардия и отеки лодыжек. Особо показана пациентам с АГ в сочетании с ИБС, тяжелой АГ a- и b-Блокаторы Редко возникает тахикардия. Метаболическая нейтральность АК и диуретики Не позволяет препаратам нивелировать нежелательные явления друг друга Рис. 3. Рациональные комбинации АГП. Таблица 3. Комбинации АГП Препарат Диуретик БАБ Дигидропиридиновые АК Недигидропиридиновые АК ИАПФ БРА АИР a-АБ Диуретик Н Р Р Р Р Р Р Н БАБ Р Н Р Н В В Н Р Дигидропиридиновые АК Р Р Н В Р Р Р Н Недигидропиридиновые Р Н В Н Р Р Р Н АК ИАПФ Р В Р Р Н В Р Н БРА Р В Р Р В Н Р Н АИР Р Н Р Р Р Р Н Н a-АБ Н Р Н Н Н Н Н Н Условные обозначения: БАБ – b-адреноблокатор; АИР – агонист имидазолиновых рецепторов; a-АБ – a-адреноблокатор; Р – рациональная комбинация; В – возможная комбинация; Н – нерациональная комбинация. Рис. 4. Рациональность совместного использования ИАПФ с диуретиком. При наличии множества плюсов существует несколько проблем, связанных с использованием комбинации ИАПФ и диуретика. Используя данную комбинацию в качестве средства первого выбора, можно опасаться развития гипотонии из-за эффекта первой дозы. Однако этот эффект, как правило, обусловлен действием ИАПФ, и соответственно риск его развития такой же, как и при монотерапии этими препаратами. Во-вторых, добавление ИАПФ к мочегонному средству может ухудшить функцию почек у больных с сердечной недостаточностью (J.Dargie и соавт., 1986), однако эту проблему можно решить осуществлением тщательного контроля за больным в первые дни лечения и постепенным титрованием дозы ИАПФ. В-третьих, при одновременном назначении ИАПФ с калийсберегающими диуретиками возникает опасность развития гиперкалиемии (S.Textor и соавт., 1982), поэтому идеальной парой к ИАПФ будет тиазидный или тиазидоподобный диуретик, не имеющий способности задерживать выведение калия (T.Burnakis, H.Mioduch, 1984). В-четвертых, совместное применение каптоприла с петлевыми диуретиками приводит к уменьшению эффективности последних, что делает неприемлемым это сочетание у больных АГ с хронической сердечной недостаточностью – ХСН (C.Toussaint и соавт., 1989; J.McLay и соавт., 1993). Однако эналаприл и рамиприл не подавляют натрийуретический и диуретический эффекты фуросемида (A.van Hecken и соавт., 1987; C.Toussaint и соавт., 1989) и могут быть назначены больным АГ при наличии ХСН. Снижение доз диуретика и ИАПФ в рациональной комбинации происходит не только без потери, но даже с увеличением антигипертензивного эффекта и снижением частоты возникновения побочных явлений при лечении этой комбинацией препаратов. Применение комбинации ИАПФ + диуретик позволяет достигать целевого уровня АД более чем у 80% больных АГ. Имея высокую антигипертензивную эффективность, эта комбинация доказала разноплановый органопротективный эффект в виде уменьшения выраженности ГЛЖ, нефропротекции (особенно у пациентов с СД) и способности восстанавливать нарушенную эндотелиальную функцию. Данная комбинация антигипертензивных препаратов предназначена в первую очередь пациентам с ХСН, наличием ГЛЖ, при диабетической нефропатии. Она также очень эффективна у пациентов с тяжелой АГ, у пожилых пациентов, при неэффективности монотерапии ИАПФ или диуретиками. В многочисленных исследованиях доказано усиление антигипертензивного эффекта ИАПФ при сочетании с тиазидным диуретиком (M.Weinberger, 1982; G.MacGregor и соавт., 1982; M.Weinberger, 1983; P.Vlasses и соавт., 1983; G.Thind и соавт., 1983; D.Vidt 1984; J.Bauer, L.Jones, 1984; P.Freier и соавт., 1984; S.Croog и соавт., 1986; D.Merrill и соавт., 1987; G.Muiesan и соавт., 1987; D.Shapiro и соавт., 1987; W.Frishman и соавт., 1987; J.Kayanakis, L.Baulac, 1987; M.Kochar и соавт., 1987; A.Zezulka и соавт., 1987; J.Gums и соавт., 1988; P.Sassano и соавт., 1989; A.Zanchetti, P.Desche, 1989; C.Brown и соавт., 1990). В проспективном рандомизированном исследовании P.Sassano и соавт. показано, что добавление тиазидного диуретика к средней дозе ИАПФ давало достоверно больший прирост снижения АД, чем увеличение дозы ИАПФ вдвое (P.Sassano и соавт., 1989). В аналогичном исследовании была доказана большая эффективность комбинации низкой дозы гидрохлортиазида (12,5 мг/сут) с эналаприлом, по сравнению с его стандартной дозой (25 мг/сут) для лучшего контроля АД (B.Dahlof и соавт., 1985). При проведении комбинированной антигипертензивной терапии с помощью ИАПФ и диуретика принципиально важным остается вопрос о безопасной дозе тиазидного диуретика, которая может быть использована, так как еще в 1959 г. появилось первое сообщение о том, что гидрохлортиазид может вызывать нарушение толерантности к глюкозе. С этого времени накопилось множество свидетельств о неблагоприятном влиянии тиазидных диуретиков на показатели углеводного обмена у больных АГ независимо от наличия или отсутствия СД. Как уже говорилось, помимо неблагоприятного влияния на углеводный обмен, тиазидные диуретики могут оказывать негативное воздействие на липидный обмен (J.Bauer и соавт., 1981; R.Ames и соавт., 1982; R.Ames, 1983). Результаты ряда клинических исследований показали, что применение тиазидных диуретиков приводит к повышению общего холестерина на 5–20% и триглицеридов на 15–30% от исходного уровня (Z.Gluck и соавт., 1980; B.Johnson, 1982). В настоящее время доказано, что только низкие дозы тиазидных диуретиков (не более 25 мг гидрохлортиазида в сутки) могут быть использованы для постоянного лечения больных АГ. Безопасность использования низких доз тиазидоподобного диуретика хлорталидона подтверждена в исследовании SHEP. В нем участвовали 4736 пациентов с ИСАГ, больные СД составляли 12,3% (583 пациента). Слепым методом назначали либо хлорталидон в дозе 12,5 мг/сут, либо плацебо. При необходимости дозу хлорталидона удваивали, затем назначали атенолол или резерпин. Через 4,5 года наблюдения снижение АД в группе активного лечения привело к уменьшению числа как смертельных, так и несмертельных ОНМК на 33%, ИБС на 25% и всех ССО на 32%. При этом риск развития СД у пациентов, лечившихся хлорталидоном, был сопоставим с плацебо (H.Black и соавт., 1991). В другом большом многоцентровом исследовании, включавшем 505 пациентов, применение 12,5 мг гидрохлортиазида в комбинации с 10 мг лизиноприла уменьшало АД также эффективно, как и 25 мг гидрохлортиазида (S.Chrysant, 1994). К сожалению, более высокая доза тиазидного диуретика привела к снижению уровня калия и увеличению уровня глюкозы в плазме крови. Авторы этого исследования сделали вывод, что при неэффективности монотерапии предпочтительно перевести больного на комбинированную терапию вместо увеличения дозы тиазидного диуретика. Высокая безопасность и эффективность очень низких доз тиазидных диуретиков в составе комбинированной терапии доказана в целом ряде исследований. L.Andren и соавт. доказали равный антигипертензивный эффект гидрохлортиазида в дозе 12,5 мг/сут в виде монотерапии и его же в дозе 6,25 мг/сут в составе комбинированной терапии (L.Andren и соавт., 1983). В еще одном многоцентровом исследовании с участием 402 пациентов, к эналаприлу в дозе 20 мг/сут добавляли гидрохлортиазид в дозе 6,25 или 12,5 мг/сут (T.Antonios и соавт., 1996). Присоединение обеих доз тиазидного диуретика привело к практически двукратному нарастанию антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией эналаприлом, однако более высокая доза гидрохлортиазида не имела явного преимущества. Обе дозы гидрохлортиазида показали одинаковую безопасность в отношении побочных эффектов, и не приводили к метаболическим нарушениям (T.Antonios и соавт., 1996). К сожалению, в двух других больших исследованиях, одно с квинаприлом (S.Guul и соавт., 1995), другое с рамиприлом (J.Scholze и соавт., 1993), было показано, что оптимальное снижение АД может быть достигнуто только при дозе тиазидного диуретика не менее чем 25 мг/сут. В обоих исследованиях даже самая низкая доза ИАПФ уменьшала гипокалиемию, вызванную действием тиазидного диуретика. Таким образом, вопрос об оптимальной дозе тиазидного диуретика пока еще дискутируется. Тем не менее, основываясь на результатах вышеописанных исследований, оптимальным будет начало с низких доз ИАПФ (например, эналаприла 5–10 мг/сут или лизиноприла 10 мг/сут) и тиазидного диуретика (6,25–12,5 мг/сут гидрохлортиазида) с возможным последующим увеличением доз одного или обоих препаратов вдвое. Оценивая антигипертензивную эффективность проводимого лечения, необходимо помнить, что максимальное снижение АД наблюдается через 6–12 нед от начала терапии (S.Guul и соавт., 1995). Таким образом, высокая доза тиазидных диуретиков неприемлема для длительного лечения АГ, а монотерапия низкими дозами часто не способна обеспечить достижение целевого уровня АД (D.Canter и соавт., 1994; N.Kaplan, L.Opie, 1995), что делает комбинированную терапию предпочтительной. Клиническая эффективность комбинации различных ИАПФ с диуретиками была показана в ряде исследований. Первой комбинацией, для которой была доказана высокая эффективность и безопасность в лечении больных АГ, стало сочетание эналаприла с гидрохлортиазидом. В конце 80-х годов в двойном слепом исследовании сравнили эффективность плацебо, монотерапии эналаприлом или гидрохлортиазидом и их комбинации у пациентов с умеренной и существенной АГ. После 4 нед плацебо пациентов разделили на группы лечения эналаприлом в дозе 20 мг/сут, гидрохлоротиазидом 50 мг/сут и их комбинацией 20/50 мг/сут. На фоне лечения у всех пациентов произошло снижение АД. Однако целевого уровня АД достигли 7% пациентов на монотерапии эналаприлом, 15% пациентов на монотерапии гидрохлортиазидом и 80% больных на комбинированной терапии. Всех пациентов, не достигших целевого уровня АД, перевели на комбинированную терапию, и уже через 8 нед нормализация АД была достигнута у 70%. А через год лечения у 92% больных на терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом АД сохранялось ниже 140/90 мм рт. ст. (W.Frishman и соавт., 1987). В последующем эффективность комбинированной терапии эналаприлом с гидрохлортиазидом была доказана у пациентов, нечувствительных к лечению ИАПФ. Применение комбинации препаратов у этих пациентов позволило достичь целевых уровней АД в 74% случаев, хорошо переносилось больными и было безопасным (E.Strocchi и соавт., 1991). В последующем аддитивность ИАПФ и диуретика была доказана и для других представителей этих классов. Например, в исследовании FOPS (Fosinopril in Old Patients Study) приняли участие 757 пожилых пациентов, в том числен с ИСАГ. Исходно все пациенты принимали фозиноприл в дозе 20 мг/сут. При неэффективности монотерапии одной половине пациентов увеличивали дозу фозиноприла вдвое, другой добавляли 12,5 мг гидрохлортиазида. За время лечения целевого уровня АД на фоне монотерапии удалось достичь у 70% больных. При неэффективности монотерапии перевод пациента на комбинацию АГП давал большее усиление антигипертензивного эффекта, чем увеличение дозы фозиноприла. Авторы исследования сделали вывод, что единственным верным решением при недостаточной эффективности монотерапии фозиноприлом будет перевод на пациента на комбинацию препаратов (W.Vetter и соавт., 1997). В другом исследовании с фозиноприлом J. Pool и соавт. показали, что фозиноприл в дозе 10 мг/сут снижал АД в среднем на 3,3/4,3 мм рт. ст., гидрохлортиазид в дозе 12,5 мг/сут – на 6,4/2,5 мм рт. ст., а их комбинация – на 10,7/6,3 мм рт. ст. В то же время увеличение дозы фозиноприла до 40 мг/сут позволило снизить АД на 6,7/6,1 мм рт. ст. Совместное применение фозинорила с гидрохлортиазидом привело к увеличению пациентов, достигших целевого уровня АД, с 58 до 77% (J.Pool и соавт., 1997. Учитывая активное использование комбинаций АГП, чрезвычайно важным становится вопрос: может ли сомнение в безопасности длительного лечения каким-либо антигипертензивным лекарством экстраполироваться к терапии комбинацией лекарственных средств? Есть два основных аспекта при обсуждении этого вопроса. Первый – являются ли нежелательные явления особенностью класса АГП или они присущи только конкретному лекарственному средству, и зависит ли риск развития нежелательных явлений от используемой дозы препарата. Так, использование меньших доз АГП в составе комбинации всегда приводит к снижению риска развития нежелательных явлений. Второй – будет ли любая из антигипертензивных комбинаций усиливать или уменьшать побочные эффекты каждого из препаратов. Например, неблагоприятные эффекты диуретиков на углеводный и липидный обмен могут быть устранены при их совместном использовании с ИАПФ, но комбинирование их с b-адреноблокатором приводит к усилению негативного влияния на метаболизм глюкозы и липидов. Основываясь на имеющихся в настоящее время знаниях, мы можем говорить о большей или меньшей эффективности и безопасности применения комбинаций АГП. Однако нет согласованных позиций по оценке безопасности антигипертензивной терапии. Практически во всех исследованиях говорится о небольшом количестве развившихся нежелательных явлений или о сопоставимом с плацебо числе побочных эффектов. Но это не все грани понятия безопасного лечения. По сути дела безопасность – это баланс между эффективностью проводимой терапии, способностью ее как минимум не ухудшать, а улучшать качество жизни, доступной для большинства пациентов стоимостью лечения и приемлемым риском развития побочных явлений. К сожалению, нежелательные явления могут развиться с высокой долей вероятности при использовании высоких доз АГП. Поэтому комбинированная терапия низкими дозами лекарственных средств является предпочтительной. Таким образом, идеальная комбинация АГП способна обеспечить достижение целевого уровня АД без развития нежелательных явлений, улучшить качество жизни пациента и иметь доступную стоимость. Однако каждый человек уникален, и только хороший доктор способен выбрать для своего пациента наилучшую комбинацию из всех предлагаемых в настоящее время.

About the authors

I. E Chazova

L. G Ratova

References

Supplementary files