Antigipertenzivnaya terapiya: v fokuse kombinatsii, soderzhashchie amlodipin

Full Text

Главной задачей при лечении пациента с артериальной гипертензией (АГ) является достижения целевого уровня артериального давления (АД; Европейские рекомендации по лечению АГ и 2-я редакция Российских рекомендаций по лечению АГ) [14, 15], так как именно снижение АД приводит к уменьшению частоты сердечно-сосудистых заболеваний и смертности. Хорошо известно, что у больных с АГ и сахарным диабетом и/или нарушением функции почек АД следует снижать ниже уровня 130/80 мм рт. ст., а у всех остальных больных АГ (независимо от возраста, пола, длительности заболевания, исходных цифр АД) – ниже 140/90 мм рт. ст. Такой низкий целевой уровень АД предъявляет особые требования к гипотензивной терапии. При этом монотерапия эффективна не более чем у 50% пациентов даже с умеренным повышением АД. Опыт крупных клинических исследований показал, что для достижения целевого уровня АД у подавляющего большинства пациентов (ALLHAT – 62%, STOP-Hypertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92%) требуется назначение двух и более антигипертензивных препаратов. Необходимость назначения нескольких препаратов для достижения целевого АД была продемонстрирована и в условиях реальной клинической практики. Так, по данным российского исследования АРГУС-2, в условиях реальной клинической практики пациенты, достигшие целевого уровня АД, получали в среднем 2,7 антигипертензивного препарата. В этой связи все больше возрастает роль комбинированной антигипертензивной терапии. В современных рекомендациях по лечению АГ даются четкие критерии для назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Главным ее достоинством является то, что она позволяет сразу воздействовать на большее количество самых разных звеньев патогенеза АГ [активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) и симпатоадреналовой систем (САС), нарушение функции эндотелия и почек, гипертрофию миокарда и сосудистой стенки]. Клиническим следствием этого является повышение эффективности лечения на 20–30% по сравнению с монотерапией. При этом сокращается время подбора терапии и существенно повышается приверженность пациентов лечению (данные исследования STRATHE). Кроме того, комбинированная терапия обеспечивает лучшую защиту органов-мишеней (исследования LIVE, PICXEL, BENEDICT, REASON, PREMIER, PROGRESS, COOPERATE, CALM). Выбор оптимальных комбинаций антигипертензивных препаратов в зависимости от сопутствующих состояний Комбинация Рекомендации БАБ+диуретик Неосложненная АГ без поражения органов мишеней Диуретик+ИАПФ АГ+хроническая сердечная недостаточность Диуретики+блокаторы рецепторов АТ II Изолированная систолическая гипертензия (ИСГ)+ХСН Диуретики+агонисты ИР При противопоказаниях к БАБ Диуретики+антагонисты кальция (нифедипин) ИСГ, пожилые пациенты БАБ+альфа-АБ Злокачественная АГ БАБ+ИАПФ АГ при инфаркте миокарда (ИМ), ишемической болезни сердца (ИБС), ХСН Антагонисты кальция+БАБ АГ+ИБС Антагонисты кальция+ИАПФ АГ+нефропатия, ИБС, атеросклероз (АС) Антагонисты кальция+блокаторы рецепторов АТ II АГ+нефропатия, ИБС, АС (?) ИАПФ+блокаторы рецепторов АТ II АГ+нефропатия ИАПФ+агонисты ИР Пациенты с активацией САС или РААС Диуретики+БАБ+антагонисты кальция Злокачественная АГ Диуретики+антагонисты кальция+ИАПФ Злокачественная ИСГ, АГ+сахарный диабет (СД) Диуретики+антагонисты кальция+блокаторы рецепторов АТ II Злокачественная ИСГ, АГ+СД ИАПФ+альфа-АБ+агонисты ИР АГ+СД или метаболический синдром (МС) ИАПФ+антагонисты кальция+БАБ АГ+ИБС Рис. 1. ASCOT: конечные точки. Рис. 2. ASCOT: влияние различных режимов терапии на "суррогатные" точки. Показатель Среднее различие(амлодипин±периндприл– атенолол±тиазид) Изменение по сравнению с исходными значениями, p Систолическое АД, мм рт. ст. -1,78 <0,0001 Диастолическое АД, мм рт. ст. -2,05 <0,0001 ЧСС, уд/мин 11,12 <0,0001 Масса тела, кг -0,79 <0,0001 Общий холестерин, ммоль/л 0,11 <0,0001 Триглицериды, ммоль/л -0,23 <0,0001 Глюкоза, ммоль/л -0,20 <0,0001 Креатинин, мкмоль/л -5,06 <0,0001 Калий, ммоль/л 0,05 <0,0001 Рис. 3. CAFE: более низкое ЦАД и одинаковое периферическое АД при терапии амлодипином+периндоприл в сравнении с атенололом+бендрофлуметиазид. Рис. 4. CAFE: индекс отраженной волны при различных режимах терапии. Рис. 5. Новые случаи сахарного диабета. В настоящее время большинству врачей хорошо известны оптимальные комбинации антигипертензивных препаратов: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и диуретики, b-адреноблокаторы (БАБ) и диуретики, антагонисты ангиотензина (АТ) II рецепторов и диуретики, антагонисты кальция и ИАПФ. Европейским обществом по артериальной гипертензии (European Society of Hypertension Scientific Newsletter; PA van Zweiten, Beneficial combinations of two or more antihypertensive drugs, 2003, vol. 4, №16) были даны четкие рекомендации по дифференцированному применению комбинированной терапии (см. таблицу). Как видно из представленных данных, комбинации, содержащие антагонисты кальция, имеют один из наиболее широких спектров показаний – АГ в сочетании с нефропатией, или ИБС, или атеросклерозом (АС). Новый всплеск интереса к ним был связан с результатами исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) (рис. 1), которые убедительно показали, что комбинация амлодипин+периндоприл оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация атенолол+бендрофлуметиазид как по влиянию на жесткие и суррогатные конечные точки, так и на метаболические параметры у больных АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (рис. 2) [3]. При этом частота побочных эффектов у пациентов, получавших амлодипин+периндоприл, также была существенно меньше. Интересно, что последующий анализ показал, что комбинация амлодипин+периндоприл достоверно улучшала эластичность крупных артерий (субисследование CAFE – Conduit Artery Functional Evaluation) и достоверно снижала риск развития сахарного диабета (СД) [12]. Представленные данные убедительно свидетельствуют о выраженных клинических преимуществах комбинированной терапии, основанной на амлодипине. Критики исследования ASCOT часто указывают на то, что в качестве альтернативы комбинации амлодипин+периндоприл в нем была использованная заведомо "проигрышная" комбинация атенолола и бендрофлуметиазида. Однако результаты исследования [13] с перекрестным дизайном, в котором проводилось сравнение комбинаций амлодипин (10 мг)+вальсартан (160 мг) и рамиприл (5 мг)+фелодипин (5 мг) выявили преимущества первой из них. По окончании вводного периода 133 пациента с систолическим АД в положении сидя ³160 и <180 мм рт. ст. находились на терапии рамиприл+фелодипин. Терапия комбинацией амлодипин+вальсартан была начата 105 пациентам, у которых сохранялось повышенное систолического АД³140 мм рт. ст. Исходно систолическое АД было 166,7±4,5 мм рт. ст., на комбинации рамиприл+фелодипин оно стало 151,4±9,4 мм рт. ст., а на комбинации амлодипин+вальсартан – 136,0±12,6 мм рт. ст. Показатели диастолического АД составили 96,6±6,0, 89,3±6,7 и 82,3±7,0 мм рт. ст. соответственно. У 83% пациентов на терапии амлодипин+вальсартан был достигнут целевой уровень АД. Исследование убедительно продемонстрировало преимущества амлодипинсодержащей комбинации. В другом исследовании [11] проводилось сравнение эффективности комбинации амлодипин+вальсартан и лизиноприл+гидрохлортиазид у пациентов с АГ 2-й стадии. В этом исследовании 130 пациентов с АГ (исходный уровень диастолического АД сидя ³110 и <120 мм рт. ст.) после рандомизации в течение 6 нед получали терапию амлодипин (5 мг)+вальсартан (160 мг) или лизиноприл (10 мг)+гидрохлортиазид (12,5 мг). Если через 2 нед лечения диастолическое АД сидя оставалось ³90 мм рт. ст., то дозы амлодипина и лизиноприла в комбинациях увеличивались до 10 и 20 мг соответственно. В среднем по группе на терапии амлодипин+вальсартан снижение систолического/диастолического АД составило 35,8/28,6 мм рт. ст. против 31,8/27,6 мм рт. ст. в группе лизиноприл/гидрохлортиазид. У пациентов с тяжелой АГ (исходный уровень систолического АД³180 мм рт. ст.) оно снизилось на 43,0/26,1 и 31,2/21,7 мм рт. ст. соответственно. Вывод о более эффективном снижении АД при использовании амлодипинсодержащей комбинации вполне очевиден. Вообще перспективы амлодипинсодержащих комбинаций весьма хорошие [2]. С большим интересом ожидаются результаты двух исследований, в которых ИАПФ беназеприл сочетается с амлодипином или гидрохлортиазидом. В исследовании ACCOMPLISH (The Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) предполагается наблюдение за 12 600 пациентами с АГ высокого риска при их лечении комбинациями беназеприл+амлодипин (40/10 мг) или беназеприл+гидрохлортиазид (40/25 мг) в течение 3–5 лет. Авторы исследования прогнозируют 15% снижение риска в группе беназеприл+амлодипин против беназеприл+гидрохлортиазид. Завершить исследование планируется в 2008 г. В другом исследовании GUARD (The Gauging Microalbuminuria Reduction with Lotrel in Diabetic Patients with Hypertension) также сравниваются две указанные комбинации у 2000 пациентов с АГ и СД типа 2. Предполагают 20% снижение микроальбуминурии в группе беназеприл+амлодипин против беназеприл+гидрохлортиазид при терапии на протяжении 3–5 лет. Окончить исследование планируется в 2008 г. Два этих исследования не только в значительной мере предопределят дальнейшую судьбу тиазидных диуретиков, но и ответят на вопрос о том, все ли комбинации антигипертензивных препаратов одинаково полезны. Комбинация амлодипин+беназеприл, помимо более выраженного гипотензивного эффекта, оказывает и более благоприятное влияние на ряд других важных негемодинамических прогностических факторов. Так, сравнение монотерапии амлодипином [5], беназеприлом и их комбинации у 38 пациентов с СД в перекрестном исследовании выявило, что кроме более выраженного антигипертензивного действия, только комбинированная терапия амлодипином и беназеприлом одновременно снижает уровень PAI-1 в плазме крови (-8,7 ЕД, p<0,05) и повышает активность t-PA (+0,26 ЕД/мл, p<0,05). Монотерапия амлодипином и беназеприлом подобным положительным влиянием на фибринолитическую активность не обладает. Кроме того, комбинация амлодипин+беназеприл благоприятно влияет на функцию эндотелия. Так, было показано, что комбинированная терапия снижает чувствительность артерий к эндотелину-1 в 14,2–23,3 раза (p<0,05). В другом исследовании комбинация амлодипин (5–10 мг/сут)+фозиноприл (10–30 мг/сут) в наибольшей степени уменьшала протеинурию у больных СД [6]. Таким образом, с позиций доказательной медицины сочетание амлодипина с ИАПФ или антагонистами рецепторов АТ II является комбинацией выбора для пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе СД, микро- и макроальбуминурией и поражением органов-мишеней (рис. 3–5). С момента появления статинов активно стал обсуждаться вопрос о возможном положительном синергизме их влияния на конечные точки при комбинации с антигипертензивными препаратами. Имевшее место разочарование после опубликования результатов субисследования ALLHAT-LLA (к проводимой антигипертензивной терапии добавлялся правастатин) было развеяно только после окончания исследования ASCOT-LLA [9, 10]. Из 19 257 пациентов с АГ и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, рандомизированных в группы амлодипина или атенолола, 10 305 больных с уровнем общего холестерина натощак не выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл), не получавших исходно статины или фибраты, дополнительно были рандомизированы в группы аторвастатина (10 мг/сут) или плацебо. Через 3,3 года наблюдения аторвастатин снижал относительный риск первичной конечной точки (нефатальный инфаркт миокарда, фатальные коронарные события) на 36% (p<0,0001). При этом аторвастатин снижал риск на 53% в группе амлодипина (p<0,0001) и лишь на 16% в группе атенолола (статистически недостоверно). По-видимому, именно сочетание амлодипина и аторвастатина является наиболее оптимальным для реализации синергетического взаимодействия [1]. В одном из исследований было показано, что именно комбинация амлодипина и аторвастатина в наибольшей степени обеспечивает не только достижение целевого уровня липидов, но и АД [7, 8]. Этому факту есть несколько объяснений. Прежде всего амлодипин и аторвастатин являются несомненными лидерами в своих классах препаратов. Кроме того, комбинация амлодипин-аторвастатин оказывает благоприятное влияние на уровень интерлейкина (IL-6), фактор некроза опухоли a (TNF-a) и чувствительность к инсулину (ИР). Было показано, что y 50 пациентов с нормальным уровнем холестерина (общий холестерин <5,2 ммоль/л), индексом массы тела ³30 кг/м2, а также повышением диастолического АД (>90 и <105 мм рт. ст.) и систолического АД (>140 и <180 мм рт. ст.) в условиях перекрестного исследования (cross-over design) через 12 нед имелись существенные различия между двумя сравниваемыми режимами терапии (амлодипин 10 мг и амлодипин 10 мг+аторвастатин 20 мг). На фоне монотерапии амлодипином имело место снижение систолического и диастолического АД (на 17,1 и 14,3 мм рт. ст. соответственно, p=0,008), TNF-a (с 3,66±1,6 до 3,09±1,1 пкг/мл, p=0,045) и ИР (с 4,58±0,7 до 3,88±0,6, p=0,007). При использовании комбинации амлодипин+аторвастатин было выявлено снижение систолического АД и диастолического АД (на 22,5 и 17,7 мм рт. ст. соответственно; p=0,04 по сравнению с монотерапией амлодипином), TNF-a (на 2,59±0,9 пкг/мл; p=0,038 по сравнению с амлодипином), ИР (на 2,86±0,4 ммоль/л; p=0,007 по сравнению с амлодипином), IL-6 (с 7,93±1,9 до 5,59±1,2 пкг/мл; p=0,007 по сравнению с амлодипином) и общего холестерина (с 4,3±0,5 до 3,6±0,4 ммоль/л; p=0,008 по сравнению с амлодипином). Очевидно, что комбинация амлодипин+аторвастатин не только обладает более выраженным антигипертензивным эффектом, но и значительно сильнее уменьшает проявления ИР и воспаления [7]. Многие авторы считают, что возможно взаимодействие между амлодипином и статинами на молекулярном уровне, которое приводит к стабилизации атеросклеротической бляшки и обусловливает более выраженное снижение риска коронарных событий [1, 4]. Таким образом, имеющиеся научные данные указывают на то, что антигипертензивные комбинации с включением амлодипина позволяет не только существенно снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнении, но и обеспечить максимальную эффективность сопутствующей терапии статинами.

About the authors

S. V Nedogoda

References

Supplementary files