Neobkhodimost' glikemicheskogo kontrolya pri lechenii metabolicheskogo sindroma

Full Text

В последние годы существенно возрос интерес к изучению взаимосвязи метаболических нарушений и ожирения с ростом сердечно-сосудистых осложнений. Как правило, до сегодняшнего дня лечение метаболического синдрома (МС) сводилось в основном к коррекции цифр артериального давления (АД) и диетическим рекомендациям [1]. Однако результаты ряда исследований указывают на то, что у данной группы пациентов нормализация уровня АД далеко не всегда приводит к снижению уровня смертности от сердечно-сосудистых осложнений [2, 3]. Более того, у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД), который может являться одним из компонентов МС, основную угрозу для жизни представляют именно сердечно-сосудистые заболевания – инфаркт миокарда и инсульт [4, 5]. Эти данные позволили экспертной комиссии Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) приравнять ИНСД (а следовательно, и МС) у пожилых больных по степени риска сердечно-сосудистой смертности к ишемической болезни сердца (ИБС) [5]. Антигипертензивная терапия и метаболические нарушения – есть ли связь? К основным механизмам, определяющим развитие поражения сосудов различного калибра (микро- и макроангиопатии), относятся эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, нарушение реологических свойств крови и гемостаза. В настоящее время является аксиомой, что при проведении антигипертензивной терапии необходимо учитывать влияние препарата на биохимические показатели крови: липидный профиль, показатели углеводного обмена, и именно с учетом этих показателей отдавать предпочтение при выборе терапии метаболически нейтральным препаратам. Несмотря на хороший антигипертензивный эффект, в ряде крупных многоцентровых исследований диагностировали вновь выявленный сахарный диабет (СД) не так уж и редко, причем это в наибольшей степени относилось к больным, которые в качестве основного препарата получали тиазидные диуретики. Так, в исследовании ALLHAT [6] в группе больных, получавших в качестве основного препарата диуретик хлорталидон, впервые выявленный диабет был отмечен в 11,6% (тогда как в группе пациентов, получавших лизиноприл, – в 8,1%), а в исследовании LIFE [7] в группе больных, получавших лозартан, частота СД была на 25% ниже, чем у больных, получавших b-адреноблокатор атенолол (это следует особо подчеркнуть, так как атенолол не является метаболически нейтральным препаратом) в сочетании с гидрохлортиазидом. В исследовании ASCOT-BPLA [8] при использовании комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) периндоприла в сочетании с дигидропиридиновым антагонистом кальция амлодипином снижалась заболеваемость СД на 30% по сравнению с комбинацией атенолол+гидрохлортиазид. Еще одно доказательство неблагоприятного влияния терапии с участием диуретика на метаболический профиль пациентов – исследование TRAVEND. Его результаты показали лучший эффект комбинации ИАПФ и недигидропиридинового антагониста кальция (трандолаприл 2 мг + верапамил СР 180 мг – Тарка) в отношении контроля гликемии по сравнению с комбинацией ИАПФ и диуретик (эналаприл 20 мг + гидрохлортиазид 12,5 мг) [9]. В группе больных, получавших комбинацию эналаприла и гидрохлортиазида, контроль уровня глюкозы не изменился, но уровень гликированного гемоглобина возрос. Таким образом, добавление к гидрохлортиазиду другого препарата, активно влияющего на ренин-ангиотензиновую систему, – эналаприла, также не улучшило гликемический контроль. Как известно, при СД типа 2 (один из компонентов МС) в основе всех патологических симптомов лежит гипергликемия, при этом особое значение придается уровню глюкозы в плазме крови после приема пищи (постпрандиальная гипергликемия), представляющего самостоятельный фактор развития сердечно-сосудистых осложнений, мозговых инсультов и преждевременной смерти. Крупное международное исследование UKPDS [10] убедительно показало, что риск сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смерти значительно повышается именно при высоком уровне постпрандиальной гликемии и в меньшей степени определяется уровнем глюкозы в плазме крови натощак. Без достижения хорошего гликемического контроля (будь то проведение антигипертензивной терапии или проведение сахароснижающей терапии) невозможно получение хорошего терапевтического результата. Сказанное касается не только изолированного СД типа 2 (не в рамках МС), но и лечения артериальной гипертонии (АГ) у больных МС. Конечно, мы отчетливо представляем себе, что не у всех больных, получающих диуретики в составе антигипертензивной терапии, разовьется СД типа 2 или нарушение толеранности к глюкозе. Однако при подборе гипотензивного лечения, а оно всегда является длительным (пожизненным), мы не можем не учитывать многолетнее неблагоприятное влияние диуретиков на метаболические процессы. Учитывая данные подобных исследований, определение типа антигипертензивной терапии, не ухудшающей гликемические показатели, представляется весьма перспективным. В этом отношении публикация результатов недавно завершившегося исследования STAR [11], в котором применяли тиазидсодержащую комбинацию, представляет особенный интерес. Исследование STAR Исследование STAR [12] было призвано изучить метаболические эффекты комбинации ИАПФ трандолаприла и недигидропиридинового антагониста кальция медленного высвобождения верапамила СР (фиксированная комбинация Тарка) в сравнении с тиазидсодержащей комбинацией [сочетание диуретика гидрохлортиазида и антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) лозартана] у больных МС с наличием АГ. STAR – открытое проспективное рандомизированное многоцентровое исследование со слепой оценкой результатов. Дизайн исследования был следующим: вначале проводился «отмывочный» период, во время которого антигипертензивную терапию отменяли, однако в случае уровня диастолического АД (ДАД)³100 мм рт. ст. либо систолического (САД)³160 мм рт. ст. назначали клофелин в дозе 0,1 мг дважды в день. После «отмывочного» периода составляли характеристику пациентов и проводили рандомизацию (использовали программу Web Rando) на две группы: – 1-я группа – больные, получавшие 2 мг трандолаприла и 180 мг верапамила СР (Тарка – ТВ); – 2-я группа – больные, получавшие 50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлортиазида (ЛГ). Если через 4 нед после начала лечения у больного не удавалось достичь целевого значения АД (САД<130 мм рт. ст.), то дозу комбинации увеличивали до 4/240 мг (ТВ) либо 100/25 мг (ЛГ) однократно в сутки. Если целевого САД все же не достигали, то к терапии добавляли клофелин (в обеих группах больных). Запланированная продолжительность лечения составляла 52 нед. Первые 12 нед больной посещал врача каждые 2 нед, оставшееся время – каждые 4 мес. На каждом визите у больных изучали основные показатели метаболизма, приверженность к лечению (на основе подсчета количества использованных таблеток) и побочные эффекты. Пероральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) и другие лабораторные диагностические процедуры проводились при старте исследования, далее – на 12 и 52-й неделе (либо на последнем визите). Критерии включения в исследование были следующими: 1. Возраст старше 21 года 2. Диагностированный МС. МС в исследовании STAR определяли с учетом следующих показателей: 1. Уровень глюкозы натощак от 100 до 125 мг/дл. 2. Наличие контролируемой гипертонии (САД<140 мм рт. ст.) при использовании двух антигипертензивных препаратов либо САД при монотерапии – от 130 до 160 мм рт. ст. 3. Наличие одного из следующих факторов: а) липопротеины высокой плотности (ЛПВП) <40 мг/дл у мужчин, <50 мг/дл у женщин; б) общий холестерин >150 мг/дл; с) окружность талии более 102 см у мужчин, более 89 см у женщин. Критерии исключения: 1. Лица с СД, принимающие более двух гипотензивных препаратов. 2. Больные вторичной АГ. 3. Принимающие нестероидные противовоспалительные препраты, ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа, ниацин в дозе более 100 мг/сут либо петлевые диуретики. 4. Больные с почечной недостаточностью (уровень креатинина сыворотки выше 1,4 мг/дл и/или отношение альбумин/креатинин в моче более 0,3 г/г). Первичной конечной точкой явилось изменение степени толерантности к глюкозе, выявляемое при ОГТТ в самом начале исследования и в конце на 52-й неделе либо на последнем визите. Использовали пробу с 75 г глюкозы. При проведении ОГТТ учитывали уровень глюкозы крови и исходный уровень инсулина, а также на 30, 60 и 120-й минуте. Результаты ОГТТ были сразу доступны врачам. Вторичными конечными точками явились изменения уровня АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), уровня глюкозы натощак и во время ОГТТ, развитие новых случаев СД (что определялось при уровне глюкозы крови натощак 126 мг/дл и выше либо при уровне глюкозы крови через 2 ч после сахарной нагрузки 200 мг/дл и выше при проведении ОГТТ), площадь под кривой глюкозы от 0 до 120-й минуты (AUC0-120), ожидаемая чувствительность к инсулину (QUICKI), гликозилированный гемоглобин – HbA1c (A1C), липидный профиль, степень достижения целевого АД. Помимо того, регистрировали нежелательные явления. В исследовании участвовали 240 амбулаторных больных, которые случайным образом были распределены в группу терапии трандолаприл-верпамамил СР (ТВ) либо лозартан-гидрохлортиазид (ЛГ). Из всех включенных в исследование больных завершили 52-недельное исследование 77,5%. Преждевременный выход из исследования был одинаков в обеих группах: 24 пациента в группе ТВ, 23 пациента в группе ЛГ. Обе группы больных были равными по их демографическим характеристикам. Средний возраст больных был 57,7±10,3 года в группе ТВ и 55,4±9,7 года в группе ЛГ, женщины составляли 53,8 и 48,8% соответственно (см. таблицу). Результаты АД. На момент окончания исследования не было обнаружено значимой разницы в величинах САД по обеим группам (130,6±15,7 и 128,8±14,0 мм рт. ст. в группах ТВ и ЛГ соответственно, p=0,179), в величинах ДАД (78,7±10,0 и 78,8±8,8 мм рт. ст. соответственно, p=0,605), а также ЧСС (71,9±10,0 и 72,1±11,2 уд/мин соответственно, p=0,457). На 12 и 26-й неделе наблюдали разницу между двумя группами в числе больных, достигших целевого АД<130 мм рт. ст.: к 12-й неделе 58,9% в группе ЛГ и 47,3% в группе ТВ (p=0,047), а к 26-й неделе 59,0% в группе ЛГ и 46,0% в группе ТВ (p=0,009). К окончанию исследования такой разницы не наблюдали: 49,6% в группе ТВ и 60,8% в группе ЛГ, p=0,06 (рис. 1). Первичная точка Анализ касался 108 (91%) из 119 больных группы ТВ и 107 (88%) из 121 больных группы ЛГ; это были больные, которым был проведен как минимум один ОГТТ. Средняя продолжительность лечения составила 46,9±13,5 нед, в начале исследования различий по группам не было. В конце исследования значение уровня глюкозы через 2 ч после ОГТТ (рис. 2) в группе больных, получавших ТВ, было тем же, что и в начале лечения (-0,2±0,2 ммоль/л; p=0,329), но в группе ЛГ оно возросло (+1,4±0,4 ммоль/л; p<0,001). Рис. 1. Динамика АД в ходе исследования. Рис. 2. Первичная конечная точка: изменение уровня сахара крови при 2-часовом ОГТТ в сравнении с исходным. Характеристика больных в начале исследования Показатель Группа ТВ Группа ЛГ p Число больных 119 121 Женщины, % 53,8 48,8 0,442 Возраст, лет 57,7±10,3 55,4±9,7 0,076 Масса тела, кг 95,7±21,8 98,3±19,1 0,333 Окружность талии у мужчин, дюймы 44,1±4,9 44,9±9,1 0,539 Окружность талии у женщин, дюймы 41,3±5,2 42,1±6,0 0,429 Рост, см 167,8±11,0 168,8±11,2 0,477 ИМТ, кг/м2 33,8±6,2 34,6±7,3 0,361 САД, мм рт. ст. 145,4±15,5 146,7±7,3 0,531 ДАД, мм рт. ст. 86,4±10,1 88,2±9,4 0,162 ЧСС, уд/мин 71,5±9,4 70,3±10,8 0,356 Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин 95,7±19,5 93,6±19,7 0,394 Примечание. ИМТ – индекс массы тела. Рис. 3. Площадь под кривой для уровня гликемии при ОГТТ. Рис. 4. Динамика HbA1c. Рис. 5. Новые случаи развития СД (глюкоза крови натощак более 126 мг/дл). Вторичные конечные точки Измерение уровня глюкозы. Как и при рассмотрении основных итогов (первичная конечная точка), увеличение уровня глюкозы при ОГТТ наблюдали в группе ЛГ, тогда как в группе ТВ их не было. Разница между двумя группами составляла 1,0±0,3 ммоль/л (p<0,001) на 12-й неделе и 1,6±0,5 ммоль/л (p<0,001) на 52-й неделе, что четко демонстрируют площади под кривыми динамики уровней глюкозы (рис. 3). Запись результатов ОГТТ проводили при каждом визите, кроме того, отмечена разница в результатах ОГТТ. Сравнение уровня глюкозы натощак выявляло разницу между двумя группами на 12-й неделе, но не к концу исследования. К концу исследования уровень инсулина оказался более высоким в группе больных, получавших ЛГ. Средний уровень HbA1c был выше в группе ЛГ в течении всего времени наблюдения (рис. 4). Более того, доля пациентов, у которых HbA1c был выше 7% к концу исследования, была больше в группе ЛГ (2,6% в группе ТВ против 9,6% в группе ЛГ, p=0,05). Наконец, анализ ОГТТ в подгруппах больных, получавших низкие дозы препаратов, выявил снижение гликемии в группе ТВ (-1,04±1,99 ммоль/л) и повышение гликемии в группе ЛГ (0,61±2,40 ммоль/л). Разница была более заметна в подгруппе больных, получавших высокие дозы препаратов (-0,01±2,67 ммоль/л в группе ТВ против +1,65±4,56 ммоль/л в группе ЛГ). При лечении комбинацией ТВ реже развивались новые случаи СД типа 2, чем при применении комбинации АРА+диуретик. Так, в группе ЛГ СД к 12-й неделе развивался почти в 3 раза чаще, нежели в группе ТВ: 20 (21,5%) пациентов из 93 в группе ЛГ против 6 (7%) пациентов из 86 в группе ТВ (p=0,007). Подобные результаты были и в конце исследования (рис. 5): в группе ТВ – 10 (11%) из 91, в группе ЛГ – 25 (26,6%) из 94 (p=0,002). Липиды и маркеры воспаления. Не было обнаружено разницы между группами по показателям общего холестерина (p=0,20), триглицеридов (p=0,36), липопротеинов низкой плотности – ЛПНП (p=0,24), ЛПВП (p=0,13), С-реактивного белка (в группе ТВ 5,9±6,1 мг/л в начале и 6,6±7,6 мг/л в конце исследования, в группе ЛГ 5,3±4,6 мг/л в начале и 6,0±6,0 мг/л в конце исследования; p=0,76). Нежелательные явления. Частота развития нежелательных явлений (5% и более) в каждой подгруппе была одинакова. Количество серьезных нежелательных явлений было равным по двум группам: 6 (5%) больных из 119 и 7 (6%) больных из 121 в группах ТВ и ЛГ соответственно. На фоне терапии случаев смерти не было ни в одной из наблюдаемых групп больных. Изменения уровня калия сыворотки (в начале исследования 4,2±0,4 ммоль/л) к концу исследования было значимо статистически, но не клинически (в конце исследования +0,01±0,38 против -0,17±0,40 ммоль/л в группах ТВ и ЛГ соответственно; p<0,001). Не было обнаружено связи изменений уровня калия сыворотки с уровнем инсулина или глюкозы. Также не было значимого изменения массы тела (-0,2±5,2 против -0,5±4,4 кг в группе ТВ и ЛГ соответственно), изменения скорости клубочковой фильтрации (-10,5±15,5 против -9,0±15,2 мл/мин соответственно). Обсуждение Таким образом, в исследовании STAR было убедительно продемонстрировано преимущество комбинации ИАПФ (трандолаприл) + недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил СР) перед комбинацией блокатор рецепторов к ангиотензину II (лозартан) в сочетании с тиазидным диуретиком (гидрохлортиазид) в отношении углеводного контроля у больных с МС и АГ. Результаты исследования STAR – это убедительные данные, свидетельствующие не в пользу применения тиазидных диуретиков в качестве препаратов для гипотензивной терапии. Важным являются данные, показавшие, что сочетание диуретиков даже с такими метаболически нейтральными препаратами, как АРА, не улучшает «метаболическую ситуацию». Ведь в группе больных, принимавших тиазидные диуретики, не только ухудшились показатели ОГТТ, но и впервые выявленный диабет встречался существенно чаще. Между тем, лечение фиксированной комбинацией ИАПФ (трандолаприл) и недигидропиридинового антагониста кальция верапамила СР (Тарка) оказало благоприятный эффект на постпрандиальную гликемию и меньшую вероятность развития СД. Данные исследования STAR подтвердили более благоприятный метаболический профиль комбинации верапамил СР/трандолаприл по сравнению с комбинацией лозартан/гидрохлортиазид у относительно молодых пациентов с АГ и МС. Исследование STAR убедительно показало преимущества комбинации ИАПФ (трандолаприл) + недигидропиридиновый антагонист кальция (верапамил СР) перед комбинацией АРА (лозартан) + тиазидный диуретик (гидрохлортиазид). Препарат Тарка не только эффективно снижает АД у больных МС, но и обладает благоприятным профилем безопасности. Полученные результаты исследования STAR открывают новые возможности в использовании этой рациональной комбинации (ИАПФ и недигидропиридиновый антагонист кальция) у пациентов с АГ и МС.

About the authors

V. I Makolkin

References

Supplementary files