beta-ADRENOBLOKATORY V LEChENII ARTERIAL'NOY GIPERTONII: VOZMOZhNOSTI NEBIVOLOLA

Abstract

Первый b-адреноблокатор дихлороизопротеренол был синтезирован Powell и Slater в 1958 г. [2]. В начале 60-х годов Black и соавт. создали пропранолол и другие b-адреноблокаторы. Для лечения артериальной гипертонии (АГ) b-блокатор пропранолол (индерал) был предложен в 1964 г. Prichard и соавт. [1]. Один из первых кардиоселективных b-блокаторов метопролол внедрен в практику в 1975 г. [2]. Несмотря на то что b-блокаторы являются конкурентными ингибиторами катехоламинов, механизм их действия, по-видимому, более сложен и до конца не раскрыт.Особое положение среди b-блокаторов занимает небиволол, который не отражен в таблице. Он является кардиоселективным, вазодилатирующим и пока единственным представителем группы b-блокаторов, стимулирующим высвобождение оксида азота.Имеется достаточное количество работ по гипотензивной эффективности небиволола. Однако наибольший интерес представляют работы, в которых оценены не только гипотензивные, но и дополнительные благоприятные свойства – воздействие на эндотелий.Изучение гипотензивного действия небиволола выявило совершенно необычное его свойство. Речь идет о проблеме ортостатической (постуральной) гипотензии у лиц пожилого возраста.

Full Text

В 1948 г. Ahlquist описал 2 вида рецепторов: a – чувствительные к адреналину, норадреналину и меньше к изопреналину; b – более чувствительные к изопреналину. a-Адренорецепторы опосредуют возбудительные функции, аb-адренорецепторы опосредуют подавляющие функции. В сердце возбудительные функции, наоборот, опосредуются через b-адренорецепторы, а подавляющие – посредством a-адренорецепторов. Lands (1967 г.) выделил b1- и b2-адренорецепторы. В 1974 г. Langer выделил a1- и a2-адренорецепторы. В 1989 г. Emorine обнаружил b3-адренорецепторы. В 1997 г. Kauman и соавт. выделили b4-адренорецепторы. Определено, что в сердце соотношение b1- и b2-адренорецепторов составляет 75:25, т.е. в сердце значительно преобладают b1-адренорецепторы. Стимуляция b1-рецепторов сердца приводит к увеличению частоты сердечных сокращений (ЧСС), силы сокращения сердечной мышцы и возбудимости, а блокирование их – к обратному эффекту – уменьшению ЧСС и сократимости сердечной мышцы. Стимуляция b1-рецепторов сосудов приводит к дилатации сосудов, блокирование – к вазоконстрикции [1]. Выделение данных рецепторов привело к созданию лекарственных средств, как блокирующих их, так и стимулирующих. Первый b-адреноблокатор дихлороизопротеренол был синтезирован Powell и Slater в 1958 г. [2]. В начале 60-х годов Black и соавт. создали пропранолол и другие b-адреноблокаторы. Для лечения артериальной гипертонии (АГ) b-блокатор пропранолол (индерал) был предложен в 1964 г. Prichard и соавт. [1]. Один из первых кардиоселективных b-блокаторов метопролол внедрен в практику в 1975 г. [2]. Несмотря на то что b-блокаторы являются конкурентными ингибиторами катехоламинов, механизм их действия, по-видимому, более сложен и до конца не раскрыт. Большинство b-блокаторов снижает сердечный выброс из-за уменьшения ЧСС в результате конкурентного подавления симпатической активности в синоатриальном узле. Кроме того, подавляется периферическая симпатическая активность, что доказывается корреляцией уровня норадреналина в плазме крови и диастолического артериального давления (АД) [3] и тем, что пациенты с высоким уровнем норадреналина лучше отвечают на b-блокаторы [4]. Пропранолол уменьшает активность ренина плазмы, причем при высокой активности ренина АД снижается более значительно, чем при низкой активности ренина плазмы. Высвобождение ренина из почек пропранололом подавляется более у нереспондеров, чем у респондеров [5]. Но, по-видимому, этот механизм не является центральным в действии b-блокаторов, поскольку ренин может быть только отражением активности симпатической нервной системы. Одним из механизмов снижения АД служит увеличение синтеза вазодилатирующих простагландинов [6]. Вероятно, и стимуляция предсердного натрийуретического фактора имеет определенное значение в механизме действия b-блокаторов, поскольку уровень этого вещества увеличивается под их влиянием [7]. Таблица 1. Разделение b-блокаторов на различные типы b-Блокатор Без ВСА С ВСА Воздействующие на a-адренорецепторы Неселективные Пропранолол Окспренолол Карведилол (без ВСА) Надолол Пиндолол Бусиндолол (с ВСА) Соталол Алпренолол Лабеталол (с ВСА) Тертанолол Картеолол Тимолол Пенбутолол Селективные Атенолол Ацебутолол Бетаксолол Практолол Бисопролол Метопролол Эсмолол Бевантолол Таблица 2. Схема вазодилатирующего гипотензивного действия небиволола В связи с тем что в сердце преобладают b1-адренорецепторы, были разработаны лекарственные средства, действующие преимущественно на эти рецепторы. Их назвали b1-селективными b-блокаторами (или кардиоселективнымиb-блокаторами). b-Блокаторы, влияющие одновременно и на b1- и на b2-адренорецепторы, были названы неселективными b-блокаторами. Кардиоселективные b-блокаторы имеют менее выраженные периферические эффекты, как метаболические, так и циркуляторные, в меньшей степени влияют на бронхиальную проводимость (меньше вызывают бронхоспазм). Хотя, по данным литературы, селективность имеет относительное значение – при достаточной дозировке их кардиоселективность теряется. Кроме деления b-блокаторов на селективные и неселективные, выделяют также b-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) и без нее. Смысл этого свойства b-блокаторов заключается в способности меньшего снижения ЧСС (меньше брадикардия) и сократительной способности миокарда. Хотя следует отметить, что в реальной практике большого значения данное свойство b-блокаторов не имеет. В последние десятилетия были синтезированы b-блокаторы с одновременной блокадой как b-, так и a-адренорецепторов. Разделение b-блокаторов на различные типы представлены в табл. 1. Особое положение среди b-блокаторов занимает небиволол, который не отражен в таблице. Он является кардиоселективным, вазодилатирующим и пока единственным представителем группы b-блокаторов, стимулирующим высвобождение оксида азота. Небиволол разработан в начале 90-х годов XX века. Он является липофильным b-блокатором [8]. Связь с белками плазмы составляет 98%. Время полувыведения – около 10 ч. Отношение блокирования b1- к b2-рецепторам в эксперименте составляет 290. Это в 19 раз больше, чем у атенолола, и от 3 до 12 раз больше, чем у метопролола и бисопролола. Небиволол не имеет ВСА или мембраностабилизирующей активности [9, 10]. Он является рацемической смесью равных порций d- и l-изомеров (d,l-небиволол). l-Изомер небиволола в большей степени вызывает расслабление артерий. Этот эффект является эндотелийзависимым, который осуществляется через путь L-аргинин/оксид азота [11, 12]. Следует подчеркнуть, что вазодилатирующий эффект небиволола не связан с блокадой a-адренорецепторов. Важным клиническим обстоятельством применения небиволола является его нейтральный метаболический эффект. Небиволол не влияет на уровень глюкозы как у больных АГ без сахарного диабета [13], так и у больных с нарушенной толерантностью к глюкозе. У больных с сахарным диабетом типа 2 небиволол не влияет на утилизацию глюкозы и чувствительность к инсулину [14]. Небиволол не влияет на уровни общего холестерина, холестерина липопротеинов высокой и низкой плотностей [15], хотя у некоторых пациентов возможно увеличение уровня триглицеридов [16]. Учитывая, что небиволол имеет печеночный метаболизм, применение его при поражениях печени нежелательно. Применение небиволола приводит к снижению уровня ренина в плазме крови и альдостерона [15]. Небиволол выделяется в основном через почки, поэтому при наличии нарушения функции почек необходимо использовать меньшие дозы. Интересное исследование было представлено группой авторов из США и Польши по новому механизму гипотензивного действия небиволола. Они показали, что небиволол вызывает расслабление почечных клубочковых микрососудов с помощью АТФ в результате стимуляции P2Y-пуриноцепторопосредованным высвобождением оксида азота из клеток эндотелия клубочков [17]. Авторами предлагается следующая схема вазодилатирующего гипотензивного действия небиволола (табл. 2). Имеется достаточное количество работ по гипотензивной эффективности небиволола. Однако наибольший интерес представляют работы, в которых оценены не только гипотензивные, но и дополнительные благоприятные свойства – воздействие на эндотелий. В работах отечественных авторов [18, 19] показано, что лечение небивололом в сравнении с метопрололом привело к улучшению эндотелиальной функции. Это было доказано по увеличению эндотелийзависимой вазодилатации, повышению уровня стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и повышению активности эндотелиальной синтазы оксида азота в культуре клеток. Изучение гипотензивного действия небиволола выявило совершенно необычное его свойство. Речь идет о проблеме ортостатической (постуральной) гипотензии у лиц пожилого возраста. Постуральная гипотензия – снижение АД после изменения пациентом положения тела (чаще всего при переходе из положения сидя или лежа в положение стоя). Постуральной гипотензией считается ситуация, когда систолическое АД снижается более чем на 20 мм рт. ст. через 1 мин после спокойного стояния. По данным исследования SHЕP [20], в популяции здоровых лиц (мужчин и женщин) постуральная гипотензия выявлялась в 10,4% через 1 мин после подъема из положения сидя, в 12% через 3 мин и в 17,3% в одном или обоих интервалах. Существует мнение, что распространенность постуральной гипотензии может быть больше, если измерение АД будет проводиться при переходе из положения лежа в положение стоя [21]. Имеющиеся данные говорят о том, что чем выше систолическое АД в положении лежа, тем больше его снижение в положении стоя [22]. Опасность этого состояния заключается не столько в плохом субъективном состоянии пожилого человека, сколько в возможности ухудшения кровоснабжения жизненно важных органов, в первую очередь мозга. Снижение церебральной перфузии при постуральной гипотензии может доходить до проявлений транзиторной ишемической атаки. Основными причинами постуральной гипотензии считаются депонирование венозной крови в ногах в положении сидя или лежа и дисфункция барорецепторов. Известно, что дисфункция барорецепторов (снижение их чувствительности) происходит с возрастом, приводя к увеличению пульсового давления в положении стоя. Антигипертензивные средства снижают АД. Наслоение антигипертензивного действия препаратов на дисфункцию барорецепторов приводит к усугублению ортостатической гипотензии. Это относится к большинству антигипертензивных средств, возможно, за исключением b-адреноблокаторов, в первую очередь небиволола. В крупном рандомизированном исследовании, представленном в 2002 г., был обследован 3741 пациент с умеренной АГ старше и моложе 60 лет. В положении лежа пульсовое давление было достоверно выше в группе лиц старше 60 лет в сравнении с молодыми пациентами на 6–11 мм рт. ст. В положении стоя пульсовое давление увеличивалось у молодых и имело тенденцию к снижению у пожилых. Всем пациентам, которые раньше не принимали антигипертензивных средств (2085 человек), был назначен небиволол в суточной дозе 5 мг в течение 6 мес. Группа сравнения получала другие антигипертензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, блокаторы рецепторов ангиотензина II). Пациентов старше и моложе 60 лет оценивали раздельно. Через 6 мес лечения небивололом применение приема «переход в положение стоя» не привело к изменению показателей давления у молодых, а у пожилых привело к достоверному увеличению пульсового давления на 4 мм рт. ст. Эти данные могут говорить о том, что у пожилых при умеренной АГ b-блокаторы могут вызывать прессорный эффект в положении стоя, предотвращая постуральную гипотензию [23]. С получением данных исследования АSCOT [24] появились мнения, что b-адреноблокаторы в лечении АГ будут иметь весьма ограниченное значение. Не вступая в дискуссию об обоснованности подобных рассуждений, хотелось бы выделить ряд аргументов в пользу применения b-блокаторов при АГ. 1. АГ является как фактором риска ИБС, так и наиболее частым сопутствующим заболеванием. Препаратами выбора при сочетании ИБС и АГ являются b-блокаторы. 2. Учитывая то, что в патогенезе АГ одно из первых мест занимает активация симпатико-адреналовой системы, необходимо воздействовать на нее. b-Блокаторы являются наиболее мощными в снижении активности симпатико-адреналовой системы. 3. Дисфункции эндотелия – одно из наиболее частых патологических проявлений АГ, возникающее на ранних стадиях. Наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента к препаратам, положительно влияющим на дисфункцию эндотелия, относится b-блокатор небиволол. 4. Увеличение числа пациентов с сахарным диабетом и дислипидемиями, при которых имеется выраженная дисфункция эндотелия, потребует применения антигипертензивных средств, не только снижающих АД, но и улучшающих функцию эндотелия. Перспективным в этом отношении, наряду с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, является b-блокатор небиволол.