Pobochnye effekty tiazidnykh diuretikov: fokus na gipokaliemiyu

Abstract

На протяжении последних 5 лет в медицинской литературе идет активная дискуссия о сравнительной эффективности различных классов антигипертензивных препаратов в отношении смертности, риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сахарного диабета (СД) и защиты органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). И как-то в тени осталась проблема побочных эффектов антигипертензивных препаратов.В настоящее время тиазидные диуретики прочно заняли свое место среди основных классов антигипертензивных препаратов. В условиях реальной клинической практики у многих пациентов с АГ невозможно достичь целевого артериального давления (АД) без их использования. Однако, обоснованно поставив во главу угла необходимость его достижения, о побочных эффектах этого класса препаратов стали говорить все меньше и меньше, а акцент на использование низких доз тиазидных диуретиков сделал почти аксиомой их метаболическую безопасность. Хотя это и не совсем соответствует истине.Прежде всего необходимо помнить о том, что уровень калия в крови 3,5 ммоль/л и ниже считается гипокалиемией. Наиболее часто он встречается при назначении петлевых и тиазидных диуретиков.

Full Text

На протяжении последних 5 лет в медицинской литературе идет активная дискуссия о сравнительной эффективности различных классов антигипертензивных препаратов в отношении смертности, риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсульта, сахарного диабета (СД) и защиты органов-мишеней при артериальной гипертензии (АГ). И как-то в тени осталась проблема побочных эффектов антигипертензивных препаратов. Хотя, например, частота возникновения кашля на фоне ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) составляет от 5 до 10%, возникновения отеков при применении антагонистов кальция – не менее 10%. Эти побочные эффекты не только хорошо известны в практике, но и настолько мощно манифестируют клинически, что предопределяют неизбежную реакцию и действия врача при их появлении. Значительно хуже обстоят дела в тех случаях, когда побочные эффекты антигипертензивной терапии не имеют ярких клинических проявлений, находятся на грани между «нормой» и «патологией» и выявляются только лабораторными или инструментальными методами. И хотя частота таких побочных эффектов может быть существенно ниже, чем уже упоминавшихся кашля и отеков, они предъявляют к врачу более высокие требования в плане как их своевременной диагностики, так и оптимизации проводимой антигипертензивной терапии. В настоящее время тиазидные диуретики прочно заняли свое место среди основных классов антигипертензивных препаратов. В условиях реальной клинической практики у многих пациентов с АГ невозможно достичь целевого артериального давления (АД) без их использования. Однако, обоснованно поставив во главу угла необходимость его достижения, о побочных эффектах этого класса препаратов стали говорить все меньше и меньше, а акцент на использование низких доз тиазидных диуретиков сделал почти аксиомой их метаболическую безопасность. Хотя это и не совсем соответствует истине. Прежде всего необходимо помнить о том, что уровень калия в крови 3,5 ммоль/л и ниже считается гипокалиемией. Наиболее часто он встречается при назначении петлевых и тиазидных диуретиков [11]. Одним из распространенных заблуждений среди врачей является представление о том, что опасность гипокалиемии значительно выше при использовании петлевых, а не тиазидных диуретиков [43]. Однако на самом деле все наоборот. При применении тиазидных диуретиков в течение первых 6–7 дней среднее снижение уровня калия составляет около 0,6 ммоль/л и имеет дозозависимый характер, в то время как при приеме фуросемида среднее снижение калия составляет 0,3 ммоль/л [34]. Подтверждением этого факта является электролитный состав мочи при терапии различными диуретиками (рис. 1), приведенный в классическом руководстве по клинической фармакологии [14]. Вместе с этим необходимо отметить, что при лечении АГ тиазидными диуретиками в амбулаторных условиях снижение уровня калия крови ниже 3,0 ммоль/л встречается достаточно редко, особенно в случае значительного ограничения поступления натрия с пищей или при применении длительно действующих диуретиков, например хлорталидона и индапамида. Каковы же механизмы развития гипокалиемии? Во-первых, это потокзависимое увеличение секреции калия в дистальном отделе нефрона, особенно выраженное при значительном потреблении натрия с пищей (рис. 2). Во-вторых, развитие метаболического алкалоза и связанное с этим изменение концентрации ионов хлора в дистальном тубулярном отделе нефрона. И, в-третьих, при развитии вторичного гиперальдостеронизма [22, 47]. Наиболее ярким и клинически манифестирующим последствием гипокалиемии является желудочковая экстрасистолия [17, 25]. Так, в исследовании Multiple Risk Factor Intervention Trial [17] была выявлена тесная прямая взаимосвязь уровня калия и частоты возникновения желудочковой экстрасистолии. Правда, в этом же исследовании было показано, что выраженное снижение уровня калия на фоне хлорталидона не сопровождалось негативным влиянием на «жесткие» конечные точки. Однако результаты других исследований не показали подобной зависимости [26, 31], хотя и подтвердили, что снижение уровня калия приводит к увеличению числа желудочковых экстрасистол. Так, в исследовании Medical Research Council (MRC) study через год применения тиазидных диуретиков частота экстрасистолии у пациентов с АГ составила 20% против 9% в группе плацебо (p<0,01) [31]. Интересно, что в этом же исследовании, но через 8 нед от начала лечения, указанные различия отсутствовали. Весьма интересно, что, помимо ишемии миокарда и хронической сердечной недостаточности, к факторам риска развития гипокалиемии при терапии тиазидными диуретиками относят и выраженную гипертрофию левого желудочка [9, 20, 21, 24, 37]. Как уже указывалось, в амбулаторных условиях выраженная гипокалиемия, связанная с приемом тиазидных диуретиков, встречается достаточно редко. Однако даже умеренная гипокалиемия требует к себе повышенного внимания, так как создает все условия для развития тяжелой гипокалиемии во время стресса и повышения уровня адреналина в крови [44]. Есть еще два клинически важных аспекта гипокалиемии при применении тиазидных диуретиков. Повышение уровня калия крови на 0,56 ммоль/л при назначении калийсберегающих диуретиков пациентам с его снижением до уровня ниже 3,5 ммоль/л сопровождается дополнительным понижением среднего АД на 5,5 мм рт. ст. [21]. Кроме того, было показано, что добавление калийсберегающих диуретиков к монотерапии гидрохлортиазидом снижает риск внезапной смерти, однако при увеличении его суточной дозы более 25 мг риск внезапной смерти при применении калийсберегающих диуретиков перестает снижаться, что может быть связано с тем, что ключевым звеном в развитии внезапной смерти становится потеря не калия, а магния [8, 45]. После публикации результатов исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) на 3–4 года тиазидные диуретики оказались фактически вне зоны критики, поскольку было еще раз продемонстрировано их выраженное положительное влияние на конечные точки у пациентов с АГ, ничуть не уступавшее ИАПФ и антагонистам кальция. И только после ряда публикаций [36, 48], поставивших вопрос о возможном повышении риска развития СД при использовании тиазидных диуретиков, вновь стала активно обсуждаться проблема их метаболической безопасности. Однако дискуссия в основном была сфокусирована на влиянии тиазидных диуретиков на показатели углеводного обмена. Механизм выявленного в ряде исследований повышения уровня глюкозы при использовании тиазидных диуретиков оставался не вполне понятным. В августе 2006 г. был опубликован обзор американских ученых [Zillich, Alan J; Garg, Jay; Basu, Sanjib; Bakris, George L.; Carter, Barry L. Thiazide Diuretics, Potassium, and the Development of Diabetes: A Quantitative Review. Hypertension 2006; 48 (2): 219–24], в котором проанализированы результаты 59 исследований в период с 1966 по 2004 г. о влиянии тиазидных диуретиков на уровень глюкозы и калия в крови. Авторы приходят к однозначному выводу о том, что имеется прямая зависимость между отрицательным влиянием тиазидных диуретиков на уровень калия и степенью повышения глюкозы в крови (коэффициент корреляции между уровнем глюкозы и калия в крови Pearson's был равен -0,54 (95% ДИ от -0,67 до -0,36; p<0,01). В метаанализе была выявлена интересная зависимость. Если пациенты получали препараты калия на фоне терапии тиазидными диуретиками, то уровень калия снижался в среднем на 0,23 ммоль/л, а глюкозы повышался на 0,18 ммоль/л. При терапии тиазидными диуретиками без «калиевой защиты» его уровень снижался в среднем уже на 0,37 ммоль/л, а глюкозы повышался на 0,33 ммоль/л. Авторы метаанализа предложили целенаправленно восполнять дефицит калия, возникающий при терапии тиазидными диуретиками и не допускать снижения его уровня ниже 4 ммоль/л. По сути авторы метаанализа связали воедино нарушения углеводного обмена и гипокалиемию при терапии классическими тиазидными диуретиками. Высокий риск развития нарушенной толерантности к углеводам при терапии тиазидными диуретиками был известен и раньше [13, 41, 49], но патогенез этого явления оставался не до конца ясным. Одна из существующих гипотез предполагает, что при снижении уровня калия крови ниже 3,5 ммоль/л происходит уменьшение секреции инсулина [18]. В исследовании Rowe и соавт. [40] этот механизм был подтвержден экспериментально. Более того, на модели с изолированной поджелудочной железой было показано, что секреция инсулина уменьшается при снижении и увеличивается соответственно при снижении и повышении уровня калия [42]. Было также показано, что при заболеваниях, сопровождающихся хронической гипокалиемией, наблюдается повышение соотношения проинсулина к инсулину [15]. Хорошо известно, что проинсулин значительно менее активен, чем инсулин, а это и приводит к развитию гипергликемии. Только ли результаты приведенного метаанализа свидетельствуют о взаимосвязи двух негативных эффектов классических тиазидных диуретиков – повышении уровня глюкозы и снижении калия в крови? Задолго до вышеупомянутой публикации в медицинской литературе неоднократно высказывалось предположение о подобной взаимосвязи [1, 7, 10, 32, 50]. Доказательная база о взаимосвязи гипокалиемии и гипергликемии представлена разными типами исследований: – 5 небольших исследований (длительностью от 10 дней до 6 нед) с участием всего 42 здоровых лиц, у которых при использовании специальной диеты, диуретиков и катионов снизился уровень калия в крови; – длительные обсервационные исследования у пациентов с АГ на фоне терапии диуретиками; – вторичный анализ данных клинических исследований. U.Saglid и соавт. (3-периодный последовательный дизайн исследования) у 5 молодых здоровых добровольцев во время специальной диеты выявили нарушение толерантности к глюкозе и секреции инсулина без развития инсулинорезистентности через 11–14 дней. После восстановления нормального уровня калия указанные изменения исчезли [41]. В исследовании Rapoport у 7 из 16 лиц с неблагоприятным семейным анамнезом по СД или наличием нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) применение тиазидных диуретиков в течение 1 нед сопровождалось развитием или усугублением нарушений глюкозотолерантного теста (ГТТ). Назначение препаратов калия на протяжении 2 нед и восстановление его нормального уровня в крови приводило к нормализации показателей углеводного обмена [39]. В работе Gordon развитие дефицита калия сопровождалось ухудшением показателей ГТТ у всех 5 здоровых добровольцев. Насыщение калием позволило у 4 из 5 участников исследования нормализовать показатели ГТТ. Авторы объясняют возникшие изменения нарушением продукции инсулина, а не развитием инсулинорезистентности [15]. Rowe и соавт. обнаружили у 7 здоровых мужчин на фоне специальной диеты с низким содержанием калия и приемом ионообменных смол в течение 1 нед, что 5% снижение калия сопровождается повышением уровня глюкозы крови прямо пропорционально снижению продукции инсулина. В этом случае также не было выявлено инсулинорезистентности [40]. Helderman изучал влияние 10-дневной терапии гидрохлортиазидом (ГХТЗ) в дозе 100 мг/сут у 9 здоровых мужчин на показатели углеводного обмена. У 7 из них «профилактический» прием 80 мэкв калия предотвратил повышение уровня глюкозы крови и нарушение секреции инсулина. У 2 пациентов, которые не принимали хлорид калия, были выявлены изменения ГТТ и снижение активности b-клеток поджелудочной железы [16]. Pollare и соавт. [38] в рандомизированном клиническом исследовании (перекрестный дизайн с 4-месячными периодами) сравнивали влияние ГХТЗ в дозе 25–50 мг/сут и каптоприла в дозе 50–100 мг/сут на показатели глюкозоинсулинового обмена. Было установлено [26], что, помимо повышения уровня глюкозы, ГХТЗ вызывает ухудшение показателей чувствительности к инсулину во время эугликемического клэмп-теста на 15%, в то время как каптоприл улучшал этот показатель на 19%. В группе пациентов, получавших ГХТЗ, была выявлена корреляция между повышением глюкозы и снижением уровня калия (r=-0,24). Рис. 1. Электролитный состав мочи при терапии диуретиками. Объем, мл/мин pH Na+ K+ Cl- HCO3- mM Контроль 1 6,0 50 15 60 1 Маннитол 10 6,5 90 15 110 4 Ацетазоламид 3 8,2 70 60 15 120 Тиазидные диуретики 3 7,4 150 25 150 25 Петлевые диуретики 8 6 140 10 155 1 Калийсберегающие 2 7,2 130 5 110 15 диуретики Рис. 2. Механизм потери калия на уровне нефрона. Рис. 3. Арифон ретард обеспечивает более высокую безопасность в отношении гипокалиемии. Рис. 4. Обладают ли тиазидные диуретики метаболической нейтральностью в антигипертензивных дозах? Рис. 5. Метаболические эффекты различных доз ГХТЗ. Плацебо ГХТЗ 3 мг ГХТЗ 6 мг ГХТЗ 12,5 мг Натрий* -1,1 -1,6 0 -0,6 Калий* -0,12 -0,09 -0,02 -0,19*** Магний* 0 -0,1 0,02 0,02 Мочевая кислота* -1,2 9,2 10,3 36,8*** Глюкоза** -0,03 0,04 -0,21 0,12 *Изменения в ммоль/л. ***p<0,05 Только в дозе 6 мг/сут ГХТЗ не оказывает отрицательных метаболических эффектов. Jounela и соавт. Blood Presssure 1994; 3: 231–5. Murphy и соавт. в когортном исследовании 137 пациентов после терапии тиазидными диуретиками в высокой дозе через 1 год выявили развитие СД у 6 пациентов (у 3 из них исходно имело место НТГ) и у 7 – развитие НТГ. При этом снижение уровня калия прямо коррелировало с повышением уровня глюкозы в крови. Так, при уровне калия ниже 3,6 ммоль/л было выявлено повышение уровня глюкозы на 2,7 ммоль/л через 2 ч при ГТТ по сравнению с исходными показателями. При уровне калия выше 3,6 ммоль/л этот показатель повысился всего на 0,1 ммоль/л. Через 7 мес после отмены тиазидных диуретиков наблюдали снижение уровня глюкозы крови натощак на 10% и через 2 ч после ГТТ на 25% [35]. Andersson и соавт. у 53 пациентов оценивали метаболические эффекты терапии 2,5–5 мг бендрофлуметиазида и 8016 мэкв хлорида калия через 1 год (53 пациента), 6 лет (49 пациентов) и 10 лет (45 пациентов) лечения. Установлено, что при поддержании уровня калия в диапазоне 4–4,2 ммоль/л только у 1 пациента развился СД, а во всех остальных случаях не было выявлено даже развития НТГ [4]. Amery и соавт. в плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании у пациентов старше 60 лет обнаружили повышение уровня глюкозы натощак на 12,7 мг/дл и ухудшение показателей ГТТ через 2 года лечения ГХТЗ 25–50 мг/триамтереном 50–100 мг в сутки. Корреляция Dлюкоза/DK+авнялась -0,4. Интересно, что проспективное наблюдение не выявило достоверных изменений уровня глюкозы в крови натощак через 1 год лечения, но выявило их через 3 года терапии тиазидными диуретиками [3]. Анализ результатов крупных рандомизированных исследований последних лет подтверждает, что тиазидные диуретики достоверно снижают уровень калия. Так, в уже упоминавшемся исследовании ALLHAT выявлено снижение уровня калия в крови с 4,3±0,7 до 4,1±0,7 ммоль/л при терапии хлорталидоном, и он был достоверно ниже, чем у пациентов, получавших амлодипин и лизиноприл. В других исследованиях – PHYLLIS (Plaque HYpertension Lipid Lowering Italian Study), INSIGHT (International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertensive Treatment), ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) – тиазидные диуретики также достоверно снижали уровень калия в крови. К сожалению, специально спланированные рандомизированные клинические исследования по взаимосвязи гипокалиемии и гипергликемии во время антигипертензивной терапии тиазидными диуретиками в настоящее время отсутствуют. Что необходимо сделать практическому врачу для того, чтобы избежать снижения уровня калия при назначении диуретиков? Прежде всего понять, что любая тенденция к снижению калия в крови (особенно у проблемных пациентов), а не только выраженная гипокалиемия, должна как минимум насторожить врача. Считается, что не менее 50% пациентов с АГ, принимающих тиазидные диуретики, имеют низкий (<3,5 ммоль/л) уровень калия крови [6]. А риск развития гипергликемии при терапии тиазидными диуретиками наиболее высок у лиц старше 40 лет [13, 18, 49], т.е. у той группы пациентов, которой они наиболее показаны. При этом чем продолжительнее прием тиазидных диуретиков, тем больше риск развития гипокалиемии [19, 30, 33, 46]. Поэтому, с одной стороны, трудно обойтись без диуретиков при лечении АГ, а с другой – хотелось бы избежать целого ряда клинически важных негативных последствий их применения. Представляется, что использование метаболически нейтрального диуретика индапамида, обладающего еще и вазодилатирующими свойствами, является ключом к решению проблемы. Тем более, что существование формы индапамида ретард, в которой используется не 2,5 мг (как в обычной форме), а 1,25 мг, позволяет свести риск развития гипокалиемии и гипергликемии до минимума (рис. 3) [2]. Подтверждением благоприятного влияния индапамида SR на биохимические показатели могут служить данные I.Fosgen и соавт. [12], полученные у пожилых пациентов с АГ. Так, терапия индапамидом ретард у пожилых пациентов с АГ и сопутствующей патологией сопровождалась снижением уровня калия всего на 0,14 ммоль/л. Вообще во многих исследованиях по влиянию индапамида ретард на электролиты крови крайне редко выявлялось снижение калия в среднем по группе ниже 4,0 ммоль/л. При анализе доступной литературы встретилась только одна публикация [23], в которой ГХТЗ вызывал меньшую гипокалиемию, чем индапамид. В открытом перекрестном исследовании у 18 больных СД, получавших фозиноприл 20 мг в день, через 8 нед лечения уровень калия в группе индапамида (2,5 мг день) составил 4,3±0,1 ммоль/л, а в группе ГХТЗ – 4,5±0,1 ммоль/л. Однако авторы не приводят данные об уровне калия до перевода пациентов с индапамида на ГХТЗ и наоборот. Интересные данные о динамике уровня калия приводят Ambrosioni и соавт. [2]. Так, по сравнению с исходным уровнем через 6 и 9 мес применения индапамида ретард наблюдали его повышение до 4,05±0,60 ммоль/л. Даже при более длительной терапии индапамидом ретард минимальный уровень калия составил 3,88±0,46 ммоль/л, и это при том, что исходный уровень калия крови был 3,92±0,54 ммоль/л. В российском исследовании МИНОТАВР (Пациенты с Метаболическим сИНдрОмом – эффекТивность и переносимость Арифона Ретард в лечении АГ) у 573 «проблемных» больных АГ через 12 мес лечения индапамидом ретард (препарат Арифон ретард) уровень калия остался на прежнем уровне – 4,3 ммоль/л [51]. Следовательно, индапамид ретард решает одновременно и проблему нежелательной для пациента с АГ гипокалиемии и снижения риска развития гипергликемии. В литературе продолжает активно обсуждаться вопрос о метаболической нейтральности различных доз тиазидных диуретиков (рис. 4). Ряд авторов продолжают активно отстаивать позицию о метаболической нейтральности низких доз (12,5–25 мг/сут) тиазидных диуретиков [27–29]. Очень показательны данные Jounela и соавт. (рис. 5), которые развенчивают миф о метаболической нейтральности низкой (12,5 мг) дозы ГХТЗ [19]. Кроме того, если проанализировать результаты одного из последних метаанализов [5], становится очевидным не только то, что гипотензивный эффект тиазидных диуретиков имеет дозозависимый характер, но и что невозможно достичь целевого АД при монотерапии тиазидными диуретиками в дозе от 12,5 до 50 мг в сутки, если оно повышено более чем на 11/8 мм рт. ст. от нормального уровня. Поэтому при назначении тиазидных диуретиков в суточной дозе более 12,5 мг, по-видимому, необходимо одновременно с ними принимать и препараты калия, для того чтобы не допустить снижения его уровня в крови ниже 4,0 ммоль/л. Клинические данные и результаты метаанализа связывают снижение калия с повышением риска развития НТГ. Следовательно, до появления результатов прямых сравнительных исследований тиазидных диуретиков с другими антигипертензивными препаратами в отношении их влияния на риск развития СД и НТГ, их следует с осторожностью использовать у проблемных пациентов (метаболический синдром, ожирение, НТГ, СД) либо сочетать с препаратами калия, либо заменять на метаболически нейтральный индапамид. Обсуждаемый побочный эффект диуретиков (гипокалиемия) не должен быть причиной «автоматического» отказа врача от их применения. Так, не отказываемся же мы от широкого применения антагонистов кальция из-за их побочных эффектов, хотя, например, в исследовании INSIGHT они отмечены у 63% пациентов, получавших нифедипин ГИТС, и только у 41% при использовании тиазидных диуретиков. Сегодня без диуретиков достичь целевого АД практически невозможно. Их надо назначать гораздо более широко, чем сейчас. Так, по результатам исследования АРГУС-2 частота назначения диуретиков при АГ составляет 31% против 73% ИАПФ, 56% b-адреноблокаторов и 36% антагонистов кальция. Но врач, зная о гипокалиемии и ее последствиях, связанной с приемом тиазидных диуретиков, сможет проводить более эффективное и безопасное лечение: «предупрежден – значит вооружен».