Digidropiridinovye antagonisty kal'tsiya v lechenii arterial'noy gipertonii: novyy predstavitel' – lerkanidipin

Full Text

В 1959 г. Ф. Денгел в лаборатории фирмы «Кнолль» после 20 лет работы синтезировал вещество D365, аналог папаверина, который обладал отрицательными инотропным и хронотропным эффектами. Вещество вначале было названо «ипровератрил», затем «верапамил» [1]. В 1963 г. А. Флекенштейн открыл у данного вещества свойство блокировать транссарколеммальный поток ионов кальция через медленные каналы и обозначил верапамил в 1966 г. термином «антагонист кальция» [2]. В 1966 г. на фирме «Байер» Bossert и Vater после 16 лет работы [1] синтезировали антагонист кальция (АК) нифедипин, который стали применять в клинической практике с 1975 г. Дилтиазем был идентифицирован как АК в 1971 г. [3]. В настоящее время используют несколько равноценных синонимов данной группы препаратов: АК, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы медленных кальциевых каналов. Механизм действия АК Ионы кальция поступают в сократительную клетку через специфические потенциалзависимые (вольтажзависимые) кальциевые каналы. Различают 5 типов вольтажзависимых кальциевых каналов: L, N, T, P, R [4]. L-тип кальциевых каналов располагается в сердце и сосудах, принимает непосредственное участие в процессах сокращения этих клеток, инактивируется наиболее медленно (L – от long lasting). Ведущий механизм действия АК основан на уменьшении поступления ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к снижению периферического сопротивления сосудов и артериальной вазодилатации и, соответственно, к снижению артериального давления (АД). Таблица 1. Разделение АК по химической структуре [5] Фенилалкиламины Дигидропиридины Бензотиазепины Другие Верапамил Нифедипин Дилтиазем Флунаризин Галлопамил Нитрендипин Циннаризин Тиапамил Нисолдипин Лидофлазин Анипамил Нимодипин Пергексилин Фелодипин Бепридил Никардипин Амлодипин Исрадипин Нивалдипин Нилудипин Риозидин Лацидипин Лерканидипин Таблица 2. Классификация антагонистов кальция [6] Группы (специфичность) I поколение II поколение III поколение IIа IIb Дигидропиридины (артерии >миокард) Нифедипин Нифедипин SR/GITS Бенидипин Амлодипин Фелодипин ER Фелодипин Никардипин SR Никардипин Исрадипин Манидипин Нилвадипин Нимодипин Нисолдипин Нитрендипин Бензотиазепины (артерии=миокард) Дилтиазем Дилтиазем SR Фенилалкиламины (артерии=миокард) Верапамил Верапамил SR Основные характеристики АК АК отличаются по своей химической структуре, фармакокинетике, фармакодинамике, клиническим и побочным эффектам. По химической структуре АК разделены на 3 подгруппы: дигидропиридины (подгруппа нифедипина) – самая многочисленная, фенилалкиламины (подгруппа верапамила), бензотиазепины (подгруппа дилтиазема). В связи со сходными свойствами верапамила и дилтиазема их нередко объединяют в одну группу – недигидропиридиновые, или пульсурежающие, АК (табл. 1). Все АК метаболизируются в печени и достаточно устойчиво связываются с белками плазмы. АК неоднородны по своему влиянию на сердце и сосуды. Наибольшим вазодилатирующим эффектом на коронарные артерии обладают дигидропиридиновые АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин). Одновременно препараты этой подгруппы практически не влияют на атриовентрикулярное (АВ) проведение, что позволяет использовать их при АВ-блокадах. К преимуществам АК следует отнести их метаболическую нейтральность (отсутствие отрицательного влияния) в отношении липидного и углеводного обмена, а также нейтральность в отношении метаболизма мочевой кислоты. Побочные эффекты дигидропиридиновых АК различаются в зависимости от принадлежности лекарственного средства к той или иной подгруппе. Для них характерны следующие побочные эффекты, в основном связанные с артериолодилатацией: – покраснение кожных покровов, – головная боль, – отеки голеней, – постуральное головокружение, – сердцебиение или тахикардия. Эти побочные эффекты более присущи дигидропиридиновым АК короткого действия, которые сегодня практически не используются для лечения артериальной гипертонии (АГ). Для пролонгированных дигидропиридиновых АК такие побочные эффекты значительно менее выражены. Классификация АК Одной из наиболее известных является классификация АК, предложенная в 1996 г. T.Toyo-oka, W.Nayler. В соответствии с этой классификацией к I поколению АК относятся АК короткого действия, пролонгированные АК отнесены ко II, а амлодипин – к III поколению (табл. 2). В настоящее время к III поколению иногда причисляют АК лацидипин. Наиболее распространенными АК пролонгированного действия дигидропиридинового ряда являются нифедипин в форме гастроинтестинальной транспортной системы (ГИТС), амлодипин, лацидипин, фелодипин. В настоящее время в РФ зарегистрирован новый АК дигидропиридинового ряда – лерканидипин (Леркамен, Берлин Хеми/Менарини Групп). Антигипертензивная эффективность лерканидипина была изучена в исследовании ELYPSE [7]. В это исследование были включены 9059 человек с АГ 1 и 2-й степени, средний возраст больных 63 года. Лерканидипин назначали в дозе 10 мг в сутки на протяжении 3 мес. Ранее 69% больных принимали другие препараты. В это число вошли также 1267 пациентов, у которых развились побочные эффекты на предыдущие гипотензивные лекарственные средства. К концу исследования 64% пациентов достигли уровня диастолического АД менее 90 мм рт. ст. Целевого уровня АД (менее 140/90 мм рт. ст.) достигли 32% пациентов. Общее количество побочных эффектов составило 6,5%: головная боль (2,9%), покраснение (1,1%), сердцебиение (0,6%). Отмена препарата из-за побочных эффектов была менее чем у 1% больных. В группе больных, у которых были ранее побочные эффекты на другие гипотензивные средства, количество побочных эффектов не отличалось от основной группы. Таким образом, лерканидипин в повседневной практике продемонстрировал хорошую переносимость. Появление нового лекарственного средства требует проведения сравнительного анализа с наиболее эффективными аналогичными представителями данного класса и/или наиболее эффективными представителями других классов для выяснения преимуществ. В отношении лерканидипина такие факты имеются. Учитывая роль симпатической нервной системы в патогенезе АГ, большой интерес представляет влияние АК на уровень норадреналина в плазме крови. В работе авторов проведено сравнение лерканидипина и нифедипина в форме ГИТС на уровень норадреналина в плазме крови [8]. В этом двойном слепом исследовании 60 человек получали лерканидипин до 20 мг или нифедипин ГИТС до 60 мг в сутки в течение 48 нед. К концу исследования оба препарата эффективно и достоверно снизили АД (соответственно на 21,7/15,9 мм рт. ст. и 20,7/14,6 мм рт. ст.) без существенного влияния на частоту сердечного ритма. Однако на фоне нифедипина ГИТС в отличие от лерканидипина уровень норадреналина в плазме крови достоверно увеличился на 56 пкг/мл. По мнению авторов, эти данные говорят о том, что при длительном лечении нифедипином ГИТС происходит активация симпатической нервной системы. Данное свойство у лерканидипина не было выражено. Нередким побочным эффектом АК дигидропиридинового ряда, заставляющим отказаться от их дальнейшего применения, несмотря на хорошую антигипертензивную эффективность, является побочный эффект в виде отека лодыжек и голеней. В работе [9] было проведено сравнение амлодипина и лерканидипина по частоте возникновения отека лодыжек у больных с мягкой и умеренной АГ. Амлодипин и лерканидипин назначали в дозах 10 и 20 мг в сутки соответственно в течение 2 нед. Образование отеков голеней оценивали по изменению массы ног. Кровоток в коже определяли методом лазерной допплеровской флоуметрии для оценки роли вазоконстрикторных механизмов. К концу исследования степень снижения АД оказалась одинаковой в обеих группах. При применении обоих лекарств произошло увеличение массы ног, однако на амлодипине это увеличение было более выраженным. Авторы заключили, что при равной антигипертензивной эффективности способность амлодипина образовывать отеки голеней больше, чем у лерканидипина. В одном из исследований проведена сравнительная оценка лерканидипина и лацидипина [10]. В этом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании пожилые больные с изолированной систолической АГ получали либо лерканидипин до 20 мг (111 человек), либо лацидипин до 4 мг (111 человек) в течение 160 дней. Оба препарата эффективно снизили АД. Лечение обоими препаратами хорошо переносилось, однако при лечении лерканидипином было достоверно меньше случаев отмены из-за побочных эффектов. В открытом 8-недельном исследовании было проведено сравнение переносимости нескольких АК дигидропиридинового ряда – амлодипина, нитрендипина, фелодипина, нифедипина ГИТС и лерканидипина [11]. Пациенты, у которых возникли побочные эффекты при приеме амлодипина, нитрендипина, фелодипина и нифедипина ГИТС, через 4 нед были переведены на 4-недельное лечение лерканидипином. Затем они вновь перешли на прием тех препаратов, которые получали до перевода на лерканидипин. Результаты исследования показали, что при сопоставимом уровне АД лечение лерканидипином сопровождалось достоверно меньшими побочными эффектами в виде отеков лодыжек, покраснения лица, головной боли, головокружения (наиболее типичными для АК побочными эффектами). Таким образом, лерканидипин продемонстрировал более лучшую переносимость при одинаковом гипотензивном эффекте. Имеется сравнительное исследование по оценке эффективности лерканидипина и блокатора рецепторов ангиотензина II лозартана [12]. Пациенты с умеренной АГ (диастолическое АД 95–115 мм рт. ст.) получали лерканидипин до 20 мг (234 человека) или лозартан до 100 мг в сутки (231 человек) в течение 16 нед. К концу исследования в группе лерканидипина у 71% пациентов АД нормализовалось и 81% больных положительно ответили на лечение (диастолическое АД снизилось более чем на 10 мм рт. ст.). В группе лозартана эти цифры составили 65 и 78% соответственно. Исследователи заключили, что оба препарата хорошо переносятся и антигипертензивная эффективность лерканидипина равна таковой лозартана. Важный вопрос лечения АГ – эффективность и переносимость антигипертензивных средств в разных возрастных группах. В исследовании [13] 691 пациент был разделен на 2 группы – до 65 лет и старше 65 лет. Данное открытое исследование продолжалось 56 дней. Лерканидипин назначали в дозе до 20 мг в сутки. К концу исследования 507 человек получали лерканидипин в виде монотерапии в дозах 10 мг (221 человек) и 20 мг (286 человек), а 184 больных – в комбинации с другим антигипертензивным средством. Гипотензивная эффективность лерканидипина оказалась одинаковой в обеих возрастных группах. Количество побочных эффектов в виде отека лодыжек также оказалось одинаковым и было относительно небольшим – 3%. Авторы пришли к выводу, что эффективность и переносимость лерканидипина не зависят от возраста. По-видимому, у лерканидипина имеются особые молекулярные механизмы, придающие ему отличительные от других дигидропиридиновых АК свойства. Так, в экспериментальной электрофизиологической работе [14] показано, что выраженная вазоселективность лерканидипина может быть объяснена тремя механизмами: 1) лерканидипин усиливает вольтажзависимую ингибицию сосудистых каналов Cav1.2b; 2) он не имеет различий в отношении Cav1.2b и сердечных каналов Cav1.2a в отличие от нейтральных дигидропиридинов; 3) S-изоформа лерканидипина проявляет агонистический и антагонистический эффекты, как и другие дигидропиридиновые АК, однако агонистический эффект лерканидипина является более выраженным. Заключение В подгруппе АК дигидропиридинового ряда появился новый представитель – лерканидипин (Леркамен, Берлин Хеми/Менарини Групп). Лерканидипину присущи отличительные от других дигидропиридиновых АК молекулярные механизмы действия, придающие ему выраженную вазоселективность. При равной антигипертензивной эффективности лерканидипин имеет преимущества перед другими АК дигидропиридинового ряда по лучшей переносимости и меньшему развитию побочных эффектов. Как гипотензивный эффект, так и побочные эффекты лерканидипина не зависят от возраста больных. Более того, при развитии побочных эффектов при приеме других АК дигидропиридинового ряда переход на лерканидипин позволяет продолжить лечение АГ лекарственными средствами данной подгруппы. Это особенно важно в клинической практике, когда препаратов выбора из-за противопоказаний и развития побочных эффектов не так уж и много.

About the authors

A. S Galyavich

References

Supplementary files