Opyt primeneniya pramipeksola v lechenii bolezni Parkinsona

Abstract

АДАР - принципиально новая группа противопаркинсонических препаратов, обладающая способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы, минуя неуклонно дегенерирующие нигростриарные нейроны.В последние годы появилось новое поколение эффективных препаратов - неэрголиновые АДАР, которые не являются производными спорыньи (прамипексол, ропинирол, пирибедил).Прамипексол - синтетическое производное бензотиазола (тетрагидробензотаизол), применяется для лечения БП с 1997 г. Особенностью его действия является стимуляция пресинаптических и постсинаптических D2- и D3-рецепторов. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. По сравнению с другими АДАР (бромокриптином, перголидом, ропиниролом) прамипексол обладает наибольшей селективностью взаимодействия с D2-, D3-рецепторами.Лечение прамипексолом больных БП обеспечивает хороший контроль нарушений, при этом эффективность препарата не зависит от степени тяжести БП.

Full Text

АДАР - принципиально новая группа противопаркинсонических препаратов, обладающая способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы, минуя неуклонно дегенерирующие нигростриарные нейроны. Первый АДАР - апоморфин - стал использоваться с 1950-х годов, с середины 1970-х в клиническую практику был введен бромокриптин. Но эффективность этих препаратов оказалась существенно ниже, а частота побочных эффектов значительно выше, чем у леводопы, поэтому их главным образом использовали для усиления эффекта леводопы на поздней стадии заболевания и уменьшения выраженности моторных флюктуаций и дискинезий. В последующем были синтезированы лизурид, перголид, каберголин и др. Поскольку эти препараты относятся к эрголиновым производным, то основным их недостатком была высокая частота побочных эффектов (эритромелалгия, сосудистый спазм, обострение язвенной болезни желудка, плеврит, легочный или забрюшинный фиброз). В последние годы появилось новое поколение эффективных препаратов - неэрголиновые АДАР, которые не являются производными спорыньи (прамипексол, ропинирол, пирибедил). АДАР имеют некоторые преимущества по сравнению с препаратами леводопы: непосредственно стимулируют ДА-рецепторы, минуя дегенерирующие стриарные нейроны. Для большинства АДАР нового поколения характерен длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную стимуляцию постсинаптических ДА-рецепторов. Стандартные формы леводопы имеют период полувыведения 60-90 мин, АДАР - значительно больше (от 6-12 до 36 ч), поэтому терапия дофаминовыми агонистами значительно снижает риск возникновения двигательных флюктуаций и дискинезий. Кроме того, АДАР не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание в желудочно-кишечном тракте и при проникновении через гематоэнцефалический барьер они не подвергаются окислительному метаболизму, не образуют свободных радикалов и не стимулируют оксидантный стресс. В последние годы появились новые экспериментальные данные, подтверждающие наличие нейропротекторных свойств АДАР, которые, вероятно, связаны с уменьшением синаптического кругооборота дофамина благодаря стимуляции D2-рецепторов, наличием антиоксидантных свойств в результате взаимодействия с D1-рецепторами, а также с синтезом белков с антиоксидантными свойствами и инактивации супероксидов, азотных окисных радикалов. Известно, что длительная терапия препаратами леводопы приводит к снижению эффективности лечения и появлению моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий, которые связывают с пульсирующей нефизиологической стимуляцией постсинаптических ДА-рецепторов, изменением функциональной активности ДА-рецепторов, прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, утратой способности нейронов к синтезу дофамина, нарушением фармакокинетики леводопы, принимаемой больным. Предполагается, что процесс возникновения моторных флюктуаций обусловлен колебаниями уровня леводопы в плазме. В физиологических условиях стимуляция ДА-рецепторов носит "тонический" характер. При начальной терапии леводопой на ранних стадиях болезни Паркинсона (БП) дофаминергическая функция стриатума не зависит от колебаний уровня леводопы в плазме, так как сохранные нигростриарные нейроны "демпфируют" колебания уровня поступающей леводопы, в связи с чем происходит постоянное "тоническое" возбуждение ДА-рецепторов. В последующем по мере прогрессирования заболевания в результате дегенерации нигростриарных нейронов утрачивается их "буферная" функция - способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. Таким образом, ДА-рецепторы подвергаются воздействию то низких, то высоких концентраций дофамина, стимуляция становится "пульсирующей", нефизиологической и повторяет колебания концентрации леводопы в крови. "Пульсирующая" стимуляция рецепторов вызывает постсинаптические изменения, приводит к нарушению регуляции генов и белков в нейронах и развитию моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Вероятность развития моторных флюктуаций зависит прежде всего от длительности лечения леводопой. АДАР вызывают более продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, что устраняет изменения постсинаптических рецепторов и предотвращает развитие моторных флюктуаций, дискинезий, в ряде случаев позволяют снизить суточную дозу леводопы. Прамипексол - синтетическое производное бензотиазола (тетрагидробензотаизол), применяется для лечения БП с 1997 г. Особенностью его действия является стимуляция пресинаптических и постсинаптических D2- и D3-рецепторов. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D2-рецепторов. По сравнению с другими АДАР (бромокриптином, перголидом, ропиниролом) прамипексол обладает наибольшей селективностью взаимодействия с D2-, D3-рецепторами. Прамипексол быстро абсорбируется при пероральном приеме, его биодоступность составляет 90%. Препарат удаляется в основном через почки, минимально взаимодействуя с энзимами печени, при этом он не взаимодействует с другими лекарственными препаратами. Период полувыведения прамипексола составляет 8-12 ч. Клинические исследования показали, что увеличение периода полувыведения у пожилых больных не вызывает нарастания степени риска возникновения разных побочных эффектов. Клиническая эффективность прамипексола доказана в значительном количестве рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых и открытых исследований при терапии ранних и развернутых стадий БП. Эти многочисленные исследования показали, что лечение прамипексолом приводит к регрессу двигательных нарушений, увеличению повседневной активности на разных стадиях болезни. При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП прамипексол значительно уменьшал риск развития двигательных флюктуаций и лекарственных дискинезий (в среднем на 30%). Продолжительные открытые исследовании показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более трех лет), его эффективность на ранних стадиях сопоставима с препаратами леводопы. Важно, что прамипексол уменьшает выраженность тремора у больных с труднокурабельной дрожательной формой болезни. На развернутых стадиях БП у больных с моторными флюктуациями и дискинезиями добавление прамипексола к леводопе улучшает показатели повседневной активности (в среднем на 25%), степень выраженности двигательных расстройств - на 25%. Это сопровождается снижением продолжительности периодов "выключения", выраженности лекарственных дискинезий. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D1-рецепторами, стимуляция которых приводит в эксперименте к развитию лекарственных дискинезий. Благодаря селективной стимуляции D3-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологический статус и уменьшает степень выраженности депрессивного синдрома у больных БП. В международных двойных слепых контролируемых исследованиях выявлено наличие у прамипексола дозозависимого антидепрессивного эффекта как при лечении психиатрических больных с депрессией, так и при терапии пациентов БП с аффективными расстройствами. При этом фармакотерапевтический эффект прамипексола был выше, чем антидепрессантов флуоксетина и сертралена. Нейропротекторный эффект прамипексола подтвержден в экспериментальных исследованиях на животных и в культуре дофаминергических нейронов. В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT) с применением маркера мембранного переносчика дофамина выявлено, что количество транспортера дофамина с течением болезни при лечении больных прамипексолом снижается в меньшей степени, чем при терапии леводопой, что, возможно, отражает замедление темпа гибели нигростриарных нейронов при БП. Начальная доза прамипексола составляет 0,125 мг/сут, затем ее постепенно (1 раз в неделю) увеличивают до терапевтической - 3,0-4,5 мг/сут. В Центре экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР на кафедре неврологии ГОУ ДПО РМАПО проводилось исследование эффективности прамипексола при лечении ранних и поздних стадий БП. Целью настоящего исследования явилось изучение фармакотерапевтической эффективности прамипексола (препарат Мирапекс) как адъювантной дополнительной терапии при лечении ранних и поздних стадий БП. Задачами исследования являлись изучение эффективности прамипексола для коррекции двигательных нарушений на ранних и развернутых стадиях болезни Паркинсона, а также моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий при длительной терапии препаратами леводопы, оценка влияния лечения прамипексолом на повседневную активность и качество жизни больных БП, на когнитивные и аффективные нарушения при данном заболевании. Материалы исследования Прамипексол назначали 30 больным БП, среди которых 15 больных были с ранней стадией (средняя степень тяжести по Хен-Яру составила 1,5±0,2 балла) и 15 пациентов с развернутой стадией заболевания (средняя степень тяжести - 2,7±0,4 балла). Возраст больных, принимавших прамипексол, составил 65,4±7,4 года. Длительность заболевания у больных с ранней стадией составляла 1,4±0,4 года, с развернутой стадией - 7,06±3,08 года. Доза прамипексола увеличивалась постепенно методом титрования от 0,375 до 3,5 мг/сут в течение 4 мес. Средняя суточная доза прамипексола составила 3,14±0,7 мг. Методы исследования Клинико-неврологическое исследование проводилось с количественной оценкой двигательных нарушений по шкале Хен-Яра (Hoehn, Yahr, 1967; Lindvall и соавт., 1987; Tetrud, Langston, 1987), унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (Fahn, Elton, 1987), шкале равновесия и двигательной активности Tinetti (1986 г.), шкале повседневной активности (Shwab, England, 1967). Качество жизни определяли с помощью опросника качества жизни при БП (PDQ-39, 1995). Выраженность лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций определяли с помощью шкалы оценки тяжести моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий (BSF, Eichhorn и соавт., 1995), шкалы Обесо (Obeso и соавт., 1991). Исследование когнитивных функций проводилось с помощью шкалы MMSE (Folstein и соавт., 1975), шкалы оценки уровня деменции Маттиса (1988 г.), Векслеровской шкалы памяти (Wechler Memory Scale - WMS; Панасюк, 1983), Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scale - WAIS; Панасюк, 1983), тестов на свободные и направленные ассоциации (А.Р. Лурия, 1969). Исследование аффективных нарушений проводилось по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton, 1987). Оценка результатов проведенного лечения по шкале UPDRS (III часть) и шкале равновесия показала достоверное улучшение двигательной активности больных БП (на 24,8% у больных с ранней и на 27,7% - с поздней стадией). Наблюдалось значительное уменьшение основных симптомов БП (табл. 1). Таким образом, на ранних и развернутых стадиях БП прамипексол значительно уменьшал выраженность тремора, ригидности и гипокинезии. Кроме того, отмечалось достоверное улучшение показателей двигательной активности по шкале M.Tinetti на разных стадиях БП (табл. 2). Таблица 1. Динамика основных симптомов БП (UPDRS, III часть) после лечения прамипексолом на разных стадиях заболевания (баллы, M±m) Симптом Ранняя стадия Поздняя стадия до лечения после лечения % улучшения до лечения после лечения % улучшения Гипокинезия 9,4±2,9 7,0±3,8* 25,5 14,8±6,6 9,9±3,4* 33 Ригидность 4,6±2,9 3,4±1,9* 26 9,7±2,0 7,8±1,4* 20 Тремор 4,1±2,2 2,3±1,8* 43,9 5,1±2,0 3,3±1,7* 35 Примечание. *Различия статистически достоверны (p<0,05). Таблица 2. Динамика нарушений устойчивости и походки (шкала М.Tinetti) после лечения прамипексолом на разных стадиях БП (баллы, M±m) Показатель Ранняя стадия Поздняя стадия до лечения после лечения % улучшения до лечения после лечения % улучшения Устойчивость 20,5±1,7 22,4±1,7* 9,2 16,8±3,7 20,1±3,7** 19 Походка 12,6±2,6 13,8±2,1 9,5 8,6±2,8 11,4±2,6* 33 Общая оценка 33,1±2,8 36,2±2,6* 9,3 25,4±6,0 31,5±6,0* 24 Примечание. *Различия статистически достоверны (p<0,05). Таблица 3. Динамика повседневной активности по шкале Шваба и Ингланда после лечения прамипексолом у больных на разных стадиях БП (баллы, M±m) Показатель Ранняя стадия Поздняя стадия До лечения 79,3±7,0 59,3±9,6 После лечения 87,6±4,1** 72,0±6,7* Улучшение, % 10,4 21,4 Примечание. Различия статистически достоверны (*p<0,01; **p<0,05). Таблица 4. Изменение суточной дозы леводопы при терапии прамипексолом больных с развернутой стадией БП Период наблюдения Суточная доза леводопы, мг Изменение, % До лечения 723,9±275,4 12 После лечения 637,0±191,0* Примечание. *Различия достоверны (p<0,05). Рис. 1. Динамика показателей депрессии у больных с разными стадиями БП после лечения прамипексолом. Рис. 2. Динамика степени выраженности различных дискинезий при терапии прамипексолом развернутых стадий БП (шкала BSF). Рис. 3. Динамика выраженности феноменов "истощения дозы", "включения-выключения" и "застывания" после лечения прамипексолом у больных с поздней стадией БП (шкала BSF). Регресс двигательных нарушений сопровождался увеличением показателей повседневной активности (шкала Шваба и Ингланда, табл. 3). Оценка полученных результатов показала достоверное улучшение качества жизни после лечения прамипексолом у пациентов с ранними и поздними стадиями БП на 27,5 и 19,2% соответственно (шкала PDQ-39). Уменьшение мнестико-интеллектуальных расстройств после терапии прамипексолом у больных с разными стадиями БП происходило за счет улучшения концентрации внимания (шкала S.Mattis), регресса регуляторных нарушений, улучшения речевой активности в тестах на свободные и направленные ассоциации и показателей ассоциативной и зрительной памяти. Анализ полученных результатов исследования показал, что терапия прамипексолом вызывала достоверное уменьшение выраженности депрессивного синдрома (шкала депрессии Гамильтона), в несколько большей степени на ранних стадиях развития болезни (рис. 1). На фоне лечения прамипексолом больных с развернутой стадией БП изучалась возможность снижения суточной дозы леводопы для коррекции лекарственных дискинезий (табл. 4). Таким образом, при приеме прамипексола удалось достоверно снизить суточную дозу ДОФА-содержащих препаратов на 12%, при этом эффект фармакотерапии не только не уменьшался, а даже возрастал на протяжении 4 мес лечения данным препаратом. У больных с поздними стадиями развития БП при длительном применении ДОФА-содержащих средств наступают изменения клинической картины, основными проявлениями которых являются моторные флюктуации (колебания двигательной активности пациента в течение дня) и лекарственные дискинезии. В группе больных, принимающих прамипексол, отмечались дискинезии "выключения" (45,4%), дискинезии "включения" (36,4%) и двухфазные дискинезии (18,2%). На фоне лечения прамипексолом наблюдалось значительное уменьшение выраженности всех видов лекарственных дискинезий (рис. 2). Так, по шкале Обесо выраженность лекарственных дискинезий у больных с развернутой стадией БП до лечения прамипексолом составляла 4,0±1,5 балла, после лечения - 2,7±1,3 балла (p<0,05; изменения - 32,5%). Среди моторных флюктуаций у больных с развернутой стадией БП преобладал феномен "включения-выключения" (80%). Частота встречаемости феномена "истощения" составила 70%, феномена "застывания" - 60%. Таким образом, на фоне лечения прамипексолом отмечалось достоверное уменьшение основных симптомов моторных флюктуаций (рис. 3). Заключение Лечение прамипексолом больных БП обеспечивает хороший контроль нарушений, при этом эффективность препарата не зависит от степени тяжести БП. Прамипексол преимущественно влияет на выраженность тремора, гипокинезии, ригидности, в меньшей степени - постуральной неустойчивости. Прамипексол корригирует лекарственные дискинезии и моторные флюктуации. Назначение прамипексола в комбинации с ДСС позволяет уменьшить суточную дозу леводопы без потери фармакотерапевтического эффекта. На фоне лечения прамипексолом у больных с ранними и поздними стадиями БП наблюдается уменьшение выраженности когнитивных и аффективных нарушений, улучшение качества жизни больных БП.