Rannie (dodementnye) formy kognitivnykh rasstroystv

Abstract

Проблема когнитивных расстройств, в большинстве случаев развивающихся при заболеваниях позднего возраста, признается в настоящее время одной из наиболее актуальных и значимых с медико-социальной точки зрения. Этой проблеме посвящено значительное число исследований как в нашей стране, так и за рубежом, организуются тематические конференции и соответствующие пленарные или секционные заседания на крупнейших междисциплинарных научных форумах по неврологии, психиатрии, нейрофармакологии, выходят самостоятельные специализированные журналы. Отметим, что интенсификации исследований по проблеме когнитивных нарушений, несомненно, способствовали успехи нейронаук, достигнутые в последние годы, позволившие внедрить в практику новые технологии нейровизуализации (в том числе для оценки кровотока и метаболизма головного мозга), экспериментального исследования когнитивных процессов, иммуногистохимического и ультраструктурного анализа "материального" субстрата когнитивной сферы, а также установить ряд ключевых молекулярных механизмов памяти и других познавательных функций и внедрить в практику новые перспективные препараты с прокогнитивным и нейропротекторным потенциалом.

Full Text

Характерной тенденцией современного общества в большинстве развитых стран мира является увеличение продолжительности жизни и связанное с этим повышение в структуре населения доли лиц пожилого и старческого возраста. Эти процессы видоизменяют удельный вес различных форм патологии в популяции и определяют растущее значение для здравоохранения и общества в целом ряда заболеваний и патологических состояний, связанных с возрастом. Именно поэтому проблема когнитивных расстройств, в большинстве случаев развивающихся при заболеваниях позднего возраста, признается в настоящее время одной из наиболее актуальных и значимых с медико-социальной точки зрения. Этой проблеме посвящено значительное число исследований как в нашей стране, так и за рубежом, организуются тематические конференции и соответствующие пленарные или секционные заседания на крупнейших междисциплинарных научных форумах по неврологии, психиатрии, нейрофармакологии, выходят самостоятельные специализированные журналы. Отметим, что интенсификации исследований по проблеме когнитивных нарушений, несомненно, способствовали успехи нейронаук, достигнутые в последние годы, позволившие внедрить в практику новые технологии нейровизуализации (в том числе для оценки кровотока и метаболизма головного мозга), экспериментального исследования когнитивных процессов, иммуногистохимического и ультраструктурного анализа "материального" субстрата когнитивной сферы, а также установить ряд ключевых молекулярных механизмов памяти и других познавательных функций и внедрить в практику новые перспективные препараты с прокогнитивным и нейропротекторным потенциалом. Центральное место среди когнитивных расстройств отводится деменции, хотя нарушения познавательных функций могут иметь место и при большом числе недементных состояний – т. е. еще не достигших стадии деменции или вообще качественно отличных от ослабоумливающего процесса (к ним относится, например, делирий). Традиционно деменция определяется как стойкое расстройство познавательных функций (памяти и др.) при повреждении головного мозга структурной или метаболической природы, развивающееся на фоне сохранного сознания и приводящее к социально-бытовой и профессиональной дезадаптации. Особенности популяционной распространенности деменции соответствуют типичным характеристикам возрастзависимого состояния: у индивидуумов моложе 65 лет она встречается приблизительно в 2% случаев, а с каждыми последующими 10 годами ее частота в среднем повышается на 10% и может составлять 40–45% у лиц старше 95 лет [1–4]. В мире общее число больных с деменциями различного генеза может достигать, по самым скромным оценкам, 30 млн человек. Следует отметить, что деменция несколько чаще развивается у женщин (в значительной степени связано с большей встречаемостью у женщин болезни Альцгеймера), а также у лиц с более низкими образовательным уровнем и интеллектуальной активностью. Деменция является чрезвычайно гетерогенным клиническим синдромом. Известно свыше 100 заболеваний, которые могут сопровождаться развитием деменции [2], что свидетельствует о значимости разработки четких алгоритмов диагностики и дифференциальной диагностики этого состояния [5]. Ведущими причинами деменции в современном обществе являются нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, деменция с тельцами Леви, болезнь Паркинсона и др. – свыше 70% всех случаев) и сосудистые заболевания мозга, которые приводят к развитию разных вариантов сосудистой деменции (10–15% случаев). Термин "сосудистая деменция" обозначает ряд относительно самостоятельных форм патологии, имеющих собственный патогенез, клинико-морфологические и нейровизуализационные характеристики: болезнь Бинсвангера (субкортикальная артериосклеротическая энцефалопатия), мультиинфарктная деменция, деменция при единичных инфарктах в стратегических зонах мозга (таламусе, некоторых отделах полушарий мозжечка и др.), синдром Хакима–Адамса после субарахноидального кровоизлияния, синдром церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией, деменция после глобальной ишемии мозга в результате остановки сердца и др. [6]. В последние годы значительное развитие получила концепция так называемой смешанной деменции как состояния, развивающегося у пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне имеющихся четких сосудистых факторов риска и прогрессирующей цереброваскулярной недостаточности [7]. Предполагается, что на долю смешанной деменции приходится около 10–20% всех случаев деменции, однако некоторые исследователи считают ее доминирующей в структуре ослабоумливающих процессов в современном обществе [8]. Не вызывает сомнений, что анализ соотношений между "первичными" дегенеративными и сосудистыми изменениями в веществе головного мозга у лиц с деменцией позднего возраста останется важнейшей областью исследований в неврологии. В последние годы достигнуты успехи в понимании патохимических и молекулярных основ развития когнитивных расстройств как в клинической практике, так и в эксперименте [3, 9]. Показано, в частности, что когнитивный дефицит (расстройства кратковременной памяти, зрительно-пространственной ориентации, внимания) в значительной степени связан со снижением дофаминергической активности в префронтальной коре, сенсорных ассоциативных корковых центрах и некоторых других отделах мозга [10, 11]. Установлены взаимосвязь между уровнем бодрствования и активности и концентрацией норадреналина в головном мозге, а также участие норадренергических нейронов голубоватого пятна, связанных с гиппокампом, в процессах консолидации памяти [12]. Высказано предположение о том, что модулирующее действие норадреналина имеет прямое отношение к переработке стимулов в состоянии возбуждения и более эффективному кодированию стимулов, подлежащих запоминанию. Следует отметить, что возрастзависимый характер когнитивных нарушений находит свое отражение в динамике церебральных маркеров обмена указанных моноаминов, отмечающейся как у пожилых лиц, так и у старых животных в эксперименте (возрастное снижение плотности D1- и D2-рецепторов в префронтальной коре и других отделах мозга, снижение интенсивности связывания транспортеров дофамина, угнетение активности тирозингидроксилазы и дофадекарбоксилазы, снижение активности норадренергической передачи в коре и значительное уменьшение норадренергических волокон от префронтальной коры и др.) [9, 13–15]. Значительно продвинулись исследования ультраструктурных маркеров деменций, показавшие определенное сходство изменений в мозге, развивающихся при "сенильных" заболеваниях и физиологическом старении [16]. Интенсивно развиваются представления о конформационной патологии нейрональных белков и универсальных механизмах фибриллогенеза в нейронах и глиальных клетках при нейродегенеративных заболеваниях [3, 17]. Развитие деменции означает наступление тяжелой стадии когнитивных расстройств и серьезную клиническую проблему, поскольку полностью или частично обратимые формы составляют не более 10–15% всех случаев деменции (без учета так называемой псевдодеменции при депрессии и некоторых других психиатрических состояниях). Не случайно большое внимание в настоящее время уделяется более ранним, додементным формам когнитивных расстройств, которые предшествуют тяжелым необратимым изменениям и являются более перспективными с точки зрения возможности эффективных терапевтических вмешательств. Согласно современным представлениям при развитии дементирующего процесса каждый пациент проходит своеобразную "промежуточную" стадию, на протяжении которой имеющие место когнитивные расстройства еще не достигают степени тяжести деменции (главный критерий – отсутствие социальной, бытовой или профессиональной дезадаптации), но уже приводят к затруднениям при осуществлении сложных повседневных действий и обучения [18–20]. В иностранной литературе эта стадия получила название "mild cognitive decline (impairment)", т.е. "мягкое" когнитивное снижение. Однако с учетом того факта, что данное состояние является чаще всего индикатором текущего неблагополучия и может свидетельствовать о серьезном долговременном прогнозе, более точным в русскоязычном варианте следует признать определение "умеренные когнитивные нарушения" (УКН), или "умеренное когнитивное расстройство" [18, 21, 22]. Некоторые авторы выделяют и более ранний синдром легких когнитивных нарушений, под которым понимают субъективное или объективное ухудшение когнитивных функций, обусловленное возрастными или патологическими изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность [18, 23]. Поскольку данное состояние чаще всего наблюдается у лиц пожилого возраста (от 25 до 55% людей старше 60 лет), его, с известной степенью условности, можно считать эквивалентным расстройствам, определяемым такими распространенными терминами, как "возрастная когнитивная дисфункция", "связанное с возрастом ухудшение памяти и внимания", "доброкачественная старческая забывчивость" и др. Следует отметить, что в настоящее время все больше оснований находит позиция ряда авторов, согласно которой так называемое нормальное снижение когнитивных функций в пожилом возрасте всегда хотя бы частично является результатом определенной патологии мозга. Такое снижение является "нормальным" лишь со статистической точки зрения и не отвечает на главный вопрос, что именно лежит в основе ослабления когнитивной сферы у пожилых людей. По некоторым оценкам около 75% лиц старше 65 лет имеют хронические заболевания, в разной степени влияющие на качество жизни (и еще больше пожилых – отклонения в состоянии здоровья, которые даже не выявлены) [24, 25]. Не вызывает сомнений, что такие заболевания, как артериальная гипертония, сахарный диабет, алкоголизм и др., при выраженной степени тяжести достоверно ассоциированные с деменцией, в более мягкой форме и особенно при их сочетанном действии являются факторами риска развития когнитивной дисфункции в пожилом возрасте. Так, для артериальной гипертонии в принципе отсутствует какой-либо "безопасный" пороговый уровень артериального давления (АД) и, напротив, существует прямая связь между уровнем АД и риском сердечно-сосудистых заболеваний: например, повышенное всего лишь на 10 мм рт. ст. АД увеличивает риск развития сосудистых когнитивных расстройств на 40%, что особенно заметно в старшей возрастной группе [26, 27]. Можно назвать и ряд других состояний, которые у молодых индивидуумов не имеют заметного влияния на когнитивную сферу, но ассоциированы как минимум с легким когнитивным снижением у пожилых. Оценке распространенности додементных форм когнитивных расстройств в популяции посвящено сравнительно небольшое число работ. В нашей стране наиболее серьезным исследованием в этой области, организованным кафедрой нервных болезней ММА им. И.М.Сеченова и проведенным в 30 регионах Российской Федерации силами 132 неврологов, стала Всероссийская программа "ПРОМЕТЕЙ" [28]. Проведенный у более чем 3000 больных амбулаторный скрининг (в каждом участвующем центре оценивались 25 впервые обратившихся пациентов старше 60 лет) носил двухэтапный характер: на первом этапе пациенты сами оценивали наличие или отсутствие у них жалоб на ухудшение памяти, а при наличии таковых проходили стандартное нейропсихологическое тестирование (шкала MMSE и тест рисования часов). Было установлено, что в данной возрастной группе субъективные расстройства памяти и умственная утомляемость имеют место у 83% пациентов (и более чем у 90% лиц старше 80 лет), а объективно подтверждаемые с помощью тестов когнитивные нарушения разной степени выраженности – у 68% пациентов. По тяжести выявленных когнитивных расстройств обследованные разделились следующим образом: деменция – 25%, умеренные и легкие когнитивные расстройства – 44%, субъективные жалобы при нормальном выполнении нейропсихологических тестов – 14%, отсутствие каких-либо расстройств в когнитивной сфере – 17%. Полученные данные вполне сопоставимы с результатами ряда других исследователей, показавших, что отчетливые додементные когнитивные расстройства могут иметь место у 11–25% лиц пожилого возраста [1, 29], а расстройства памяти с отклонением от "молодой" нормы на одну и более стандартную девиацию – у 39–82% пожилых лиц в зависимости от возраста (максимум после 80 лет) [30]. Одной из целей выделения УКН в качестве самостоятельной формы патологии явилась необходимость раннего выявления пациентов с когнитивными нарушениями, имеющими повышенный риск трансформации в деменцию. Многочисленные исследования последних лет показали, что более чем в 50% случаев УКН переходит в тот или иной вариант деменции. По данным разных авторов, трансформация УКН в болезнь Альцгеймера и другие варианты деменции составляет 12–15% случаев ежегодно, тогда как для контрольной группы сопоставимых по возрасту лиц эта цифра составляет 1–2% [1, 3, 20, 31]. Однако до 1/3 пациентов, имевших все критерии УКН, могут иметь стабильное состояние или показать с течением временем определенную степень улучшения когнитивных функций. В последнее время в литературе отсутствие прогрессирования когнитивных нарушений рассматривается как критерий, исключающий диагноз УКН, однако эта точка зрения разделяется не всеми исследователями. Очевидно, что за различиями УКН стоит этиологическая гетерогенность данного синдрома, т. е. различный характер патологического процесса у обследуемых больных. Предполагается, что у большинства больных с прогрессирующим УКН выявленный когнитивный дефект является "продромом" болезни Альцгеймера. По мнению С.И.Гавриловой [1], И.Ф.Рощиной и соавт. [32], дифференцированию разных вариантов УКН и установлению возможных предикторов прогрессирования когнитивных расстройств может способствовать не только детальный нейропсихологический анализ (выявляющий преимущественно регуляторный или сочетанный типы нарушения высших функций при прогрессирующем УКН и нейродинамический тип при стабильном течении синдрома), но и ранее квалифицированное психопатологическое исследование (идентификация ранних психопатологических симптомов, характерных для болезни Альцгеймера). Примерно в 30% случаев УКН имеют сосудистый генез [33, 34], причем не всегда при цереброваскулярных заболеваниях имеет место острое появление когнитивных расстройств, что затрудняет дифференциальную диагностику с дегенеративными состояниями. Убедительной иллюстрацией социальной значимости сосудистых УКН является тот факт, что они наблюдаются почти у 50% больных, перенесших инсульт (а деменция после инсульта или повторных инсультов – у 10–35% больных), и у 10% индивидуумов после 70 лет [33–37]. Данные о частоте перехода сосудистых УКН в деменцию достаточно противоречивы, что может быть связано с отсутствием долговременных проспективных наблюдений. По мнению C.Wentzel и соавт., у 46% больных с сосудистыми УКН в течение 5 лет развивается деменция [38], однако эти данные нуждаются в уточнении. Для сосудистых УКН описаны определенные особенности клинической картины и течения болезни, позволяющие предположить наличие данного варианта когнитивных расстройств и назначить раннюю патогенетическую терапию. К таким особенностям относятся частое наличие лобной симптоматики, брадифрении, экстрапирамидных расстройств, аксиальных знаков, расстройств равновесия и ходьбы, флюктуирующий характер течения и нередкие транзиторные ишемические атаксии в анамнезе, наличие лакун, лейкоареоза и других сосудистых изменений в мозге, по данным нейровизуализации, а также высокая смертность [33, 39]. Гетерогенность УКН находит свое отражение в их подразделении на "первичные" ("первично-дегенеративные") и "вторичные" формы [18, 20], хотя такое деление не является общепризнанным. Спорность выделения "первичных" и "вторичных" форм додементных когнитивных расстройств обусловлена прежде всего нередким сочетанием различных факторов в патогенезе изменений вещества мозга у конкретного больного. Не случайно в некоторых наблюдениях исходом сосудистых УКН становилась деменция несосудистого (смешанного, альцгеймеровского) типа [38]. Показана и синдромальная гетерогенность УКН, определяемая относительным доминированием в структуре заболевания определенного типа нарушений (амнестический, лобный, мультифункциональный и другие типы) [22]. Синдромальная гетерогенность также связана прежде всего с полиэтиологичностью УКН, хотя эта связь не является абсолютной и не позволяет проводить прямые и однозначные корреляции между конкретным нейропсихологическим профилем и типом патологического процесса. Диагностика УКН основывается на наличии субъективных жалоб больного на снижение памяти и умственную утомляемость (желательно подтверждение родственников и других близких людей ухудшения когнитивных функций пациента), отсутствии критериев деменции и сохранности повседневной активности (при наличии определенных проблем в сложных видах бытовой и профессиональной деятельности), а также объективной верификации умеренных когнитивных расстройств на основе использования валидизированных количественных психометрических шкал. Для УКН наибольшее признание получили тест Рея для исследования слухоречевой памяти, тест Бушке на селективное запоминание, субтест для исследования логической памяти из шкалы памяти Векслера, тест рисования часов [1, 21]. Обсуждается также использование краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE), теста Нью-Йоркского университета на семантическую память и других тестов, что применительно к додементным когнитивным расстройствам требует дальнейших исследований. Принципы лечения УКН в целом аналогичны таковым для больных с деменциями. Может быть рекомендовано назначение ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин и др.), прекурсоров ацетилхолина (холин-альфосцерат), антиглутаматергические средства (мемантин), метаболических и сосудистых препаратов [2, 3]. Однако до настоящего времени не проведено строгих рандомизированных исследований оценки эффективности указанных классов лекарственных средств при додементных когнитивных расстройствах. Новым этапом в лечении пациентов с синдромом УКН с учетом данных о роли дофаминергической и норадренергической систем в реализации когнитивных функций является использование препарата проноран (пирибедил) – противопаркинсонического средства из группы агонистов дофаминовых рецепторов, обладающего дополнительным пресинаптическим агонизмом к a2-адренорецепторам [40]. К настоящему времени в мире проведено свыше 10 серьезных исследований влияния пронорана на когнитивные функции в пожилом возрасте, включавших более 7000 больных. Показано (в том числе по данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований), что при УКН и возрастной когнитивной дисфункции назначение пронорана сопровождается улучшением кратковременной и долговременной памяти, внимания, скорости реакции, речевой активности, улучшением осмысления задачи и разработки стратегий, а также повышением уровня бодрствования [41, 42]. У пожилых пациентов с легкими когнитивными нарушениями на фоне дисциркуляторной энцефалопатии применение пронорана сопровождалось уменьшением расстройств, связанных с лобной дисфункцией, а также ряда субъективных проявлений – головной боли, головокружения, нарушений сна, утомляемости и др. [43]. У больных с синдромом УКН наибольшая эффективность пронорана была отмечена при дизрегуляторном типе когнитивных расстройств [22]. Эффективность пронорана была убедительно продемонстрирована и в исследовании "ПРОМЕТЕЙ": на фоне 12-недельного курса лечения пронораном в суточной дозе 50 мг – 1 таблетка в день (всего 574 пациента с умеренными и легкими когнитивными нарушениями) отчетливое улучшение когнитивных функций было отмечено у 82% больных, что подтверждалось позитивной динамикой балльной оценки по шкале MMSE и в тесте рисования часов [28]. В этом исследовании проноран оказался одинаково эффективен как в виде монотерапии, так и в комбинации со стандартной сосудисто-метаболической терапией [28]. Есть основания полагать, что дальнейшее развитие концепции додементных когнитивных расстройств позволит значительно усовершенствовать подходы к ранней диагностике прогрессирующих нейродегенеративных и цереброваскулярных заболеваний, сделать более точным прогноз болезни и обеспечить возможность своевременной, целенаправленной симптоматической и нейропротективной терапии.