Blokatory medlennykh kal'tsievykh kanalov v preduprezhdenii tserebrovaskulyarnykh katastrof

Full Text

В общей структуре заболевае мости во всем мире острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают одно из ведущих мест. Ежегодно в России инсульт переносят более 450 тыс. человек, при этом летальность достигает 35%, риск повторного инсульта составляет 8–20%, а наличие артериальной гипертензии (АГ) увеличивает его в среднем на 34% [1]. АГ играет особую роль в патогенезе всех типов мозговых инсультов и является причиной развития ОНМК в 70% случаев. Вероятность развития инсульта коррелирует с тяжестью АГ, но даже при АГ I степени риск возникновения инсульта повышается в 2 раза по сравнению с таковым при нормальном уровне артериального давления (АД) [2]. Результаты метаанализа нескольких клинических исследований показали, что у лиц в возрасте 40–70 лет риск смерти от инсульта возрастает в 2 раза при повышении систолического (САД) или диастолического (ДАД) АД на 20 и 10 мм рт. ст. соответственно в диапазоне от 115/75 до 185/115 мм рт. ст. [3]. Особое место в патогенезе ишемических повреждений мозга при АГ занимает церебральный ангиоспазм, который приводит к повышению сосудистого сопротивления и создает условия для формирования «отсроченных» инфарктов мозга. В основе ангиоспазма лежит нарушение феномена ауторегуляции мозгового кровотока, который заключается в обеспечении независимости суммарного церебрального кровотока от уровня АД и отражает функциональную устойчивость сосудистой системы головного мозга при изменениях системной гемодинамики [4]. Вазоконстрикция при повышении и вазодилатация при понижении АД, лежащие в основе этого феномена, реализуются тремя взаимодействующими регуляторными механизмами миогенной, нейрогенной и метаболической природы. При этом на ранней стадии ауторегуляции во время динамической фазы резких изменений АД в первую очередь включается миогенный механизм. Миогенный ответ сосудистой стенки на изменение степени ее растяжения при сдвигах давления крови является основным механизмом, реализующим указанные реакции. Происходит изменение просвета сосудов, которое представляет собой реакцию гладкомышечных клеток среднего слоя артерий на колебания внутрисосудистого давления. Данный феномен был открыт W.Bayliss в начале ХХ в. Известно, что цереброваскулярная патология при АГ связана не только с утратой адекватного контроля за состоянием сосудистого тонуса, но и ассоциируется с угнетением эндотелийзависимого фактора дилатации и нарушением релаксационных свойств эндотелия. В настоящее время доказана роль эндотелия сосудов, в том числе мозговых, в регуляции сосудистого тонуса [5]. Нарушение зависимого от оксида азота (NO) расслабления артерий у больных АГ может быть обусловлено снижением продукции NO, что вносит весомый вклад в развитие эндотелиальной дисфункции. Считают также, что одну из ведущих ролей в нарушении функции эндотелия играет неконтролируемый ток Са 2+ , способствующий формированию аномального ответа сосуда на физиологические стимулы [6]. Лечение острой гипертонической энцефалопатии направлено на уменьшение ангиоспазма и восстановление дилатационного ответа сосудов. В экспериментальных исследованиях весьма обнадеживающими оказались блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) пролонгированного действия, в первую очередь амлодипин, который ингибирует ток ионов кальция через L-тип каналов (медленные каналы) различных клеток, включая кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов, и ограничивает сосудосуживающее влияние вазоконстрикторных факторов путем уменьшения пула внутриклеточного Ca 2+ [7]. Происходящие в результате изменения тормозят превращение энергии АТФ в механическую работу с уменьшением способности мышечного волокна развивать напряжение и вызывают снижение сосудистого тонуса. Амлодипин – один из наиболее изученных с позиций доказательной медицины антигипертензивный препарат, его эффективность и безопасность подтверждены в многочисленных клинических исследованиях. По данным 6-летнего исследования ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений, мозгового инсульта, чем другие классы антигипертензивных препаратов. По безопасности в плане развития сердечно-сосудистых осложнений, терминального поражения почек, злокачественных опухолей и желудочнокишечных кровотечений амлодипин не уступал тиазидовым диуретикам [8]. В исследовании VALUE, включившем более 15 тыс. человек, было показано, что уже через 3 мес после начала эффективной гипотензивной терапии амлодипином частота развития инсульта существенно снизилась по сравнению с терапией вальсартаном [9]. При этом большинство больных положительно ответили на лечение уже при монотерапии амлодипином. При лечении мягкой формы АГ в исследовании TOMHS амлодипин по эффективности не уступал β -адреноблокаторам, диуретикам, ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и α -адреноблокаторам, демонстрируя при этом более выраженный кардиопротективный эффект в виде уменьшения гипертрофии левого желудочка [10]. Антиишемический эффект амлодипина был продемонстрирован в исследовании CAPE, при этом амлодипин достоверно снижал частоту приступов стенокардии [11]. О безопасности амлодипина у больных с тяжелой сердечной недостаточностью свидетельствуют результаты исследования PRAISE. На фоне амлодипина риск смерти и частота госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых осложнений не возрастали [12]. Это коррелирует с данными по безопасности, полученными в исследовании ALLHAT. Многочисленные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании PREVENT у больных с ИБС и ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза показано, что амлодипин достоверно уменьшает толщину интимы сонных артерий в местах локализации атеросклеротических бляшек [13]. В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой ультразвуковой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза [14]. При этом в отличие от плацебо и эналаприла на фоне амлодипина отмечена достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероза и уменьшения объема атеросклеротических бляшек. Достоверное уменьшение толщины интимы сонных артерий у пожилых больных АГ на фоне приема амлодипина в течение 2 лет отмечено и в двойном слепом рандомизированном исследовании ELVERA у 166 пациентов [15]. В исследовании ASCOT изучена комбинация «новых» антигипертензивных средств – антагонистов кальция и ИАПФ, и комбинация «старых» – β -адреноблокаторов и диуретиков. При этом было обнаружено достоверное различие по шести из семи показателей вторичных точек в пользу группы «новых» препаратов. Так, в этой группе частота всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам была ниже на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, по сравнению со «старой комбинацией» гипотензивных средств [16]. В этой связи с вышесказанным представляется актуальным исследование мозговой гемодинамики у пациентов с АГ, а также возможности коррекции церебрального кровотока и системного АД и как следствие уменьшения риска развития инсульта у таких больных. Целью настоящего исследования явилось изучение функционального состояния мозгового кровотока и вазодилатирующей функции эндотелия при гипертонической болезни и их изменение под влиянием гипотензивной терапии с использованием амлодипина. Метариалы и методы Обследованы 63 пациента обоего пола в возрасте от 38 до 56 лет (средний возраст 48,2±6,3 года) с гипертонической болезнью. Критериями исключения явились наличие нарушений мозгового кровообращения, гемодинамически значимые стенозы или окклюзии магистральных артерий головы в анамнезе, а также инфаркт миокарда, хроническая недостаточность кровообращения III–IV функционального класса по NYHA, сахарный диабет. У 12 (19,1%) пациентов, включенных в исследование, диагностирована АГ I степени, при этом средний уровень САД составил 155,3±1,1 мм рт. ст., ДАД – 94,5±1,0 мм рт. ст. У 21 (33,3%) больного установлена АГ II степени по уровню САД 166,3±2,2 мм рт. ст. и ДАД 99,6±1,8 мм рт. ст. Наличие АГ III степени отмечено у 30 (47,6%) пациентов, САД составило у них 187,4±4,5 мм рт. ст., ДАД – 111,7±3,3 мм рт. ст. За 48 ч до исследования запрещали применение вазоактивных препаратов, а за 12 ч – курение. В дальнейшем все пациенты получали БМКК пролонгированного действия амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут, при необходимости дозу увеличивали до 10 мг/сут для достижения терапевтического эффекта. Продолжительность терапии составляла 12 нед, после чего проводили повторное исследование. Контрольная группа включала 20 человек без АГ. Антигипертензивный эффект терапии оценивали на основании данных «Дневника наблюдения за АД», который вели пациенты. У всех пациентов оценивали влияние терапии на состояние мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКДГ) с помощью ультразвукового прибора «АНГИОДИН» фирмы «БИОСС» с транскраниальным датчиком частотой 2 МГц. С помощью этого метода могут быть обнаружены диагностические признаки функциональных расстройств мозговой гемодинамики в виде поломки регуляторных механизмов поддержания адекватного тонуса мозговых сосудов [17]. В клинической практике вазоспазм в артериях головного мозга принято чаще всего оценивать по величине линейной скорости кровотока (ЛСК) в среднемозговой артерии (СМА), так как она является конечной артерией и более доступна для локации. Скорость мозгового кровотока находится в прямой зависимости от величины перфузионного давления и обратно пропорциональна сопротивлению мозговых сосудов. При постоянном просвете артерии линейная скорость кровотока может использоваться как индикатор потока в исследуемом бассейне, так как пропорциональна общему кровотоку [18]. Для количественного анализа были оценены следующие параметры ЛСК: V s(максимальная систолическая скорость кровотока), V d (минимальная диастолическая скорость кровотока), V m (средняя скорость кровотока), а также показатели, косвенно характеризующих общее периферическое сопротивление: PI – пульсационный индекс Gosling (PI=V s –V d /V m ), IR – индекс циркуляторного сопротивления Pourcelot (IR=Vs –Vd /Vs ). Лабораторное определение метаболитов NO в сыворотке крови проводили согласно протоколу для определения NO, утвержденного фирмой "Вiogenesis" (Англия). Реагенты: порошок кадмия; 30% раствор ZnSO 4 ; цветной реагент №1 (Sulfanilamide, растворенный в 3NHCL); цветной реагент №2 (N-ethylenediamine dihidrocloride, растворенный в дистиллированной воде); нитрит-стандарт (100 pmol/mL NaNO 2 , эквивалентный 100 mM NO). Данные по концентрации биомаркера выражали в мкмоль/л. Результаты обрабатывали при помощи пакета программ "STATISTICA" (StatSoft, Inc., США). Осуществляли определение средней (М) и ошибки средней (m), результаты представлены в виде М±m. Характер распределения оценивали при помощи критерия Колмогорова–Смирнова. При нормальном распределении переменных для определения различий между двумя независимыми группами использовали t-критерий Стьюдента, а при непараметрическом – критерий Вилкоксона–Манна–Уитни. Достоверными считали различия при p <0,05 [19]. Результаты и обсуждение Через 12 нед терапии отмечено достоверное снижение АД до целевых уровней во всех группах. Так, в 1-й группе к концу наблюдения САД составило 117,1±7,8 мм рт. ст., ДАД – 78,5±6,3 мм рт. ст., во 2-й группе САД – 124,1±8,6 мм рт. ст., ДАД – 81,0±6,4 мм рт. ст., в 3й группе САД – 123,4±7,6 мм рт. ст., ДАД – 80,0±6,3 мм рт. ст. Нормализация АД сопровождалась изменениями церебральной гемодинамики. Результаты ТКДГ сосудов головного мозга представлены в табл. 1. У пациентов с АГ I и II степени сохранены показатели ЛСК в СМА и имеется тенденция к повышению индексов сосудистого сопротивления, однако эти различия недостоверны по сравнению с контрольной группой. Можно предположить, что при начальных стадиях АГ включаются компенсаторные механизмы регуляции сосудистого тонуса. При сравнении с группой здоровых лиц у больных с тяжелой степенью АГ отмечено снижение ЛСК в СМА и достоверное повышение индексов сосудистого сопротивления. Умеренное снижение ЛСК и повышение PI и IR могут говорить об имеющейся гипертонической ангиопатии, при этом снижение мозгового кровотока можно рассматривать как проявление компенсаторной реакции, направленной на предохранение ткани мозга от повышенной гидратации. На фоне лечения амлодипином у пациентов 3-й группы с измененными параметрами церебральной гемодинамики происходит достоверное уменьшение сопротивления интракраниальных сосудов. Это связано с тем, что препарат избирательно действует на гладкомышечные клетки сосудов (его действие на сосуды в 80 раз больше, чем на кардиомиоциты), что определяет преобладающий механизм снижения АД – уменьшение периферического сопротивления сосудов при отсутствии или незначительном снижении сердечного выброса [20]. Полученные данные подтверждают точку зрения, согласно которой БМКК пролонгированного действия могут обладать органопротективными свойствами, в том числе и по отношению к сосудам головного мозга. Возможно, это связано с тем, что БМКК ингибируют ток Ca 2+ в клетку и таким образом препятствуют формированию аномального ответа сосуда на вазоконстрикторные стимулы. С целью оценки вазодилатирующей функции эндотелия был исследован уровень метаболитов NO в сыворотке крови, результаты представлены в табл. 2. В контрольной группе концентра ция NO составила 23,4±1,6 мкмоль/л. У пациентов с гипертонической болезнью отмечено снижение NO в 1,5–2 раза: 18,8±1,7, 20,1±1,5 и 15,9±2,2 мкмоль/л в 1, 2 и 3-й группах соответственно. При этом самый низкий уровень NO наблюдали в группе пациентов с достоверно повышенным периферическим сопротивлением в мозговых сосудах. Возможно, это связано с вкладом вторичной сосудистой реакции на выделение вазоактивных веществ при развитии церебрального вазоспазма. Поэтому исходное снижение NO также вносит свой компонент в развитие вазоспастической реакции сосудов головного мозга [21]. Согласно протоколу исследования через 12 нед терапии повторно измерен уровень NO. Концентрация NO достоверно увеличилась во всех группах обследуемых на фоне лечения амлодипином, составив 23,8±2,0; 24,3±2,4; 23,1±1,8 мкмоль/л в 1, 2 и 3-й группах соответственно. Возможно это связано со способностью амлодипина улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения NO путем роста активности супероксиддисмутазы и уменьшения разрушения NO [22]. Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать следующие выводы: 1. Допплерографические показатели мозгового кровотока у больных АГ I и II степени, как правило, не отличаются от таковых здоровых лиц, свидетельствуя о наличии компенсаторных механизмов его регуляции. 2. При АГ III степени имеются признаки гипертонической ангиопатии в сосудах головного мозга, о чем говорит повышение периферического сопротивления. 3. При АГ, особенно III степени, отмечается снижение вазодилатирующей функции эндотелия, одной из причин которой может быть уменьшение эндогенного синтеза NO. 4. Использование в лечении гипертонической болезни амлодипина дает достоверный антигипертензивный эффект, повышает содержание NO в сыворотке крови обследуемых всех групп и нормализует церебральный кровоток при тяжелой степени АГ.

About the authors

V. A Nevzorova

N. V Zakharchuk

I. V Plotnikova

References

Supplementary files