Sovremennye sakharosnizhayushchie sredstva v lechenii sakharnogo diabeta 2-go tipa

Full Text

Число больных сахарным диа бетом (СД) 2-го типа неуклонно возрастает. По данным экспертной оценки, больные СД 1 и 2го типов в 2007 г. могут составить 246 млн, а к 2025 г. – до 380 млн человек (данные Международной диабетической федерации, 2006) [1], из которых более 90% приходится на больных СД 2-го типа. При этом эксперты говорят о том, что число лиц с невыявленным СД может превышать зарегистрированный уровень в 2–3 раза. Одной из причин такого стремительного роста заболевания СД является изменение образа жизни людей, прежде всего связанное с новыми традициями питания и/или уменьшением уровня физической активности. Достижение и поддерживание стабильного метаболического контроля, начатого с момента установления диагноза и продолжающегося в течение всей жизни пациента, является главной задачей лечения СД. Это было доказано в ряде крупных многолетних исследований. Например, Британское проспективное исследование диабета (UKPDS), проведенное на популяции более 5000 больных СД 2-го типа в течение почти 20 лет, показало, что интенсивная тактика лечения (снижение уровня гликированного гемоглобина – HbA 1c – на 0,9%) приводила к снижению риска развития любого осложнения или смерти, связанных с СД, на 12%; микроангиопатий – на 25%; инфаркта миокарда – на 16%; экстракции диабетической катаракты – на 24%; ретинопатии (в течение 12 лет) на 21%; альбуминурии (в течение 12 лет) – на 33% [2, 3]. Основываясь на данных этого и других исследований, международные диабетологические организации предлагают в настоящее время целевые параметры гликемического контроля у пациентов с СД 2-го типа (табл. 1). Отечественные критерии компенсации на протяжении многих лет постоянно менялись, но понимание значимости гипергликемии в механизмах развития сосудистых осложнений нашло отражение в современных критериях компенсации углеводного обмена при СД 2-го типа. Критерии изменились в сторону приближения показателей углеводного обмена у больных СД к значениям гликемии, наблюдаемым у практически здоровых лиц. Это зафиксировано в отечественных национальных стандартах по диагностике и лечению СД, выпущенных в 2006 г. (табл. 2) [8]. Таким образом, главной целью лечения СД 2-го типа является достижение уровня глюкозы как можно ближе к нормальному без высокого риска развития гипогликемий. Гликированный гемоглобин, равный 7% или более, должен стать стимулом изменения терапии для уменьшения в конечном счете микрососудистых и более вероятных макрососудистых осложнений при СД 2-го типа [9]. Основными принципами лечения СД 2-го типа в настоящее время являются следующие [10, 11]: 1. диета; 2. физические нагрузки; 3. фармакотерапевтические препараты: o уменьшающие всасывание углеводов, o влияющие на секрецию инсулина, o повышающие чувствительность периферических тканей к инсулину, o уменьшающие продукцию глюкозы печенью, o влияющие на систему инкретинов, o инсулин; 4. обучение больных; 5. самоконтроль показателей обмена веществ; 6. раннее лечение осложнений и сопутствующих заболеваний (например, адекватный контроль артериального давления, липидов крови). На первом этапе используется немедикаментозная терапия, которая включает в себя диетотерапию и увеличение физической активности. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД 2-го типа. Наряду с ускорением уменьшения массы тела физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого – показа тели состояния углеводного обмена [12]. Если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена, то следующим этапом следует назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) [13]. К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД 2-го типа представляют определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД 2-го типа, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае. В настоящий момент существует много видов сахароснижающих препаратов для лечения СД 2-го типа, обладающих различными механизмами действия (табл. 3) [14]. Также могут применяться препараты для лечения ожирения (аноректики и ингибиторы желудочно-кишечных липаз), которые за счет уменьшения массы тела снижают инсулинорезистентность. Механизмы действия сахароснижающих препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия – замедление всасывания глюкозы в тонкой кишке и за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии. Развитие новых классов гипогликемических препаратов расширило варианты лечения СД 2-го типа, но одновременно усложнило выбор наиболее подходящего лечения [15]. Далее дается обзор основных сахароснижающих препаратов, используемых в настоящее время для лечения СД 2-го типа. Производные сульфонилмочевины Невзирая на факт наличия у больных СД 2-го типа гиперинсулинемии (по крайней мере в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогогов, т.е. их действие основано прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина β -клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран β -клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран β -клеток, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, ПСМ активируют тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинозависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью. Сегодня в мире для лечения СД 2го типа применяются ПСМ II генерации. ПСМ II генерации по своей активности превышают ПСМ I генерации в 50–100 раз по сахароснижающему эффекту. В той же мере снижен и риск нежелательных эффектов этих препаратов. ПСМ обладают фармакоэкономическими преимуществами, так как в среднем их цена ниже по сравнению с другими классами препаратов. 1. Глибенкламид . «Золотым стандартом» в лечении СД 2-го типа является глибенкламид, поскольку он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам β -клеток поджелудочной железы, вследствие чего оказывает мощное гипогликемизирующее действие. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные формы. Биодоступность немикронизированной формы глибенкламида составляет до 70%, а его концентрация в крови достигает максимума через 4–6 ч после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, а сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50% почками и на 50% с желчью. Суточная доза препарата может варьировать от 2,5 до 20 мг (как правило, составляя 10–15 мг) и назначается обычно в 1–2 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение глибенкламида в 3 приема не является обоснованным в отношении увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды. В настоящее время чаще используются микронизированные формы глибенкламида, которые характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой и фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе (5 мг немикронизированного глибенкламида примерно равны 3,5 мг микронизированного). Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм – до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30–40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг в сутки. 2. Гликлазид является вторым по частоте назначения препаратом после глибенкламида. В настоящее время в России в основном используется новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением. Почти 100% биодоступность позволила снизить дозу гликлазида при использовании такой формы до 30–120 мг в сутки. Длительность действия составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. 3. Гликвидон является сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и лишь 5% – через почки. В связи с тем что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Начальная доза – 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают, при необходимости до 120–180 мг. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день. 4. Глимепирид является одним из наиболее новых ПСМ и имеет ряд специфических особенностей. В отличие от других ПСМ глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с мол. массой 177 кДа), а с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами β -клеток поджелудочной железы и имеющим мол. массу 65 кДа. В связи с этим препарат в 2,5 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина β -клетками только в ответ на прием пищи. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8–9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Благодаря быстрой связи и быстрой диссоциации с рецепторами препарат не блокирует снижение секреции инсулина при физической нагрузке. Большая продолжительность эффекта (24 ч) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. При этом усиление секреции инсулина происходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических состояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Максимальная доза может составлять 8 мг. Поскольку препарат имеет двойной путь выведения (с мочой и желчью), его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности. Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1–2 нед), оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемических состояний у лиц старческого возраста. Побочные эффекты при применении ПСМ чаще всего нетяжелые. Как правило, они появляются в первые 2 мес от начала терапии и проявляются диспепсическими расстройствами в виде тошноты, иногда рвоты, болей в эпигастрии, ощущением металлического вкуса во рту. Значительно реже встречаются более тяжелые побочные эффекты, которые требуют снижения дозы или полной отмены препаратов. Это кожные аллергические реакции, лейко-и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, токсическое поражение печени и почек. К побочным проявлениям ПСМ следует относить и увеличение массы тела, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты. Бигуаниды Традиционно ПСМ продолжают оставаться препаратами выбора при назначении медикаментозной терапии СД 2-го типа. В то же время, как показано за последние годы, бигуаниды не только оказывают существенное влияние на нормализацию углеводного обмена, но также улучшают состояние липидного обмена и обладают антиатерогенными свойствами. Препараты этой группы не изменяют секрецию инсулина, однако в присутствии последнего увеличивают периферическую утилизацию глюкозы тканями. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение глюконеогенеза и уменьшение продукции глюкозы печенью. Также считается, что они могут уменьшать всасывание углеводов в кишечнике. Влияние бигуанидов на уровень глюкозы крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее. Бигуаниды применяют в клинической практике около 50 лет. В настоящее время единственным препаратом этой группы, разрешенным к применению, является метформин. С тех пор как надежность и длительная безопасность были установлены почти у всех новых лекарств, метформин считается препаратом выбора, так как является недорогим, безопасным и эффективным. Метформин относительно быстро всасывается из ЖКТ. При суточной дозе 0,5–1,5 г биодоступность составляет 50–60%. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствует дальнейшему усилению антигипергликемического эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8–20 ч. Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500–850 мг. Препарат принимают вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при условии отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличить до 500–850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500–2000 мг (500 мг трижды или 850–1000 мг дважды в день). На российском рынке зарегистрировано большое количество препаратов метформина (например, Сиофор), которые выпускаются в таблетках по 500, 850 и 1000 мг, что позволяет более гибко подбирать необходимую дозу. Максимальный эффект при лечении метформином наступает через несколько недель и его не следует ожидать слишком рано. При монотерапии снижение HbA 1c составляет 0,9–1,5%. Наряду с действием метформина на углеводный обмен следует подчеркнуть его положительное влияние на метаболизм липидов, что не менее важно при СД 2-го типа: снижение общего холестерина на 10%, триглицеридов – на 20–30%. Метформин – практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к увеличению, а даже к уменьшению массы тела пациентов (в среднем на 1,5 кг в год) [12, 16]. По данным исследования UKPDS, если увеличение массы тела со временем все же происходит, то оно минимально по сравнению с таковым при применении других препаратов. Поэтому показаниями к применению метформина является невозможность достижения компенсации заболевания у лиц с СД 2-го типа (в первую очередь с избыточной массой тела) на фоне только диетотерапии или в сочетании с применением ПСМ (в последнем случае это позволяет снизить дозу ПСМ, сохраняя резервную функцию островков поджелудочной железы). Существуют данные клинических исследований о возможности использования метформина при нарушенной толерантности к глюкозе, которые показали достоверный эффект в отношении профилактики СД 2-го типа [12]. Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления (металлический вкус во рту, тошнота, анорексия), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным титрованием дозы и снижением доз при их возникновении, а также правильным приемом препарата: во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в ЖКТ витамина В 12 и фолиевой кислоты, что в исключительных случаях может привести к развитию мегалобластной анемии. Риск развития лактацидоза при применении метформина минимален по сравнению с остальными бигуанидами и не превышает 8,4 случая на 100 000 больных в год. Тем более что при развитии лактацидоза речь, как правило, идет не о метформининдуцированном, а метформинассоциированном ацидозе. Лактацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов, на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при употреблении алкоголя. Однако следует иметь в виду даже столь незначительную опасность развития лактацидоза и контролировать содержание лактата (оптимально – около 2 раз в год), регулярно оценивать скорость клубочковой фильтрации (развитие почечной недостаточности любого происхождения приведет к кумуляции метформина). При появлении жалоб на мышечные боли следует немедленно исследовать уровень лактата, а при возрастании содержания в крови последнего или креатинина лечение метформином следует прекратить. К положительным аспектам действия метформина относится то, что он сам по себе практически не способен вызывать гипогликемию. Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактацидоза в анамнезе. Прием метформина должен быть приостановлен за 1–2 дня до проведения любого исследования с контрастированием в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контрастного вещества. В последнее время применение метформина не запрещено у пожилых пациентов. Если раньше метформин не был показан пациентам старше 65 лет, то сейчас такие ограничения по возрасту практически отменены, если у пациента нет выраженных сердечно-сосудистых нарушений (сердечная недостаточность, свежий инфаркт миокарда), заболеваний печени и почек. Ингибиторы альфа-глюкозидаз Ингибиторы альфа-глюкозидаз, например акарбоза, представляют собой псевдотетрасахариды, которые, конкурируя с ди-, олиго- и полисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах (сахараза, гликоамилаза, мальтаза, декстраза и др.), замедляют процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, т.е. препараты этой группы являются антигипергликемическими, а не сахароснижающими. Таким образом, акарбоза наиболее эффективна при высоком уровне гликемии после еды и нормальном – натощак. Для достижения последнего чаще всего приходится использовать другие ПССП. К сожалению, в реальной клинической практике эффективность монотерапии акарбозой недостаточно велика и проявляется в основном у больных с впервые выявленным СД 2-го типа. Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстую кишку поступает значительно большее, чем обычно, количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой со значительным газообразованием. У пациентов возникает метеоризм и диарея. Пациент должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов, как медленноусвояемых, так и быстроусвояемых. Поэтому у ряда больных побочные эффекты акарбозы являются дополнительными факторами, способствующими соблюдению диеты. Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300–600 мг в сутки. Противопоказанием для назначения акарбозы являются такие заболевания ЖКТ, как грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника, протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острый и хронический гепатит, панкреатит. Гипогликемии на фоне терапии акарбозой не развиваются. Однако следует учесть, что если гипогликемия развилась по другим причинам (передозировка ПСМ, в комбинации с которыми применялся препарат), акарбоза замедляет всасывание перорально принимаемых для ее коррекции углеводов. Пациентов необходимо информировать, что в этой ситуации они должны принимать препараты или продукты, содержащие чистую глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным. Меглитиниды (глиниды, прандальные регуляторы гликемии) Они стимулируют секрецию инсулина β -клетками, но являются представителями принципиально иных классов химических соединений, чем ПСМ, поэтому имеют особенные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики.. 1. Репаглинид – первый препарат из этой группы. Он относится к производным карбамоил-метил-бензоевой кислоты. Препарат стимулирует секрецию инсулина, связываясь со своим собственным специфичным участком (мол. масса 36 кДа), являющимся частью АТФ-зависимого Кканала. Все это и обусловливает специфические фармакологические свойства препарата. Репаглинид in vitro (в отличие от ПСМ) не стимулирует секрецию инсулина β -клетками при отсутствии в среде глюкозы, но при концентрации глюкозы более 5 ммоль/л оказывается в несколько раз активнее, чем ПСМ. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5–10 мин, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин – 1 ч, что и позволяет лучше регулировать уровень постпрандиальной гликемии. Препарат столь же быстро инактивируется (период полувыведения 40 мин – 1 ч), поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 ч после приема препарата, что имитирует нормальную секрецию инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не вызывает прямого экзоцитоза и не подавляет биосинтез инсулина в β -клетке. Инактивация препарата происходит в печени, более 90% выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне применения репаглинида не зарегистрировано случаев гипогликемической комы. Дозировка – от 0,5 до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 2–4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, так как при лечении ПСМ в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Максимальная доза составляет 16 мг в сутки. Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем СД 2-го типа, т.е. у больных с сохраненной секрецией инсулина. Если на фоне его использования происходит улучшение постпрандиальной гликемии, а гликемия натощак остается повышенной, его можно успешно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном. 2. Натеглинид является еще одним представителем прандиальных регуляторов гликемии. Он представляет собой производное аминокислоты D-фенилаланина. Механизм действия и все основные фармакокинетические и фармакодинамические свойства схожи с репаглинидом. Можно отметить, что он практически не требует подбора дозы. Стандартная разовая доза составляет 120 мг перед каждым основным приемом пищи. Триазолидиндионы (агонисты PPAR-γ, глитазоны) Представляют новый класс препаратов с новым механизмом действия. В ответ на активацию PPAR- γ экспрессия различных генов в клетках-мишенях изменяется. PPAR- γ главным образом экспрессируется в жировых клетках, и активация приводит к дифференцировке адипоцитов, вследствие которой жировые клетки захватывают триглицериды более свободно, в то время, когда липолиз подавлен. Впоследствии уровень циркулирующих свободных жирных кислот снижается, приводя к увеличению чувствительности к инсулину [17]. Препараты тиазолидиндионов (пиоглитазон, росиглитазон) вошли в клиническую практику только в последние годы. Как и бигуаниды, препараты данной группы не являются секретогогами, т.е. не стимулируют секрецию инсулина, а повышают чувствительность инсулинозависимых тканей к нему. Препараты данной группы не вызывают гипогликемических реакций при монотерапии. Учитывая, что препараты данной группы метаболизируются в печени и выводятся через ЖКТ, нарушение печеночного обмена является одним из противопоказаний для назначения глитазонов. Глитазоны можно сочетать с ПСМ, метформином. При последнем сочетании необходим особенно тщательный контроль печеночных ферментов. Возможно их сочетание и с инсулином. Эффективность в отношении снижения глюкозы в крови тиазолидиндионами сравнима с ПСМ и метформином. Недавно два длительных исследования были проведены с целью оценить лечение с помощью пиоглитазона (PROACTIVE) и росиглитазона (ADOPT) [18, 19]. В исследовании PROACTIVE уровень гликированного гемоглобина был в среднем на 0,5% ниже у пациентов, рандомизированных в группу пиоглитазона, по сравнению с плацебо, но существенных улучшений не обнаружено относительно главного – сердечнососудистых осложнений. Полученные данные показали, что пиоглитазон незначительно снижает риск таких событий, как смерть по любой причине, нефатальный инфаркт миокарда (включая его бессимптомный вариант), инсульт, острый коронарный синдром. Были выявлены побочные эффекты, такие как задержка жидкости, которая, вероятно, связана с сердечной недостаточностью, и увеличением массы тела, в результате чего исследование оценивается спорно. В ADOPT изучаемой главной конечной точкой было время до момента потери эффективности монотерапии при использовании росиглитазона, метформина и глибурида (глибенкламида) у больных с недавно выявленным СД 2-го типа. Как было обнаружено, росиглитазон снижает риск потери эффективности монотерапии у пациентов на 32% по сравнению с терапией метформином и на 63% по сравнению с терапией глибуридом в течение 5 лет лечения. Увеличение массы тела и задержка жидкости были главными побочными эффектами в группе больных, получающих росиглитазон. Хотя секреция инсулина (функция β -клеток) улучшалась после лечения росиглитазоном, это было, к сожалению, кратковременно. Недавно было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидиндионов (как росиглитазона, так и пиоглитазона). Частота переломов предплечья, плеча, бедренной кости выше у женщин, получающих росиглитазон, чем у тех, кто получал метформин или глибурид [20]. Было обнаружено, что женщины, получавшие пиоглитазон, более вероятно имели длительно заживающие переломы, чем получающие сравниваемый препарат или плацебо в течение максимального периода 3–5 лет [14]. Но увеличенный риск переломов не был выявлен у мужчин, находящихся на таком же лечении. Рекомендуемая начальная доза пиоглитазона составляет 15 мг, принимают 1 раз в сутки независимо от приема пищи, максимальная дозировка – 45 мг; начальная доза росиглитазона составляет 2–4 мг, суточную дозу принимают в 1–2 приема независимо от приема пищи, максимальная доза – 8 мг. Учитывая, что эти препараты действуют, стимулируя транскрипцию генов, для получения максимального эффекта требуется до 2–3 мес. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) Инкретины – это гормоны, вызывающие стимуляцию секреции инсулина после перорального приема глюкозы. Причем у здоровых людей «инкретиновый эффект» составляет от 20 до 60% постпрандиальной секреции инсулина. В то же время у больных СД 2-го типа он может быть существенно ослаблен. Наиболее важным и хорошо изученным представителем инкретинов является глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1). Поскольку его период полувыведения очень короткий (1–2 мин), его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено несколько аналогов GLP-1. В настоящее время в клинической практике для лечения СД 2-го типа, в том числе на российском рынке, используется аналог GLP-1 эксенатид. Этот пептид был получен из слюнных желез ящерицы Gila Monster и имеет 53% соответствие с GLP-1, что было подтверждено связыванием с рецепторами последнего. В различных исследованиях было показано, что подкожное введение эксенатида вызывало снижение уровня глюкагона в циркуляции крови, увеличение массы β -клеток поджелудочной железы, улучшение секреции инсулина, уменьшение аппетита наряду с достижением хорошего гликемического контроля [21, 22]. Терапия эксенатидом является патогенетической, так как направлена на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Относительно неудобным можно считать подкожный путь введении препарата. Препарат применяется в фиксированных дозах 2 раза в день перед едой, не требует сложного режима титрования и специального обучения пациентов, что особенно актуально для пожилых пациентов с СД 2-го типа. В настоящее время эксенатид позиционируется для лечения больных СД 2-го типа с неудовлетворительным контролем гликемии на фоне пероральной сахароснижающей терапии, в том числе несколькими препаратами в качестве этапа, предшествующего назначению инсулинотерапии. На фоне лечения эксенатидом отмечается уменьшение массы тела на 2–3 кг за 6 мес, но это снижение, возможно, связано с побочными эффектами со стороны ЖКТ (тошнота, диарея). Важным преимуществом является то, что благодаря физиологическому механизму регуляции секреции инсулина эксенатид сам по себе не вызывает гипогликемии, она возможна только при сочетанном применении с другими секретогогами, например ПСМ. Как натуральный гастроинтенстинальный пептид GLP-1 быстро инактивируется ферментом дипептидилпептидазой IV, в связи с этим в настоящее время ведутся интенсивные исследования с группой препаратов, которые ингибируют действие фермента дипептидил-пептидазы IV (DPP-IV). Ингибиторы DPP-IV (глиптины) Эти препараты способствуют замедлению деградации GLP-1, что позволит преодолеть некоторые проблемы, связанные с клиническим применением GLP-1 и его аналогов, прежде всего отсутствие пероральных форм. Кроме того, защита эндогенного GLP-1 от деградации сможет увеличить его способность снижать постпрандиальную гипергликемию. В настоящее время идентифицировано несколько классов ингибиторов DPP-IV, обладающих различной селективностью, аффинностью, обратимостью связи с DPP-IV, стабильностью и сложностью в производстве [23]. В клинической практике используется препарат ситаглиптина фосфат. У него отмечен существенный гипогликемизирующий эффект, выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина, также наблюдается значимое уменьшение массы тела (в среднем на 1,5 кг), низкая вероятность развития гипогликемий [24]. Он показан к применению у пациентов с СД 2-го типа в качестве монотерапии, в комбинации с метформином или тиазолидиндионами. Аналог амилина Амилин – это гормон, вырабатываемый β -клетками одновременно с инсулином. Функция этого гормона – контролирование уровня глюкагона, избыток которого всегда наблюдается после приема пищи, в то время как избыток глюкозы нейтрализуется введением инсулина. В настоящее время в клинической практике зарегистрирован препарат одного из синтетических аналогов амилина – прамлинтида как дополнительная терапия к инсулину. Введение подкожно перед едой ведет к уменьшению постпрандиальной гликемии, способствует меньшему колебанию гликемии в течение дня по сравнению с пациентами, получающими только инсулин. По данным исследований, уровень гликированного гемоглобина снижался на 0,5–0,7%, также наблюдали уменьшение массы тела (в среднем на 1–1,5 кг за 6 мес терапии) [25]. Считается, что его использование способствует уменьшению дозы инсулина перед едой. Побочные явления: возможны серьезные гипогликемии в течение 3 ч после инъекции, желудочно-кишечные явления – наиболее часто тошнота, которая уменьшается при постепенном титровании дозы. Комбинированные препараты Традиционно лечение СД 2 типа начинают с монотерапии метформином или ПСМ, и только при выраженном ухудшении гликемического контроля добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть больных СД 2-го типа постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации, имея гликированный гемоглобин HbA 1c на уровне не ниже 9%. В исследовании UKPDS также была отмечена ограниченная возможность монотерапии при длительном поддержании хорошего гликемического контроля [26]. Через 3 года после установления диагноза только 50% были в состоянии достичь рекомендуемого уровня HbA 1c при использовании монотерапии, а к 9-му году эта цифра составила менее 25%. Логичным представляется интенсивное терапевтическое воздействие как можно в более ранние сроки одновременно на оба патогенетических звена, вызывающих гипергликемию, для того чтобы добиться постоянного уровня HbA 1c менее 7%, рекомендуемого в качестве цели для профилактики осложнений. Применение двух препаратов разных классов в средних дозах более оправдано не только патогенетически; такая терапия создает меньший риск тяжелых побочных эффектов, чем большие дозы одного препарата. Но, с другой стороны, комбинированная терапия может приводить к снижению комплаентности больных в отношении лечения. В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время в России используют готовые комбинации ПСМ и метформина, например глибомет. Он представляет собой комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Препарат принимается 1–2 раза в сутки, непосредственно перед едой, максимальная доза – 5 таблеток. Также существуют готовые комбинации и других ПССП, но они не зарегистрированы в России: другие ПСМ+метформин, тиазолидиндионы+метформин, тиазолидиндионы+ПСМ, ингибитор DPP-IV+метформин. Мы рассмотрели только те ПССП, которые уже используются в клинической практике, но в то же время существует значительный перечень других лекарственных средств, которые разрабатываются, и в скором времени будет возможность с ними ознакомиться. В частности, заместительная терапия лептином и лептиноподобными веществами, заместительная терапия адипонектином и его аналогами, антагонисты резистина, антагонисты фактора некроза опухоли- α , антагонисты глюкагона или его рецепторов, ингибиторы протеин-фосфатазы 1b, супрессоры свободных жирных кислот, антагонисты нейропептида Y, ингибиторы гликирования являются новой перспективой для больных СД 2-го типа. Как уже говорилось, достижение и поддержание целевых уровней гликемии являются главными принципами терапии СД. Различные классы препаратов отличаются по силе гипогликемического эффекта, поэтому необходимо выбирать тактику лечения в каждом конкретном случае, используя современные сахароснижающие средства с учетом их специфичных побочных эффектов, стоимости, удобства применения для пациента (табл. 4) [16]. Принятый в 2006 г. консенсус Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) и Американской диабетической ассоциации (ADA) рекомендует, что на 1-м этапе лечения СД 2-го типа, кроме изменения образа жизни, в большинстве случаев требуется назначение метформина (см. рисунок) [16]. Если не достигнуты цели гликемического контроля, на 2-м этапе могут быть добавлены другие препараты (ПСМ, или тиазолидиндионы, или инсулин). Прамлинтид, эксенатид, меглитиниды, ингибиторы α -глюкозидаз не были включены в этот алгоритм по причине их относительно меньшего сахароснижающего действия и большей стоимости. На 3-м этапе возможно сочетание даже трех ПССП, однако начало и интенсификация инсулинотерапии предпочтительны. Инсулинотерапия Число больных СД 2-го типа, требующих лечения инсулином, неуклонно возрастает, уже давно превысив количество больных СД типа 1, и может достигать 30% от всех пациентов с СД 2-го типа. В соответствии с российскими стандартами, главными показаниями к инсулинотерапии у больных СД 2-го типа является неэффективность диеты и максимальных до ПССП показателей: гликемия натощак более 8 ммоль/л при индексе массы тела менее 25 кг/м 2 , HbA 1c >7,5%, развитие кетоацидоза, оперативное вмешательство (временный перевод на инсулинотерапию) [8]. В Международном консенсусе EASD и ADA показанием для инсулинотерапии является HbA 1c ≥7% при сочетании двух (иногда трех) ПССП [16]. К сожалению, существует множество причин (скорее психологических, чем объективных), из-за которых инсулинотерапия при СД 2-го типа зачастую назначается слишком поздно и рассматривается как «последняя возможность» в лечении СД 2-го типа. На самом деле, помня о гетерогенности СД 2-го типа, можно сказать, что в ряде случаев инсулин должен назначаться очень рано, если не вообще с самого начала заболевания. Недаром в современной классификации СД не рекомендуется более использовать термин «инсулинонезависимый СД» как не отражающий истинные патогенетические механизмы. Инсулиновых препаратов, которые использовались бы исключительно при СД 2-го типа, нет. Иногда используются только инсулины средней продолжительности действия – НПХ-инсулины. У некоторых больных СД 2-го типа для удовлетворительной коррекции гликемии натощак вполне достаточно бывает однократного введения, у других дозу следует разделить на две инъекции. В таких случаях наиболее перспективным подходом может быть попытка комбинации инсулина и ПССП. В последние годы наиболее часто используют смешанные инсулины (с фиксированным соотношением инсулинов короткого и средней продолжительности действия), которые чаще всего вводят 2 раза в сутки – перед завтраком и ужином. Наконец, в ряде случаев может быть показан режим интенсифицированной инсулинотерапии с использованием инсулинов короткого действия перед каждой едой, а инсулинов средней продолжительности действия – 2 раза в сутки. Говоря об усовершенствовании препаратов инсулина, целесообразно напомнить, что в идеале короткодействующий инсулин должен давать пик активности, сочетающийся с изменением уровня глюкозы в связи с приемом пищи и затем быстро исчезающий. И, напротив, длительно действующий инсулин должен обеспечивать постоянную базальную инсулинемию. Поэтому были созданы аналоги человеческого инсулина [27]. Инсулиновый аналог – это улучшенная форма человеческого инсулина, в которой молекула инсулина частично изменена с целью коррекции параметров начала и продолжительности действия инсулина. Аналоги оптимизируют время действия человеческого инсулина для обеспечения физиологического подхода в инсулинотерапии и более удобны в использовании для пациента. Они дают возможность достичь баланса между достижением целевой гликемии и минимизацией риска гипогликемий. Современные аналоги инсулина по длительности действия делятся на ультракороткие и пролонгированные. Аналоги инсулина ультракороткого действия (лизпро, аспарт, глулизин). Благодаря изменению в молекуле они существуют в растворе в мономерной форме [28]. Их профиль действия несколько отличается от обычных коротких инсулинов. Они начинают действовать фактически сразу после введения (0–15 мин), что дает больному возможность не соблюдать обычного интервала между инъекцией и приемом пищи, а вводить его непосредственно перед едой. Пик действия наступает через 45–60 мин, причем концентрация инсулина в этот момент выше по сравнению с обычным инсулином. Это увеличивает возможность иметь удовлетворительный уровень глюкозы после еды. Наконец, основное их действие продолжается в пределах 4 ч, что позволяет при желании отказаться от промежуточных приемов пищи, не рискуя при этом получить гипогликемию. Таким образом, режим дня пациента становится более гибким. На их основе сделаны также готовые смеси. Аналоги инсулина длительного действия (гларгин, детемир). Их профиль действия характеризуется отсутствием выраженного пика и большей продолжительностью (до 24 ч в зависимости от дозы) по сравнению с НПХ-инсулинами, что обеспечивает возможность однократного или двукратного введения. Также следует отметить, что они являются растворимыми и не требуют перемешивания перед инъекцией. Они отличаются значительно меньшей вариабельностью действия, что обеспечивает меньший риск эпизодов гипогликемий и гипергликемий, чем при использовании других базальных инсулинов [29]. Также в настоящее время уже используется ингаляционный инсулин (в России пока не зарегистрирован). Он представляет собой сухой порошок, который при помощи специальных ингаляторов можно вдыхать в различных дозах. Исследования, выполненные с использованием аэрозольной формы инсулина, показали, что он хорошо переносится пациентами, притом что до 30% от ингалированной дозы абсорбируется в циркуляции, хотя эта величина может зависеть от используемой ингаляционной системы. Исследования убедительно продемонстрировали, что ингаляционный инсулин можно использовать в качестве прандиального инсулина для достижения хорошего гликемического контроля [30]. Также было показано, для пациентов с СД 2-го типа возможна комбинация ингаляционного инсулина с ПССП или подкожным введением базального инсулина. В заключение хочется отметить, что в настоящее время отечественная диабетология обладает полным арсеналом терапевтических средств для лечения СД 2-го типа, включая самые современные ПССП и инсулины, а также средства самоконтроля гликемии и структурированные программы обучения больных. Все это позволяет обеспечить хороший гликемический контроль и высокое качество жизни больных, отдалив развитие тяжелых хронических осложнений заболевания.

About the authors

A. Yu Mayorov

K. A Urbanova

References

Supplementary files