Kak nachat' insulinoterapiyu pri sakharnom diabete 2-go tipa: preimushchestva dvukhfaznykh insulinov

Full Text

Сахарный диабет (СД) 2-го типа является прогрессирующим заболеванием, при котором отмечается постепенное снижение эндогенной секреции инсулина на фоне выраженной инсулинорезистентности. Данные английского проспективного исследования по диабету (UKPDS) показали, что у взрослых пациентов монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) не способна долгое время удерживать необходимый (целевой) уровень компенсации СД (НbА 1с <7%). Это связано с тем, что приблизительно через 10 лет от дебюта СД 2-го типа у 50–60% больных инсулинсекреторная функция β -клеток поджелудочной железы снижается уже более чем на 75% от нормальных значений, что, безусловно, требует заместительной инсулинотерапии [1, 2]. Непосредственная цель инсулинотерапии заключается в как можно более близком воспроизведении физиологического профиля инсулиновой секреции (и, таким образом, достижении хорошего гликемического контроля) для снижения или уменьшения риска развития поздних осложнений диабета. Требования к контролю гликемии с каждым годом ужесточаются, поскольку в крупных международных исследованиях было доказано, что чем ближе контроль гликемии к нормальным значениям, тем меньше вероятность развития сосудистых осложнений диабета. Качество компенсации углеводного обмена оценивается по нескольким показателям: уровню гликированного гемоглобина (НbА 1с ), уровню гликемии натощак (ГКН) и уровню гликемии после еды (так называемая постпрандиальная гликемия – ППГ). В табл. 1 представлены целевые значения всех трех показателей по критериям, принятым Американской диабетической ассоциацией (ADA) [3] и Международной федерацией по сахарному диабету (IDF) [4]. Все три показателя важны в совокупности, поскольку даже при близком к норме значении НbА 1с и ГКН уровень ППГ может быть достаточно высоким [5, 6]. В последние годы появляется все больше доказательств роли ППГ как независимого фактора риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [7]. Действительно, было показано, что у пациентов с уровнем HbA 1c<7,3% недостаточная компенсация углеводного обмена на 70% была обусловлена именно высокой ППГ [8, 11]. Эффективный и безопасный старт инсулинотерапии, когда лечение ПССП больше не обеспечивает адекватного контроля гликемии, является критическим моментом терапии пациентов с СД 2-го типа. Эта проблема в равной степени психологически сложна как для пациентов, не желающих «сесть на иглу», так и для врачей, которым необходимо преодолеть психологический барьер пациента и обучить его новому образу жизни на инсулинотерапии. Существует 3 варианта старта инсулинотерапии: – назначение инсулина продленного действия (базальный инсулин или аналог базального инсулина) в однократном режиме введения перед ужином или перед сном в комбинации с ПССП. Такой режим инсулинотерапии может быть эффективен в течение нескольких лет у пациентов с сохраненной остаточной эндогенной секрецией инсулина [9, 10]. Однако терапия базальным инсулином в основном нацелена на контроль глюкозы плазмы натощак и не обеспечивает адекватного контроля гликемии после еды (ППГ). Показано, что, несмотря на то что около 58% пациентов при таком режиме терапии достигают целевого уровня HbA 1c <7%, постпрандиальные значения гликемии могут оставаться высокими [11, 12]. – назначение интенсивной базисболюсной терапии инсулинами короткого и продленного действия в режиме двукратной инъекции базального инсулина утром и вечером и инъекций инсулина короткого действия перед основными приемами пищи (всего 5 инъекций в день). Такой режим терапии позволяет контролировать как ГКН, так и ППГ, но неприемлем для старта инсулинотерапии, поскольку пациенты, как правило, психологически не готовы к столь интенсивному режиму терапии, требуют специального обучения (или даже госпитализации для обучения и титрации дозы инсулина). Кроме того, базис-болюсная терапия не всегда является показанием для пациентов на ранних стадиях СД 2-го типа с сохранной остаточной функцией β -клеток [13]; –назначение смешанных (двухфазных) инсулинов в режиме одной, затем двух или трех инъекций в день. Двухфазные инсулины, состоящие из инсулина короткой и средней продолжительности действия, были разработаны для улучшения контроля ППГ с одновременным поддержанием ГКН в пределах рекомендованных целевых значений. Пациентам, которым трудно согласиться на интенсивные режимы инъекций инсулинотерапии, терапия двухфазными инсулинами предоставляет возможность менее инвазивной терапии диабета и позволяет достигать целей гликемического контроля. Дополнительное удобство заключается в отсутствии необходимости самостоятельного смешивания инсулинов, что исключает возможность ошибочного дозирования [14]. Известно, что примерно 39% пациентам с СД во всем мире, получающим инсулинотерапию, назначается терапия готовыми смесями инсулина [15]. Несмотря на практические преимущества смешанных инсулинов человека короткого и продленного действия, их применение все равно не соответствует физиологическому профилю гликемии из-за фармакокинетических и фармакодинамических недостатков традиционных человеческих инсулинов. Для преодоления ограничений традиционных человеческих препаратов инсулина были синтезированы ультракороткие инсулиновые аналоги (инсулин аспарт), которые обладают очень быстрым началом действия (через 10 мин в отличие от 30 мин при введении традиционного инсулина) и более физиологическим профилем действия [16, 17], обеспечивая при этом лучший контроль ППГ (см. рисунок). Ультракороткий инсулиновый аналог в дальнейшем был модифицирован для создания двухфазного аналога инсулина аспарт 30 (НовоМикс ® 30), который содержит 30% растворимого инсулина аспарта и 70% протаминированного инсулина аспарта. Хотя препарат и является двухфазным инсулином, профиль его действия характеризуется одним пиком за счет растворимого компонента инсулина аспарта (см. рисунок). Протаминированный компонент инсулина аспарт двухфазного обеспечивает пролонгированное действие инсулина, таким образом, нет необходимости назначать отдельной инъекцией базальный инсулин. В результате такой смеси начало действия инсулина наступает через 10–15 мин после инъекции, максимальный эффект – через 1–4 ч после введения и длительность действия составляет до 24 ч. Возможность старта инсулинотерапии с двухфазного инсулина аспарт при неудовлетворительном контроле при терапии ПССП обеспечивает возможность реализации всех преимуществ хорошего метаболического контроля при удобном режиме введения (1, 2, а при необходимости 3 раза в сутки). Нами представлен обзор клинических исследований по эффективности терапии инсулином аспарт двухфазным (препарат НовоМикс ® 30). Добавление одной инъекции инсулина аспарт двухфазного к ПССП Проведены исследования [18–20], в которых добавление инсулина аспарт двухфазного (НовоМикс ® 30) в одной инъекции к предшествующей терапии метформином, репаглинидом, глибенкламидом или розиглитазоном существенно улучшало гликемический контроль у пациентов, которые не достигали целевых значений гликемии на терапии ПССП. Результаты многочисленных исследований убедительно показывают, что у пациентов с СД 2-го типа и плохим гликемическим контролем добавление к пероральной сахароснижающей терапии инсулина аспарт двухфазного в режиме одной инъекции в сутки обеспечивает эффективное снижение HbA 1c от 0,6 до 2,7%. Интенсификация терапии инсулином аспарт двухфазным Исследование 1–2–3 [21]. В этом исследовании оценивали различные режимы введения двухфазного аналога инсулина аспарт (НовоМикс® 30) – 1, 2 или 3 раза в сутки. В исследовании приняли участие 100 пациентов с СД 2-го типа (возраст ≥18 лет, длительность заболевания СД ≥12 мес) и неудовлетворительным контролем гликемии (HbA 1c ≥7,5 и ≤10%), которые на протяжении не менее чем 3 мес до включения в исследование получали стабильную комбинированную сахароснижающую терапию (комбинация двух ПССП или ПССП и базального инсулина в одной инъекции ≤60 ЕД). Пациентам отменяли предшествующие базальные инсулины и добавляли инсулин аспарт двухфазный в одной инъекции (12 ЕД, или 70–100% от дозы предшествующего базального инсулина перед ужином). Титрация дозы инсулина аспарт двухфазного проводилась пациентами самостоятельно каждые 3–4 дня в соответствии с разработанным алгоритмом до достижения целевого уровня гликемии натощак (4,4–6,1 ммоль/л). Через 16 нед терапии при неадекватном контроле гликемии (HbA 1c >6,5%) добавляли вторую инъекцию инсулина аспарт двухфазного (6 ЕД) перед завтраком. Добавленная доза титровалась до достижения уровня гликемии перед ужином 4,4–6,1 ммоль/л. Если уровень HbA1c через следующие 16 нед превышал 6,5%, добавляли 3-ю инъекцию инсулина аспарт двухфазного (3 ЕД) перед обедом. Дозу препарата титровали по уровню постпрандиальной гликемии через 2 ч после обеда до 5,5–7,7 ммоль/л. Пациенты, достигавшие HbA 1c ≤6,5% через 15 и 31 нед, выходили из исследования через 16 и 32 нед соответственно. Итак, интенсификация терапии инсулином аспарт двухфазным проходила в три последовательных этапа: 1 инъекция – перед завтраком, затем 2 инъекции – перед завтраком и перед ужином, 3 инъекции – перед тремя основными приемами пищи. Такой последовательный подход позволял больным, во-первых, постепенно адаптироваться к инсулинотерапии, во-вторых, при небольшом количестве инъекций одновременно контролировать как гликемию натощак, так и после еды. В результате цели лечения (по уровню НbА 1с ) были достигнуты у абсолютного большинства больных (табл. 2). Интенсификация терапии данным инсулином не сопровождалась увеличением опасности развития гипогликемических состояний: число легких гипогликемий при 1 и 3 инъекциях инсулина аспарт двухфазного составляло 15 и 12 соответственно, число тяжелых гипогликемий – 3 и 1 соответственно, тяжелых ночных гипогликемий не зарегистрировано при всех трех режимах терапии инсулином. Кроме того, по данным исследования 1–2–3, терапия оказывает положительное влияние и на липидный спектр крови (достоверное снижение атерогенных фракций холестерина и повышение антиатерогенных маркеров липидного профиля). Исследование PRESENT Исследование PRESENT (Рутинная оценка врачами безопасности и эффективности терапии НовоМикс ® 30) являлось международной программой накопления клинического опыта терапии этим двухфазным инсулиновым аналогом. В ходе исследования оценивали его эффективность, безопасность и удобство применения при лечении пациентов с СД 2-го типа в 12 странах мира, включая 23 клинических центра в России. В этом году в рамках ежегодной встречи Американской диабетической ассоциации были впервые опубликованы данные по эффективности и безопасности инсулина аспарт двухфазного (препарат НовоМикс ® 30) при терапии российских пациентов с СД 2-го типа [22]. По дизайну исследование являлось проспективным открытым неконтролируемым многоцентровым наблюдательным, продолжалось 6 мес. Никаких дополнительных исследований, кроме сбора и анализа данных, не проводилось. В исследование включали пациентов с неадекватным контролем гликемии на проводимой терапии, которым впоследствии назначали лечение инсулином аспарт двухфазным в форме монотерапии или в комбинации с ПССП в соответствии с принятыми в стране рекомендациями. Из 2256 принятых в исследование пациентов в анализ были включены результаты 2150 пациентов. Средний возраст (±СО), индекс массы тела (ИМТ) пациентов и длительность заболевания СД исходно составляли 57,95±9,38 года, 30,01±5,22 кг/м 2 , и 9,99±6,66 года соответственно. Исходные средние значения HbA1с, ГКН, ППГ составили 9,28±1,80%, 11,20±3,00 и 13,76±3,57 ммоль/л соответственно. Через 6 мес терапии среднее снижение уровня HbA1с, ГКН и ППГ составляло 1,56±1,78%, 3,47±3,00 и 4,53±3,68 ммоль/л соответственно. Наиболее выраженное снижение значений HbA 1c , ГКН и ППГ было получено в группе пациентов, исходно получавших только пероральную терапию (1,95±1,77%, 4,31±2,82 и 5,54±3,65 ммоль/л соответственно). Наибольшую тревогу при применении инсулина вызывает опасность развития гипогликемических состояний. В исследовании PRESENT число пациентов, испытывавших эпизоды гипогликемии, через 6 мес терапии снизилось от 43,6% на предшествующей терапии до 24,8% на терапии инсулином аспарт двухфазным. Пациентов с побочными реакциями на терапию оказалось немного (0,1%). По оценкам специально разработанного опросника, более 90% пациентов оказались либо «очень удовлетворены», либо «удовлетворены» назначенной им терапией по сравнению с предшествующей терапией. Данные, полученные в российской когорте пациентов, позволяют сделать вывод о том, что терапия инсулином аспарт двухфазным обеспечивает значительное улучшение гликемического контроля и хорошо переносится пациентами. Удовлетворенность терапией является очень высокой. Заключение Таким образом, терапия инсулином аспарт двухфазным является удобным и эффективным вариантом старта инсулинотерапии у больных СД 2-го типа, не достигающих удовлетворительного контроля гликемии на ПССП. При этом важно помнить о том, что инсулинотерапия должна не только своевременно начинаться, но и своевременно интенсифицироваться. Исследование 1–2–3 убедительно показало, что 2и 3-кратный режим инъекций двухфазного инсулинового аналога позволяет достичь целевых значений гликемии у абсолютного большинства больных, при этом не повышая риска развития гипогликемических состояний. Более того, терапия двухфазным аналогом позволяет достичь лучшего контроля постпрандиальной гипергликемии, которая является самостоятельным опасным фактором риска развития и прогрессирования макро- и микрососудистых осложнений СД. Исследования также показали, что терапия двухфазным аналогом инсулина не вызывает «отторжения» и позволяет преодолеть «психологическую резистентность» пациентов с СД 2-го типа, нуждающихся в переводе на инсулинотерапию. Более 90% больных продемонстрировали полную удовлетворенность терапией двухфазным аналогом инсулина и нежелание возвращаться к прежней терапии. Такой упрощенный вариант начала инсулинотерапии позволяет активно привлекать к лечению больных СД 2-го типа не только специалистов-эндокринологов, но и терапевтов, прошедших специальное обучение.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files