Sovremennye podkhody k kombinirovannomu lecheniyu sakharnogo diabeta 2-go tipa

Full Text

Несмотря на значительные достижения в современной диабетологии, ожидается, что в ближайшие 10 лет распростра ненность сахарного диабета (СД) и его осложнений будет увеличиваться очень высокими темпами. Согласно существующим оценкам, распространенность СД во всем мире увеличится с 151 млн в 2000 г. до 221 млн в 2010 г. и до 300 млн в 2025 г. [1, 2], из которых примерно 90% составят больные СД 2-го типа. Рост распространенности СД 2-го типа неизбежно будет сопровождаться увеличением количества осложнений, которые требуют больших затрат на лечение и существенно снижают продолжительность жизни пациентов. Длительная гипергликемия у больных СД 2-го типа резко повышает риск развития макро- и микрососудистых диабетических осложнений, в том числе ретинопатии, периферической нейропатии, нарушения функций почек, сердечно-сосудистых осложнений. Если диагноз СД устанавливается в среднем возрасте (40–60 лет), то ожидаемая продолжительность жизни больного уменьшается на 10 лет (табл. 1) [3]. Риск неблагоприятного исхода возрастает с увеличением длительности заболевания. Так, примерно у 2/3 больных СД в течение 20 лет после установления диагноза разовьется ретинопатия, а у 30% в течение оставшейся жизни – нефропатия [4, 5]. Риск плохого исхода у больных СД 2-го типа часто усиливается комбинацией факторов риска, связанных с синдромом нарушения метаболизма (инсулинорезистентность, ожирение, нарушение липидного спектра крови, артериальная гипертония, нарушение фибринолиза) [9]. СД несет такой же риск смерти от сердечно-сосудистых причин, как наличие инфаркта миокарда в анамнезе больных без диабета [10]. Риск преждевременной смерти больных СД повышен в 2–4 раза по сравнению с пациентами, не имеющими этого заболевания [11]. У больных СД отдельные факторы риска, по-видимому, оказывают более сильное действие, чем у пациентов без данного заболевания [12, 13]. Эффективный контроль уровня глюкозы в крови улучшает и продлевает жизнь, наиболее полные данные о преимуществах которого у больных СД 2-го типа получены в исследовании UKPDS, включившем 4209 больных с впервые диагностированным СД 2-го типа, имевших концентрацию глюкозы в плазме крови натощак >6 ммоль/л (110 мг/дл). Из них 1138 получали лечение на основе диетотерапии, а 2729 – интенсивную терапию сульфонилмочевиной (обычно глибенкламидом) или инсулином [14]. Среди участников исследования 1704 человека имели избыточную массу тела (>120% от идеального веса), 411 из них получали диетотерапию, а 342 – интенсивную терапию метформином. Медиана срока наблюдения для контроля уровня глюкозы среди всех больных составила 11,1 года, а среди больных с избыточной массой тела – 10,7 года. Медиана срока наблюдения для контроля частоты диабетических осложнений составила 10 лет. К концу исследования эффективность разных схем интенсивной терапии для снижения уровня глюкозы в крови оказалась одинаковой (снижение уровня HbA 1c по сравнению с диетой/физической нагрузкой: сульфонилмочевина/инсулин – 0,9%, метформин – 0,6%). Это преимущество сопровождалось статистически и клинически значимым улучшением результатов лечения (табл. 2). Интенсивное снижение уровня глюкозы в крови с помощью сульфонилмочевины или инсулина значительно уменьшало частоту ми крососудистых осложнений. Аналогичный результат получен при анализе только подгруппы больных, получавших глибенкламид. Действительно, глибенкламид является единственным стимулятором секреции инсулина, который снижает риск развития диабетических осложнений. Интенсивная терапия с помощью метформина значительно снижала риск развития макрососудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и смерть от причин, связанных с СД. Эти данные показали четкий характер связи между уровнем HbA 1c и риском развития осложнений. Более того, не существует порога уровня HbA 1c , после которого дальнейшее снижение этого показателя не дает дополнительных преимуществ. Эпидемиологический анализ данных исследования UKPDS позволяет предположить, что снижение уровня HbA 1c на 1% будет сопровождаться снижением риска смерти от причин, связанных с СД, на 21% и снижением риска инфаркта миокарда на 14%. Снижение уровня HbA 1c на 2% будет снижать риск развития этих осложнений на 42 и 28% соответственно и т.д. Недавно проведенный анализ данных исследования UKPDS дополнил наши знания о кардиопротекторных эффектах метформина. Поскольку дозировку метформина для каждого больного следует подбирать индивидуально, важно установить, сохраняется ли кардиопротекторный эффект метформина во всем диапазоне доз препарата. Для этого больные с избыточной массой тела, получавшие метформин в исследовании UKPDS, были разделены на подгруппы в зависимости от суточной дозы препарата: <1000, 1000–1699 и 1700 мг/сут [24]. Относительный риск развития ишемической болезни сердца у больных этих групп достоверно не различался [0,46 (доверительный интервал 95% вероятности – ДИ95% – 0,18–1,15), 1,67 (0,77–3,61) и 0,54 (0,30–0,97) соответственно]. По мнению авторов исследования UKPDS [16], эти данные означают, что кардиопротекторный эффект метформина у больных СД 2-го типа с избыточной массой тела не зависит от его дозы, и больные, переносящие лишь малые дозы препарата, в определенной степени защищены от развития сердечно-сосудистых осложнений. Результаты исследования UKPDS свидетельствуют о важности интенсивного снижения уровня HbA 1c и в совокупности с результатами других исследований привели к установлению новых целевых значений уровня HbA 1c при лечении больных СД 2-го типа для снижения риска развития диабетических осложнений (табл. 3) [17–19]. К сожалению, эти целевые значения часто не достигаются. Анализ качества контроля уровня глюкозы в крови, проведенный среди городских жителей Великобритании в 1993–1998 гг. (до опубликования основных результатов исследования UKPDS), показал, что только у 1 из 7 больных, получающих обычное лечение по месту жительства, достигается уровень HbA 1c ≤7% [20]. Также обнаружено, что уровень HbA 1c ≤9% достигается только у 1/2 больных. Результаты сателлитного исследования, которое было проведено в рамках изучения инсулинорезистентности у больных СД 2-го типа в Германии (исследование IRIS, публикация 2001 г.) [21], позволяют предположить, что за годы, прошедшие после публикации основных результатов исследования UKPDS, ситуация мало изменилась. Каждый отдельный препарат действует преимущественно на какоето одно эндокринное нарушение при СД 2-го типа, поэтому, учитывая сложность патофизиологии данного заболевания, маловероятно, что один препарат может длительно обеспечивать достаточный контроль уровня глюкозы в крови. Действительно, полученные в исследовании UKPDS результаты лечения больных с впервые диагностированным СД 2-го типа и избыточной массой тела показывают, что через 3 года применения диетотерапии, сульфонилмочевины, метформина или инсулина уровень HbA 1c <7% сохранялся менее чем у 1/2 больных. В дальнейшем контроль уровня глюкозы продолжал ухудшаться, и через 6 лет лечения таких больных было всего 12–37%, а через 9 лет – 11–24%. Применение сахароснижающих средств также может быть ограничено из-за их возможных побочных эффектов, особенно в случаях, когда для контроля уровня глюкозы требуются высокие дозы препаратов. Все стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины и меглитиниды) и сам инсулин могут вызывать гипогликемию. При применении сульфонилмочевины и тиазолидиндионов у некоторых больных может увеличиться масса тела [22]. Тиазолидиндионы могут нарушать липидный спектр крови и у некоторых больных могут вызывать отек, усиливающий или даже провоцирующий развитие застойной сердечной недостаточности. Применение ингибитора α -глюкозидазы акарбозы сопровождается желудочно-кишечными побочными эффектами, которые часто требуют прекращения лечения. Например, в исследовании STOP-NIDDM лечение было досрочно прекращено 31% из 682 больных, получавших акарбозу, в основном из-за неблагоприятных желудочно-кишечных явлений [23]. Основные побочные эффекты метформина тоже связаны с нарушением функций желудочно-кишечного тракта, хотя они обычно легко устраняются осторожным титрованием и/или снижением дозы препарата и требуют прекращения лечения не чаще чем в 1 случае из 20 [22]. Эффективность сахароснижающих препаратов также может снижаться из-за их неправильного применения. Так, в исследовании с участием американских врачей общей практики обнаружено, что больным назначают лечение, основанное на изменении образа жизни, только когда уровень глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) в среднем достигает 7,4 ммоль/л (134 мг/дл), пероральную антидиабетическую монотерапию назначают, когда ГПН достигает в среднем 8,4 ммоль/л, а комбинированную терапию – при ГПН, равной 9,3 ммоль/л. Такой выжидательный подход приводит к тому, что больной длительно подвергается гипергликемии. Более раннее назначение интенсивной терапии позволило бы достичь лучшего долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови и, следовательно, снижения риска развития диабетических осложнений. Больным СД 2-го типа часто требуется лечение не только для контроля уровня глюкозы, но и сопутствующих заболеваний и состояний, например, артериальной гипертонии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний. В результате такие больные часто должны принимать несколько лекарств одновременно, что может затруднять точное соблюдение назначенной схемы сахароснижающей терапии. Влияние одновременного приема больными нескольких лекарств на соблюдение врачебных рекомендаций было изучено в ретроспективном исследовании DARTS (Контроль и изучение СД в г. Тейсайд, Шотландия). В этом исследовании были проанализированы данные о лечении 2920 больных СД 2-го типа, получавших метформин и/или сульфонилмочевину в течение 1 года [24]. Судя по количеству выписываемого лекарства, длительность терапии (среднее число дней, когда больные принимали назначенный препарат) у больных, получавших комбинацию препаратов, была значительно меньше, чем таковая у больных, которым была назначена монотерапия. В другом ретроспективном исследовании, проведенном в США, проанализированы заявки в аптеку от 16 018 больных, получавших метформин, сульфонилмочевину или комбинацию этих препаратов в течение 1 года, и от 4056 больных, принимавших эти препараты в течение 2 лет [25]. Степень соблюдения назначенного лечения определяли как отношение числа дней, на которые было выдано лекарство, к периоду наблюдения, выраженное в процентах. Средняя степень соблюдения лечения больными, получавшими монотерапию метформином или сульфонилмочевиной в течение 1 года (65%), была достоверно ( p <0,05) выше, чем у больных, получавших комбинацию этих препаратов (44%). Аналогичные результаты получены при наблюдении в течение 2 лет. Результаты представленного ретроспективного анализа подчеркивают важность упрощения схемы пероральной антидиабетической терапии для обеспечения хорошего соблюдения больными назначенного лечения. Ясно, что для улучшения результатов лечения СД 2-го типа необходимо оптимизировать способы проведения терапии. Сочетание двух препаратов в одной лекарственной форме не только позволяет комплексно воздействовать на секрецию инсулина и инсулинорезистентность, обеспечивая долгосрочный гликемический контроль, но и упрощает режим применения препарата. Глюкованс, являющийся комбинированным пероральным сахароснижающим средством, представляет собой комбинацию метформина и глибенкламида в одной таблетке, выбор которых вполне обоснован. Во-первых, эти препараты пригодны для объединения, поскольку каждый из них можно принимать 1 или 2 раза в день в зависимости от необходимой суточной дозы. Кроме того, комбинация стимулятора секреции инсулина (глибенкламида) и метформина влияет на оба эндокринных нарушения при СД 2-го типа, и оба препарата улучшали клиническое состояние больных СД 2-го типа в исследовании UKPDS (см. табл. 2) [14, 15]. Применение каждого из этих проверенных и надежных пероральных антидиабетических средств вместе и по отдельности подкреплено обширными клиническими данными, которые были получены в течение 30 лет. Всасывание глибенкламида из желудочно-кишечного тракта ограничивается его низкой растворимостью, которая зависит от размера частиц препарата [25]. Каждая таблетка Глюкованса содержит частицы глибенкламида строго определенного размера, которые распределены в легкорастворимом матриксе метформина (см. рисунок). Эта структура имеет важное значение для реализации терапевтических эффектов Глюкованса. Глюкованс рекомендуется принимать во время еды, так как более быстрое всасывание глибенкламида идеально согласуется во времени с повышением концентрации глюкозы в крови после еды, и тем самым снижается риск развития гипогликемии. Это положение иллюстрируют данные о суточной кинетике концентрации глибенкламида в плазме крови, полученные в двойном слепом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 40 больных СД 2-го типа, получавших Глюкованс или комбинацию метформина и глибенкламида. Во всех 4 исследованиях, в которых проводили сравнительный анализ эффективности Глюкованса, метформина и глибенкламида, Глюкованс обеспечивал значительно более сильное снижение уровня HbA 1c и ГПН. Более того, это преимущество достигалось при меньших средних суточных дозах метформина и глибенкламида, чем дозы этих препаратов, применяемых при монотерапии. Глюкованс также более эффективно, чем пиоглитазон, снижал уровень HbA1c и ГПН у больных, у которых диетотерапия и физические упражнения были недостаточно эффективны [53]. В соответствии с более выраженным влиянием Глюкованса на уровень глюкозы, целевой уровень HbA 1c <7,0% или <8,0% при применении Глюкованса достигался чаще, чем при монотерапии метформином, глибенкламидом или пиоглитазоном (табл. 4). Аналогичное длительное влияние Глюкованса на уровень HbA 1c обнаружено в исследовании с участием больных, ранее получавших сульфонилмочевину. В этом исследовании средний уровень HbA 1c уменьшился с исходных с 9,4 до 7,4% через 52 нед лечения. Кроме того, ожирение и дислипидемия являются важными факторами, определяющими общий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому важно, чтобы средства для лечения СД 2-го типа не усиливали этих важных факторов риска. Из-за активного анаболического действия инсулина у любого больного, получающего стимуляторы секреции инсулина, может увеличиваться масса тела [22]. Однако изменение средней массы тела больных, получавших Глюкованс в двойных слепых исследованиях, было умеренным и таким же, как у больных, которым была назначена монотерапия глибенкламидом, но меньшим, чем у получавших пиоглитазон. В 52-недельных открытых продолжениях этих исследований масса тела в целом сохранялась. У больных, получавших Глюкованс или глибенкламид в основном исследовании, изменение массы тела за 52 нед открытого лечения не превышало 1%. Вес также оставался постоянным у больных, ранее получавших сульфонилмочевину (среднее изменение за 52 нед открытого применения Глюкованса составило -0,1 кг). Таким образом, Глюкованс по сравнению с метформином, глибенкламидом и пиоглитазоном обеспечивает меньшую прибавку массы тела, чем монотерапия этими препаратами. За 20 нед применения Глюкованса с двойным слепым контролем не обнаружено какого-либо клинически или статистически значимого изменения показателей липидного спектра крови [26–29]. Однако при более длительном применении Глюкованса происходило достоверное улучшение этих параметров. В литературе также описано улучшение жирового обмена при длительном совместном применении метформина и глибенкламида, например, при 6-месячном применении препаратов у больных, ранее получавших диетотерапию [31], и при 29недельном применении препаратов у больных, ранее получавших сульфонилмочевину [32]. Несомненно, интересными являются результаты исследований, подтверждающие б ó льшую эффективность Глюкованса по сравнению с комбинированным применением глибенкламида и метформина (табл. 5). В первом исследовании анализировали аптечные записи о выдаче лекарств и результаты анализов больных СД 2-го типа, полученные в ходе обычного лечения [66]. В анализ включали больных, которые в течение 6 мес до этого получали пероральную антидиабетическую монотерапию или диетотерапию, а затем в течение 6 мес Глюкованс (n=950) или комбинацию метформина и глибенкламида (n=471). В период приема Глюкованса или комбинированной терапии не допускалось применение других пероральных антидиабетических препаратов, и в период всего исследования – применение инсулина. Средний исходный уровень HbA 1c у больных, получавших впоследствии Глюкованс, составлял 9,2%, а у больных, получавших комбинированную терапию, – 9,1%. Во всей группе больных Глюкованс обеспечивал более эффективный контроль уровня HbA 1c , чем совместное применение метформина и глибенкламида (среднее изменение HbA 1c по сравнению с исходным -2,0% и -1,5% соответственно; p <0,0001). Более того, этот эффект Глюкованса достигался при меньших средних дозах метформина и глибенкламида (893/6 мг), чем дозы этих препаратов, применяемых в виде комбинации отдельных лекарственных форм (1297 и 10 мг соответственно). Глюкованс сильнее изменял уровень HbA 1c независимо от исходной величины этого показателя. У больных с исходным уровнем HbA 1c <8% его изменение под влиянием Глюкованса и комбинации метформина и глибенкламида составило -0,5% и -0,2% соответственно ( р =0,0017), а у больных с HbA 1c ≥8% -2,9% и -1,9% соответственно ( p <0,0001). Более высокая эффективность Глюкованса по сравнению с комби нацией метформина и глибенкламида в этих исследованиях не объясняется различием демографических характеристик и массы тела больных, различием в соблюдении назначенного лечения или применением других пероральных сахароснижающих препаратов или инсулина. Однако важное значение может иметь более быстрое всасывание глибенкламида, применяемого в составе таблеток Глюкованса. Еще в двух ретроспективных исследованиях оценивали эффекты перевода больных с комбинированного применения метформина и глибенкламида на Глюкованс. В одном из них были проанализированы данные о 72 больных, получавших комбинацию метформина и глибенкламида в течение 6 мес, а затем Глюкованс в суточных дозах до 2000/20 мг в среднем в течение 196 дней. В результате применения Глюкованса уровень HbA 1c снизился у всех больных в среднем на 0,6%, а у больных, исходно имевших HbA 1c ≥8%, на 1,3%. После перевода больных на Глюкованс средняя суточная доза метформина у них достоверно увеличилась ( р =0,02), а доза глибенкламида – уменьшилась ( р =0,007). При ретроспективном анализе данных 1815 больных, в течение 180 дней получавших гипогликемизирующее лечение, перевод больных с монотерапии на Глюкованс сопровождался достоверно лучшим ( p <0,001) соблюдением больными назначенной терапии по сравнению с их переводом на комбинацию метформина и глибенкламида. Рассмотрим разные варианты лечения впервые диагностированного СД 2-го типа. У больных, у которых диетотерапия оказалась неэффективной, пероральные антидиабетические препараты обычно снижают уровень HbA 1c на 1–2% [20], поэтому у больных с HbA 1c <8,5% целевой уровень HbA 1c может быть достигнут за счет пероральной гипогликемизирующей монотерапии. Подтвержденное в исследовании UKPDS значительное улучшение прогноза для больных СД 2-го типа при применении метформина позволяет считать этот препарат основным средством лечения пациентов с данным заболеванием. Дозу метформина следует постепенно увеличивать для достижения оптимального эффекта и переносимости, а также регулярно корректировать под контролем гликемии. У больных, имеющих HbA 1c ≥8,5%, несмотря на диетотерапию, целевой уровень глюкозы в крови вряд ли может быть достигнут путем пероральной сахароснижающей монотерапии, и такие больные являются кандидатами на немедленное применение Глюкованса (500/2,5 мг). Рекомендуется начинать лечение с 1 таблетки в день (во время завтрака) и постепенно увеличивать дозу (прием во время завтрака и ужина). Если монотерапия каким-либо препаратом неэффективна, то перевод больного на монотерапию другим препаратом вряд ли существенно улучшит контроль уровня глюкозы. Это показано в рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем, в котором сравнивали эффект Глюкованса и монотерапии метформином или глибенкламидом у больных, у которых эта монотерапия была неэффективной. Более того, снижение уровня глюкозы при проведении пероральной антидиабетической монотерапии происходит в основном при применении начальных доз препаратов. В результате у больных, у которых неэффективной оказалась по крайней мере половина максимальной дозы препарата, дальнейшее повышение дозы вряд ли даст эффект, и таких пациентов необходимо переводить на комбинированную терапию Глюковансом. При переходе с пероральной антидиабетической монотерапии на Глюкованс последний назначают по 1 таблетке (500/2,5 мг) в день, и по мере необходимости дозу увеличивают. По мере прогрессирования СД больным потребуются дозы Глюкованса, превышающие 500/2,5 мг. В этом случае таблетки Глюкованса 500/5 мг являются удобным и эффективным средством для дальнейшей терапии, позволяющим не переводить больных на новые препараты. В годичном открытом продолжении исследования с участием больных, ранее получавших сульфонилмочевину, перевод больных на эти таблетки сопровождался дополнительным клинически значимым эффектом (снижение среднего уровня HbA 1c на 0,5%). Если больные ранее получали комбинацию метформина и глибенкламида, то применять Глюкованс 500/5 мг следует начинать с дозы, не превышающей предыдущую дозу глибенкламида, а затем постепенно ее увеличивать по мере необходимости. Основными проблемами переносимости любой терапии, включающей стимуляторы секреции инсулина или метформин, являются гипогликемия и желудочно-кишечные побочные эффекты [22]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что Глюкованс хорошо переносится, особенно учитывая значительное снижение уровня глюкозы в крови при его применении. Хорошая переносимость Глюкованса частично обусловлена тем, что средние дозы метформина и глибенкламида, входящих в состав Глюкованса, ниже, чем дозы этих препаратов, применяемые при монотерапии. На частоту развития гипогликемии влияет скорость повышения дозы глибенкламида. Кроме того, известно, что симптомы гипогликемии могут появляться при слишком быстром снижении концентрации глюкозы в крови, даже если уровень глюкозы не соответствует гипогликемии. Например, в трех исследованиях Глюкованса с двойным слепым контролем, в которых участвовали в общей сложности 1856 больных, 60–88% всех эпизодов гипогликемии были зарегистрированы в фазе повышения дозы препарата [33]. В исследовании с участием больных, ранее получавших диетотерапию [27], применялась наиболее интенсивная схема повышения доз, и авторы целенаправленно собирали информацию о симптомах гипогликемии. Доля больных, имевших биохимически подтвержденную гипогликемию (концентрация глюкозы в крови, взятой из пальца, не превышала 2,8 ммоль/л – 50 мг/дл), в группах больных была одинакова (11%). Такая же частота биохимически подтвержденной гипогликемии наблюдалась в сравнительном исследовании эффектов Глюкованса и пиоглитазона у больных, ранее получавших диетотерапию [30]. Ни в одном из этих исследований ни одному больному не потребовалось медицинской помощи в связи с гипогликемией. В исследованиях с участием больных, ранее получавших метформин или сульфонилмочевину, симптомы гипогликемии при применении Глюкованса наблюдались редко и были устранимы; частота этих симптомов в целом была такой же, как при применении одного глибенкламида. В сравнительном исследовании Глюкованса 500/2,5 мг и комбинации метформина с розиглитазоном биохимически подтвержденная гипогликемия (концентрация глюкозы в крови, взятой из пальца, не превышала 2,8 ммоль/л – 50 мг/дл) наблюдалась у 38% больных, получавших Глюкованс. Однако в этом исследовании только 4% больных досрочно прекратили прием Глюкованса из-за гипогликемии, и во всех случаях больные справлялись с гипогликемией самостоятельно, без посторонней помощи. Следует отметить, что начальная доза Глюкованса в этом исследовании была выше, чем в других (2 таблетки в день вместо 1) [49–53], что могло повлиять на частоту развития гипогликемии. Частоту развития симптомов гипогликемии также оценивали путем анализа объединенных результатов трех описанных выше исследований Глюкованса [33]. Большинство эпизодов гипогликемии зарегистрировано у больных, исходно имевших HbA 1c <8% (табл. 6). Среди больных этой подгруппы, ранее получавших диетотерапию, метформин или сульфонилмочевину, риск развития гипогликемии при применении Глюкованса был выше в 1,8; 1,6 и 2,1 раза соответственно по сравнению с аналогичным показателем у больных, исходно имевших HbA 1c >8%. При применении глибенкламида риск развития гипогликемии у больных, исходно имевших HbA 1c <8%, был повышен в 4,6; 1,9 и 2,4 раза соответственно по сравнению с такими же больными, исходно имевшими HbA 1c >8%. Ни возраст, ни исходный индекс массы тела не оказывали существенного или стабильного влияния на частоту гипогликемии (см. табл. 6). Ни в одном из описанных исследований Глюкованса случаев молочно-кислого ацидоза не зарегистрировано. Кроме того, в сотрудничестве с контролирующими организациями США было разработано сравнительное исследование результатов применения метформина и обычной терапии (исследование COSMIC) для оценки частоты серьезных неблагоприятных явлений у больных СД 2-го типа, не имеющих противопоказаний к применению метформина и имеющих гипергликемию, несмотря на диету или монотерапию сульфонилмочевиной в обычных условиях. В этом исследовании в течение 1 года наблюдали за 8732 больными, получавшими метформин (n=7227) или обычные антидиабетические препараты (n=1505). Случаев молочно-кислого ацидоза ни в одной группе больных не зарегистрировано. Более того, концентрация лактата в плазме крови больных двух групп в конце исследования была одинаковой [34]. При СД 2-го типа прогрессирование гипергликемии неизбежно, и даже Глюкованс не может бесконечно обеспечивать контроль уровня глюкозы. В конечном итоге потребуется дальнейшее усиление терапии; основным способом этого является применение дополнительных пероральных средств или перевод больных на инсулин. В 24-недельном рандомизированном исследовании с двойным слепым плацебо-контролем изучали эффекты дополнительного применения розиглитазона (4–8 мг/сут) с Глюковансом (2000/10 мг) у 354 больных, у которых Глюкованс был недостаточно эффективен [80]. Исходные уровни HbA 1c и ГПН у этих больных составляли 8,1% и 9,8 ммоль/л (176 мг/дл) соответственно. Добавление розиглитазона приводило к снижению уровня HbA 1c на 1,0% по сравнению с плацебо и к снижению ГПН на 2,7 ммоль/л (49 мг/дл) ( p <0,001 в обоих случаях). Больных, у которых достигался целевой уровень HbA 1c <7% или <8%, при применении комбинации Глюкованса и розиглитазона было больше (42 и 80% соответственно), чем при применении Глюкованса и плацебо (14 и 46% соответственно). Эти результаты подтверждают возможность дополнительного применения тиазолидиндиона к Глюковансу для проведения трехкомпонентной пероральной терапии у больных, которые в противном случае могут нуждаться в инсулине. Однако дополнительное усиление контроля уровня глюкозы при добавлении розиглитазона сопровождалось некоторыми дополнительными побочными эффектами. В частности, повышалась частота гипогликемии (концентрация глюкозы в крови, взятой из пальца, составляла менее 2,8 ммоль/л – 50 мг/дл) – до 22,1% по сравнению с 3,3% при применении плацебо, а также частота отека – до 7,7% по сравнению с 2,2% при применении плацебо. Кроме того, при добавлении розиглитазона увеличивалась масса тела больных (на 3,0 кг по сравнению с 0,3 кг при применении плацебо). Б ó льшая частота развития гипогликемии при проведении трехкомпонентной терапии, вероятно, в значительной степени обусловлена сильным снижением уровня глюкозы в крови больных (почти у 1/2 больных при таком лечении достигался уровень HbA 1c <7%). Появление отеков и увеличение массы тела характерны для препаратов группы тиазолидиндионов. В заключение хочется отметить, что Глюкованс объединяет два проверенных пероральных сахароснижающих препарата – метформин и глибенкламид – в одной таблетке, разработанной так, чтобы оптимизировать секрецию веществ и при этом не усложнять схему лечения, что обеспечивает комплаенс и высокий сахароснижающий эффект. Достижение компенсации СД обеспечивает предотвращение развития осложнений и тем самым значительно продлевает жизнь пациентам с этим заболеванием.

About the authors

A. S Ametov

T. N Soluyanova

References

Supplementary files