Est' li naibolee effektivnyy algoritm lecheniya sakharnogo diabeta 2-go tipa peroral'nymi sakharosnizhayushchimi preparatami

Full Text

Согласно данным Междуна родной диабетической федерации (IDF), ежегодно от сахарного диабета (СД) и его осложнений умирают около 4 млн человек. Столько же, сколько от СПИДа и вирусного гепатита. Ежегодно больным СД производят 1 млн ампутаций, теряют зрение около 700 тыс. больных, поступают на лечение гемодиализом вследствие хронической почечной недостаточности около 500 тыс. больных диабетом. По данным IDF, во всем мире еже дневно 200 детей заболевают СД 2 го типа, связанным с ожирением, перееданием и малоподвижным образом жизни. По мнению IDF, при сохранении интенсивного распространения «эпидемии» СД и при отсутствии эффективных профилактических мер экономические затраты на лечение только этого заболевания превысят доходы от экономического роста всех стран мира. Поэтому глобальной задачей, стоящей перед медицинской общественностью всех стран мира, является, с одной стороны, предупреждение развития новых случаев СД 2-го типа, а с другой – максимально эффективный контроль метаболических нарушений у пациентов с уже развившимся СД, поскольку такой контроль позволит избежать дальнейших тяжелых сосудистых осложнений и сохранить трудоспособность и высокое качество жизни больных. В течение многих десятилетий терапевтические возможности в лечении СД 2-го типа ограничивались применением препаратов сульфонилмочевины, метформина и инсулина. Применение этих препаратов или их комбинаций, как было показано в исследовании UKPDS, к сожалению, не смогло остановить прогрессирующее снижение инсулинсекретирующей функции β -клеток поджелудочной железы, что проявлялось ухудшением гликемического контроля пациентов. Прогрессирующее течение болезни приводило к необходимости полной заместительной терапии инсулином уже через 10–12 лет от дебюта СД 2-го типа. Последние несколько лет ознаменовались появлением принципиально новых классов сахароснижающих препаратов, одним из которых являются тиазолидиндионы или глитазоны. Лекарственные средства этой группы являются синтетическими лигандами рецепторов γ , активируемых пролифератором пероксисом (PPAR γ ). Эти рецепторы располагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. Их также можно обнаружить в ядрах клеток сердечной мышцы, печени и почек. Соединившись с рецепторами PPAR γ в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии эндогенного инсулина приводит к повышению транспорта глюкозы и свободных жирных кислот через стенку сосуда в ткань. Таким образом, тиазолидиндионы можно отнести к препаратам генной терапии, поскольку они изменяют транскрипцию дефектных генов. В результате описанного механизма действия тиазолидиндионы вызывают ряд изменений метаболизма углеводов и жиров (см. таблицу). Таким образом, тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистентность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. В настоящее время зарегистрированы два оригинальных препарата из группы тиазолидиндионов: – росиглитазон (Авандиа); – пиоглитазон (Актос). Появление новой группы препаратов вселило надежду на то, что их применение у лиц с предиабетом позволит предупредить развитие СД 2-го типа, а у лиц с уже имеющимся СД 2-го типа – сохранить длительное время инсулиносекреторную функцию β -клеток. Для подтверждения этих гипотез было проведено два крупномасштабных международных контролируемых клинических исследования: DREAM и ADOPT. Исследование DREAM Главной целью рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования DREAM (Diabetes REduction Approaches with ramipril and rosiglitazone Medications) является оценка: может ли монотерапия росиглитазоном или рамиприлом (ингибитором ангиотензинпревращающего фермента) или их комбинация предотвратить развитие или снизить частоту развития СД 2-го типа у пациентов с предиабетом (нарушенной толерантностью к глюкозе или с нарушенной гликемией натощак). В исследование были включены 5269 лиц с предиабетом в возрасте старше 30 лет. После периода вымывания испытуемые были переведены на лечение росиглитазоном (8 мг/сут), рамиприлом (15 мг/сут) или на комбинацию росиглитазона и рамиприла. Наблюдение длилось 3 года. Наиболее убедительные данные были получены в группе больных, получавших росиглитазон. Было показано, что росиглитазон в до зе 8 мг/сут снизил риск развития СД 2-го типа у лиц с предиабетом на 60% и способствовал развитию нормогликемии у 70% включенных в исследование лиц (рис. 1). Это самый большой успех среди всех аналогичных исследований по применению пероральных препаратов у больных с предиабетом с целью профилактики развития СД 2-го типа: метформин снижал риск на 31% (исследование DPP), акарбоза – на 26% (исследование STOP-NIDDM), орлистат – на 37,3% (исследование XENDOS). Профилактический эффект росиглитазона сопоставим с таковым, полученным при использовании троглитазона (первого препарата из группы тиазолидиндионов) и с эффектом интенсивного изменения образа жизни, который снизил риск развития СД 2-го типа на 58% (исследования DPP – Diabetes Prevention Program и FDS –Finnish Diabetes Study). Сопоставимость профилактического эффекта росиглитазона и троглитазона в отношении риска развития СД 2-го типа позволяет предположить наличие класс-эффекта у этой группы препаратов, связанного прежде всего с устранением инсулинорезистентности периферических тканей и медикаментозной коррекцией генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов. Из побочных эффектов росиглитазона было отмечено некоторое увеличение массы тела пациентов (приблизительно на 3%), которое происходило за счет периферического, а не абдоминального жира, что было подтверждено снижением соотношения окружности талии к окружности бедер. Таким образом, можно сказать, что при лечении росиглитазоном 1 тыс. пациентов с предиабетом в течение 3 лет можно предотвратить 144 случая развития СД 2 типа. Исследование ADOPT Основной идеей исследования ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) явилось сравнение возможности достижения и длительного сохранения целевых значений гликемии (НbА 1с<7%) у больных СД 2-го типа на терапии метформином, глибенкламидом или росиглитазоном. В исследование были включены 4360 впервые выявленных больных СД 2-го типа, не получавших медикаментозной сахароснижающей терапии. Результаты 5-летнего наблюдения продемонстрировали, что у пациентов, получавших глибенкламид, функция β -клеток интенсивно увеличивалась в первые 6 мес лечения, однако затем не менее интенсивно снижалась со скоростью 6,1% в год. При лечении метформином функция β -клеток после 1-го года стабилизации также со временем начинала снижаться, но с меньшей скоростью, которая составила 3,1% в год. На терапии росиглитазоном снижение инсулинсекреторной функции β -клеток было наименьшим и составило 2,0% в год (рис. 2). Потребность в добавлении второго сахароснижающего препарата для достижения целей при лечении росиглитазоном была на 32% ниже, чем при лечении метформином, и на 63% ниже, чем при лечении глибенкламидом. При монотерапии целевые значения НbА 1с <7% сохранялись в течение 3 лет на глибенкламиде, 4 лет – на метформине и почти 5 лет – на росиглитазоне (см. рис. 2). Таким образом, в исследовании ADOPT было отчетливо продемонстрировано, что прогрессирующее снижение инсулинсекреторной функции β -клеток у больных СД 2-го типа на фоне применения росиглитазона реально может быть замедленно, но не остановлено. Учитывая результаты исследований, свидетельствующие о позитивном воздействии на течение СД препаратов, устраняющих инсулинорезистентность, – глитазонов и метформина, Американская диабетическая ассоциация (ADA) совместно с Европейской группой по изучению сахарного диабета (EASD) в 2006 г. опубликовали документ (консенсус), в котором был предложен наиболее эффективный алгоритм начала лечения СД 2-го типа и интенсификации его лечения по мере прогрессирования болезни. Этот алгоритм предполагает несколько этапов перехода от одного вида терапии к другому. Переход к следующему этапу рекомендуется осуществлять при отсутствии достижения целей контроля гликемии (т.е. при НbА 1с ≥7%). Этап 1. Изменение образа жизни (гипокалорийная диета, активизация физических нагрузок) и одновременное назначение метформина при отсутствии противопоказаний, не ожидая, как ранее, эффекта от воздействия измененного образа жизни в течение 1–3 мес. Дозу метформина рекомендуется титровать в течение 1–2 мес, начиная с 500 мг, 1 или 2 раза в день и до максимально переносимой (2500–3000 мг). Этап 2. При отсутствии достижения целей терапии через 2–3 мес добавляется препарат сульфонилмочевины, глитазон или базальный инсулин. В данном случае выбор зависит от степени декомпенсации углеводных нарушений и учета противопоказаний. При НbА 1с >8,5%, несомненно, необходимо добавить инсулин как наиболее эффективное средство для достижения нормогликемии. При отсутствии выраженного избытка массы тела наиболее рациональным будет добавление препарата сульфонилмочевины (эта комбинация является и наиболее дешевой). При наличии ожирения и, соответственно, выраженной инсулинорезистентности (наблюдается у 90% всех больных СД 2-го типа) наиболее оправдано добавление к метформину препарата из группы глитазонов. Такая комбинация создает максимально благоприятные условия для работы еще не поврежденных β -клеток, устраняет глюкозотоксичность и повышает степень чувствительности тканей к воздействию эндогенного инсулина. При выборе второго препарата необходимо учитывать возможные побочные действия: опасность гипогликемии и увеличения массы тела при лечении инсулином и сульфонилмочевиной, опасность нарастания сердечной недостаточности (если она имелась до начала терапии) при назначении глитазонов. Глитазоны противопоказаны лицам с сердечной недостаточно стью. Этап 3 . При отсутствии достижения цели через 2–3 мес (НbА 1с <7%) на фоне комбинированной терапии двумя препаратами рекомендуется усилить сахароснижающую терапию за счет дополнительного назначения третьего перорального препарата (если НbА 1с более 7%, но менее 8%) или путем интенсификации инсулинотерапии (если НbА 1с>8%). Однако авторы консенсуса предупреждают, что добавление третьего перорального препарата может не принести желаемого результата, а только увеличить стоимость лечения. Наиболее рациональным они считают на этом этапе начать или интенсифицировать инсулинотерапию и добавить к инсулину базальному инсулин короткого или ультракороткого действия для контроля постпрандиальной гипергликемии, или начать введение смешанных инсулинов. При начале интенсивной инсулинотерапии лечение препаратами сульфонилмочевины следует прекратить, а терапию метформином и глитазонами желательно оставить, поскольку эти две группы препаратов за счет разных механизмов действия устраняют инсулинорезистентность тканей, что обусловливает снижение дозы вводимого инсулина. Целью предложенных алгоритмов лечения больных СД 2-го типа являются достижение и длительное поддержание нормогликемии путем достаточно быстрого принятия решений в отношении интенсификации терапии (за счет добавления второго или третьего препарата, или раннего начала и интенсификации инсулинотерапии). Решение должно приниматься каждые 2–3 мес, и, если цель не достигнута на пероральных сахароснижающих препаратах, уже через 9–10 мес от начала лечения СД 2-го типа необходимо приступать к инсулинотерапии. Необходимо помнить о возможных противопоказаниях и побочных эффектах каждого назначаемого препарата: метформин противопоказан при почечной патологии, препараты сульфонилмочевины опасны из-за возможного развития гипогликемических состояний (особенно у лиц пожилого возраста), глитазоны противопоказаны больным с сердечной недостаточностью. Инсулин не имеет противопоказаний, но требует обязательного обучения пациента правилам его введения, правилам купирования гипогликемических состояний и некоторым особенностям ведения образа жизни на фоне лечения данным препаратом при обязательном проведении самоконтроля гликемии. Предлагаемые алгоритмы лечения больных СД 2-го типа, безусловно, не являются окончательными. В последние годы появляются все новые и новые группы сахароснижающих препаратов – инкретины (аналоги глюкагоноподобного пептида), ингибиторы дипептидил-пептидазы IV типа и др., которые только начинают входить в практику эндокринологов-диабетологов. Для подтверждения их клинической эффективности и определения в лечении СД 2-го типа требуется время. Такое бурное развитие диабетологии вселяет надежду на то, что, действительно, проблема СД 2-го типа и его профилактики будет решена.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files