Problema matochnykh krovotecheniy na fone zamestitel'noy gormonal'noy terapii u zhenshchin v klimakterii

Abstract

Менопауза – закономерное физиологическое состояние в жизни каждой женщины, однако гормональные сдвиги, происходящие в период климактерия (особенно снижение уровня эстрогенов), нередко являются предвестниками многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но также и на продолжительность жизни женщины. Этот отрезок жизни можно считать критическим для организма женщины в связи с перестройкой на фоне дефицита эстрогенов практически всех эстрогензависимых систем. Применение и приверженность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в последние годы в большинстве стран Европы и в США значительно увеличились благодаря пониманию врачами и женщинами, что данная терапия обладает разносторонними положительными эффектами, а не только купирует ранние климактерические симптомы.

Full Text

По статистике, средняя продолжительность жизни женщин неуклонно увеличивается и более 1/3 своей жизни женщина находится в периоде пери- и постменопаузы. Закономерно возникает вопрос о сохранении здоровья женской популяции и адекватном лечении климактерических проблем, возникающих более чем у 70% женщин в указанный период жизни [1]. На фоне общего биологического старения организма инволютивные изменения происходят в половых органах и прежде всего в яичниках – основной гормональной железе женщины. Возрастное снижение пула примордиальных фолликулов и прекращение функционирования яичников генетически детерминированы и зависят главным образом от величины первоначального овариального резерва. Менопауза – закономерное физиологическое состояние в жизни каждой женщины, однако гормональные сдвиги, происходящие в период климактерия (особенно снижение уровня эстрогенов), нередко являются предвестниками многих потенциальных проблем со здоровьем, которые могут повлиять не только на качество, но также и на продолжительность жизни женщины. Этот отрезок жизни можно считать критическим для организма женщины в связи с перестройкой на фоне дефицита эстрогенов практически всех эстрогензависимых систем. Применение и приверженность заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в последние годы в большинстве стран Европы и в США значительно увеличились благодаря пониманию врачами и женщинами, что данная терапия обладает разносторонними положительными эффектами, а не только купирует ранние климактерические симптомы. В европейских странах наблюдается значительная вариабельность назначения ЗГТ: чаще в скандинавских странах (Швеция 38%, Дания 35%, Норвегия 28%, Финляндия 20%), в Германии (37%) и Англии (26%), чем в Италии или Испании. Однако остается проблематичным длительное применение ЗГТ из-за возможных негативных реакций, возникающих при ее назначении без учета индивидуальных особенностей пациенток. В связи с этим важным моментом для улучшения приверженности женщин ЗГТ является индивидуальный подбор препаратов. После публикации в 2004 г. исследования «Инициатива во имя здоровья женщин» возникла необходимость выбора лечения, характеризующегося высокой эффективностью, безопасностью, а также предупреждающего развитие пролиферативных изменений в эндометрии и обеспечивающего минимальную частоту развития кровотечений у женщин, получающих гормонотерапию. Последнее актуализирует поиск препаратов с содержанием минимальных эффективных доз с последующим жестким мониторингом и выделением четких диагностических критериев адекватности реакции эндометрия на фоне гормональной терапии. Факторами, определяющими выбор режима и пути введения ЗГТ, являются наличие интактной матки или гистерэктомии и показания к ней; фаза климактерия: пре-, пери- или постменопауза; что доминирует в клинической картине климактерических расстройств (остеопороз, урогенитальные расстройста – УГР, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания центральной нервной системы и др.); ориентация женщин на менструальноподобную реакцию или ее отсутствие на фоне ЗГТ. Говоря о маточных кровотечениях на фоне разных режимов ЗГТ, необходимо детально остановиться на нескольких моментах. При оценке закономерных кровотечений, возникающих на фоне ЗГТ, следует обязательно учитывать три независимых фактора: механизмы, вовлеченные в процесс возникновения маточного кровотечения; необходимость «защиты» эндометрия на фоне монотерапии эстрогенами, достигаемое добавлением прогестагенов; отношение женщин к кровотечению. Слизистая оболочка матки (эндометрий) имеет мезенхимальное происхождение и состоит из двух слоев: функционального и базального. В климактерии происходит постепенная атрофия функционального слоя эндометрия, но базальный слой сохраняет свои гормональные рецепторы, стероидогенные свойства, ферментативный аппарат, обладает памятью, пластичностью и регенеративными свойствами (даже после менопаузы), являясь органом-мишенью для половых гормонов. Хотя эта ткань является гормонально зависимой, она обладает реальной автономией, содержит ферментативный аппарат и иммунную систему, способна к локальному стероидогенезу, вырабатывая на местном уровне не только эстрадиол и сульфат эстрона, андрогены и пролактин, но и простагландины, маркерные протеины, различные ростовые факторы (эпидермальный фактор роста, инсулиноподобный ростовый фактор-1 и -2 и их рецепторы, трансформирующий фактор роста 1-a и 1-b, сосудистый эндотелиальный фактор роста), и густо снабжена сетью кровеносных сосудов. Механизм действия в эндометрии экзогенно вводимых гормонов (эстрогенов, прогестагенов) в климактерии аналогичен эндогенному влиянию стероидных гормонов женщин пременопаузального возраста. Эстрогены в эндометрии оказывают воздействие путем прямого стимулирующего эффекта, связываясь с собственными рецепторами, и опосредованного, стимулируя ростовые факторы. Гистологически пролиферативный эффект характеризуется увеличением числа митозов в ядрах железистого эпителия, фибробластах и эндотелии сосудов. Пролиферативное действие эстрогенов в эндометрии зависит от типа эстрогена и его уровня в плазме крови. В свою очередь уровень эстрадиола в крови зависит от ряда факторов: дозы эстрогена, пути введения, приемлемости, метаболизма в печени, на который могут повлиять курение, масса тела, функция печени, прием лекарств; функции яичников женщины. Прогестагены, при наличии к ним прогестеронзависимых рецепторов, синтез которых стимулируют эстрогены, вызывают характерные изменения в эндометрии: подавляют синтез эстрогенных рецепторов, стимулируют синтез белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста, повышают синтез фермента 17b-дегидрогеназы, способствующего конверсии более активного эстрадиола в менее активный эстрон, снижают время нахождения эстрогенов в ядре, регулируют процесс апоптоза. В конце 1970-х годов в ретроспективных исследованиях было установлено, что длительная «неблокируемая» монотерапия эстрогенами увеличивает риск развития гиперплазии и рака эндометрия матки (RR=4). Результаты исследований, проведенных многими учеными в последние 25 лет, свидетельствуют о том, что монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверным увеличением риска развития рака эндометрия (относительный риск – 1,4–12,0), который увеличивается пропорционально длительности монотерапии до RR=15,0 [3, 4]. С целью предупреждения этого риска к монотерапии эстрогенами был добавлен прогестаген в циклическом режиме в течение 10–14 дней в каждом цикле, имитирующий менструальный цикл женщин репродуктивного возраста. При этом крайне важным является суммарная доза прогестагена на цикл лечения, так как добавление (циклично) прогестагена менее чем на 10 дней снижает этот риск только до RR=3,1, в течение 10 дней – до RR=1,3. Назначение прогестагена на фоне терапии эстрогенами приводит к down-регуляции рецепторов и индукции 17b-эстрадиола дегидрогеназы, которая конвертирует эстрадиол в менее активный эстрон, редуцируя эстрогенную стимуляцию. Гистологическим доказательством прогестагенного эффекта является секреторная трансформация пролиферативного эндометрия, что предупреждает развитие гиперплазии [5]. Таким образом, добавление прогестагена в циклическом режиме снижает частоту возникновения гиперплазии. M.Paterson и соавт. [6] сообщили, что после применения прогестагена в течение 7 дней в каждом лечебном цикле (ежемесячно) частота возникновения гиперплазии снижалась до 3–4%, а после 10-дневного использования прогестагена в циклическом режиме частота гиперплазии составила 2%, максимальный протективный эффект (0%) был достигнут при назначении прогестагена на 12–13 дней [7, 8]. Зависимость относительного риска развития гиперплазии эндометрия от количества дней циклического приема прогестагена изучалась и другими учеными. Так, установлено, что при добавлении (циклично) прогестагена менее чем на 10 дней риск гиперплазии эндометрия равен RR=3,1 (1,7–5,7), при добавлении (циклично) прогестагена на 10 дней этот риск уменьшается до RR=1,10 (1,06–1,15), а при применении (цикличном) прогестагена более 10 дней риск практически отсутствует (RR=0,9). Однако применение ЗГТ в циклическом режиме более 5 лет увеличивает риск развития гиперпластических процессов эндометрия (RR=2,6), несмотря на ежемесячное добавление прогестагена в течение 10 дней и более. У большинства (80–90%) женщин в перименопаузе циклический режим ЗГТ неизбежно вызывает закономерное менструальноподобное кровотечение, которое возникает в результате прекращения приема прогестагена. Параметрами, обычно используемыми для оценки кровотечения, являются наличие закономерности, дни начала, интенсивность, длительность и регулярность. Использование эстрогенов и прогестагенов в циклическом режиме у 80–90% женщин приводит к появлению закономерной менструальноподобной реакции. Такой режим терапии правомерен у женщин в перименопаузе, однако возобновление менструаций после нескольких лет их отсутствия нередко негативно воспринимается женщинами в постменопаузе. Кроме того, циклический режим ЗГТ не рекомендуется назначать более 3–5 лет непрерывно, поскольку, результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о повышении риска развития рака эндометрия в 2,7 раза при более длительном применении. В таких случаях перспективной альтернативой является непрерывный комбинированный режим лечения, способствующий развитию атрофии эндометрия и как следствие аменореи. При непрерывном введении прогестагенов предупреждается пролиферативный эффект эстрогенов и эндометрий сохраняется в атрофическом состоянии. Биохимические и морфологические изменения в эндометрии, индуцированные прогестагеном, сохраняются в течение всего периода, в который вводится прогестаген. На фоне непрерывного комбинированного режима гормональной терапии «защита эндометрия» достигается ежедневным приемом прогестагенов в дозах, достаточных для подавления митоза в железах, но не настолько высоких, чтобы вызвать секреторные преобразования и в железах и в строме одновременно. В этих условиях эндометрий поддерживается в неактивном состоянии с низкой митотической активностью желез и стромы, в результате чего развивается длительная аменорея [9]. Главной целью непрерывного комбинированного режима гормональной терапии, назначаемой женщинам в постменопаузе, является предупреждение ежемесячных циклических кровотечений. Однако негативной стороной использования такого режима является достаточно высокая частота (от 10 до 70%) нерегулярных кровянистых выделений из половых путей, особенно в первые месяцы лечения. Появление нерегулярных кровянистых выделений отрицательно сказывается на приверженности пациенток этому виду лечения, поэтому подбор адекватного прогестагенного компонента и создание новых препаратов, при применении которых можно добиться снижения частоты и выраженности «кровотечений прорыва», представляются крайне важными. В последние годы большинство медиков отдают предпочтение непрерывному режиму гормональной терапии. Одновременно с 67 до 81% возросла приверженность пациенток использованию так называемых препаратов без кровотечения. Это связано с появлением новых комбинированных препаратов с содержанием низких доз как эстрогенного, так и гестагенного компонентов, что снижает процент побочных эффектов, возможностью индивидуального выбора ЗГТ, а главное – отсутствием риска развития рака эндометрия (RR=0,2). Проведенный метаанализ Cochrane не выявил различий в случаях возникновения рака и гиперплазии эндометрия в группе женщин, получавших непрерывный комбинированный режим гормонотерапии и плацебо [10, 11]. Аномальными кровотечениями на фоне циклического режима ЗГТ следует считать обильные или длительные кровотечения в ожидаемые дни закономерных менструальноподобных реакций или любые ациклические кровяные выделения из половых путей, а на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ – появление кровотечения после длительного периода аменореи или кровотечения, продолжающиеся более 6 мес после начала терапии. Несмотря на то что основным индуктором кровотечения служит прогестаген, доказано, что эстрогены играют доминирующую роль в возникновении кровотечения на фоне комбинированного режима ЗГТ. Причинами кровотечений прорыва могут быть атрофия слизистой оболочки (без патологических изменений), снижение биоактивности половых гормонов. Вероятность появления «кровотечения прорыва» на фоне комбинированного непрерывного режима ЗГТ повышается при уровне в плазме крови Е2>40 пг/мл (RR–2,9). Причинами ациклических маточных кровотечений на фоне любого режима ЗГТ могут быть органическая патология гениталий (полипы, миоматозные узлы, гиперплазия, опухоль яичников), заболевания эндокринных желез (щитовидной, поджелудочной, надпочечников), нарушения системы гемостаза, одновременный прием лекарств (антикоагулянтов, стероидов, барбитуратов и др.), химио-, рентгенотерапия и лучевая терапия. Считается, что основной причиной отказа или раннего прекращения ЗГТ является наличие маточных кровотечений. Однако, по данным опроса женщин, отменивших ЗГТ из-за побочных реакций, только в 5% случаев причиной прекращения явилось наличие вагинальных кровотечений. Обсуждая этот вопрос, Европейское общество «Женщины и менопауза» в 2005 г. [12] сделало заключение: «Наличие вагинального кровотечения на фоне ЗГТ не является основной проблемой для женщины, если перед началом лечения женщина получает необходимую консультацию и в течение всего периода лечения находится под медицинским наблюдением». Таким образом, можно сделать следующие выводы. • Монотерапия эстрогенами ассоциируется с достоверно увеличенным риском развития гиперплазии эндометрия, а при длительном применении – с карциномой. Риск сохраняется через много лет после прекращения терапии. • Добавление прогестагенов к эстрогенам снижает риск патологии эндометрия, при этом режимы должны включать по крайней мере 10-дневное введение прогестагена в каждом месячном цикле лечения. Через 5 лет защитный эффект прогестагена на эндометрий снижается. • Женщинам, использующим в климактерии циклический (Е+Р) режим терапии более 5 лет, рекомендуется перейти на непрерывный комбинированный режим гормональной терапии.