Arterial'naya gipertoniya i sakharnyy diabet: vozmozhnosti i preimushchestva terapii antagonistami retseptorov k angiotenzinu II

Full Text

Несмотря на достижения медицинской науки, проблема терапии пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом (СД), остается в центре внимания клиницистов и исследователей, и оснований для этого более чем достаточно. Можно смело говорить о том, что СД стал болезнью цивилизации. Число людей, страдающих данным заболеванием, неуклонно увеличивается и к 2010 г. может достичь 215 млн, а к 2025 г. – 300 млн человек [1]. Бесспорным является и то, что в последние десятилетия СД перестал быть сугубо «эндокринологической» патологией, характеризующейся хронической гипергликемией. В настоящее время он рассматривается как состояние высокого рискапреждевременной сердечно-сосудистой смерти, ассоциированное с гипергликемией. Причин для этого несколько. Во-первых, распространенность кардиальной патологии среди пациентов с СД гораздо выше, чем в общей популяции. Так, ишемическая болезнь сердца (ИБС) диагностируется у 72,3% больных СД 2-го типа [1, 2], артериальная гипертония (АГ) имеет место у 70–80% пациентов, страдающих СД [3, 4]. Во-вторых, ведущими причинами смертности у данной категории больных являются именно макроваскулярные осложнения: 67% больных погибают от различных проявлений ИБС, острых нарушений мозгового кровообращения и заболеваний периферических сосудов [5]. В-третьих, терапия пациентов с сочетанной патологией вызывает значительные трудности. Это связано с более тяжелым течением сердечно-сосудистых заболеваний, выраженностью поражения органов-мишеней, требующих более агрессивного медикаментозного воздействия. Кроме того, при выборе терапии необходимо учитывать возможное негативное влияние антигипертензивных, антиишемических препаратов на течение СД. Основные механизмы взаимосвязи развития АГ и СД Почему же сердечно-сосудистая патология, в частности АГ, и СД так часто идут «рука об руку»? Известно, что ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность, которая приводит к развитию компенсаторной гиперинсулинемии, в течение продолжительного времени позволяющей поддерживать нормальный уровень углеводного обмена. Однако длительная хроническая гиперинсулинемия сопровождается множеством неблагоприятных эффектов, таких как стимуляция симпатико-адреналовой системы (САС), которая запускает каскад реакций, обеспечивающих ремоделирование сердца и сосудов. В то же время высокий уровень инсулина способствует блокаде трансмембранных ионообменных механизмов (Na + -, К + - и Са 2+ -зависимой аденозинтрифосфатазы) с повышением содержания внутриклеточного Na + и Са 2+ , уменьшением К + , а следовательно, увеличением чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям и повышением общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Увеличение ОПСС происходит и за счет стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток сосудов. Кроме того, повышается реабсорбция Na +в канальцах почек (рис. 1). Безусловно, одну из ключевых ролей в развитии и прогрессировании как сердечно-сосудистой патологии, так и СД, играет гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Взаимосвязь между РАСС и развитием АГ и СД неоднозначна. С одной стороны, результаты исследований позволяют предположить, что в основе развития периферической инсулинорезистентности лежит именно активация РААС. Ангиотензин II (АТ II) в высоких концентрациях конкурирует с инсулином на уровне белков, называемых субстратами инсулиновых рецепторов 1 и 2-го типа (IRS-1 и IRS-2). В результате блокируется пострецепторная передача сигнала от инсулина на уровне клеток, что и объясняет развитие инсулинорезистентности. Кроме того, в экспериментах на животных показано, что непосредственно в β клетках островков поджелудочной железы локализуются компоненты РААС: АТ, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), АТ 1 - и АТ 2 -рецепторы. Высокая активность РААС в тканях поджелудочной железы сопровождается нарушением архитектоники островковых клеток, усилением фиброза и апоптоза. Это может приводить к нарушению функции β-клеток и снижению синтеза инсулина. С другой стороны, имеющиеся инсулинорезистентность и гиперинсулинемия сопровождаются активацией АТ 1 -рецепторов, что приводит к вазоконстрикции, стимуляции фиброза, задержке натрия и воды и ряду неблагоприятных эффектов, лежащих в основе поражения сердца, сосудов и дальнейшего развития АГ, атеросклероза, ИБС, хронической сердечной недостаточности. Важным является и то, что АГ может сама по себе индуцировать инсулинорезистентность, а в дальнейшем – СД 2-го типа. Как известно, повышение артериального давления (АД) определяется большим количеством факторов. Один из наиболее значимых – гиперактивность САС. В свою очередь, активация САС приводит к увеличению ОПСС, ухудшению утилизации глюкозы мышечной тканью, гипергликемии, гиперинсулинемии и, как следствие, инсулинорезистентности (рис. 2). Таким образом, тесная взаимосвязь АГ и СД обусловлена общими патофизиологическими механизмами и значительной зависимостью от гиперактивации САС и РААС. Блокада РААС - ключевое звено терапии пациентов с АГ и СД Роль РААС в развитии АГ и СД очевидна. В связи с этим не вызывает сомнения необходимость использования у такой категории пациентов блокаторов РААС: ингибиторов АПФ (ИАПФ) и антагонистов рецепторов АТII (АРА). Эти классы препаратов обладают не только доказанным антигипертензивным эффектом, но и обеспечивают мощную органопротекцию, что немаловажно при наличии сочетанной патологии. Неоспоримые преимущества ИАПФ в терапии пациентов с СД 2го типа и сочетанной кардиальной патологией убедительно доказаны во многих крупных клинических рандомизированных исследованиях. Кардио- и нефропротекторные эффекты ИАПФ продемонстрированы в исследовании UKPDS с каптоприлом, FACET – с фозиноприлом, НОРЕ и MICRO-HOPE – с рамиприлом, АВСD – с эналаприлом, INVEST – с трандолаприлом. В связи с этим вполне закономерен вопрос: нужны ли другие блокаторы РААС, кроме ИАПФ? Зачем нам еще один класс препаратов, обладающих способностью противодействовать неблагоприятным эффектам РААС? ИАПФ не лишены ряда недостатков, которые могут в некоторых случаях ограничивать их применение в клинической практике. Известно, что в организме человека синтез АТII, основного эффектора РААС, осуществляется посредством АПФ [6, 7]. В то же время в подавляющем большинстве случаев АТII синтезируется с участием других ферментов – химазы, химостатинчувствительного ангиотензинобразующего фермента (CAGE), катепсина G, тканевого активатора плазминогена, эластазы, тонина и др. [8–10]. При длительном применении ИАПФ активность АПФ остается подавленной, однако уровень АТII увеличивается (рис. 3). Это может сопровождаться снижением антигипертензивного действия и «ускользания» эффекта препаратов. Кроме того, нельзя не учитывать и возможное развитие такого неприятного побочного эффекта ИАПФ, как сухой кашель, который регистрируется у 2–5% больных и в большинстве случаев требует отмены препарата. Все это стало предпосылкой для создания и активного внедрения в клиническую практику в 1990-х годах нового класса лекарственных средств – АРА, которые обладают способностью нивелировать влияние АТII на рецепторы АТ 1 и при этом не вызывают значимых побочных эффектов. Отличительная особенность механизма действия АРА заключается в высокоселективной блокаде рецепторов 1-го типа к АТII, что сопровождается предотвращением неблагоприятных последствий активации РААС (вазоконстрикции, секреции альдостерона и кортизола, гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации эндотелия и др.). Кроме того, в условиях блокады одного типа рецепторов активность АТII реализуется путем взаимодействия с рецепторами 2-го типа (АТ 2 ). Предполагается, что этот механизм обеспечивает позитивные эффекты, обратные стимуляции АТ 1 : вазодилатацию, высвобождение оксида азота, торможение активности коллагеназы и пролиферативных процессов в миокарде и сосудах, стимуляцию апоптоза (рис. 4). Важно и то, что применение АРА исключает возможность влияния на метаболизм брадикинина, энкефалинов, субстанции Р и других биологически активных эндогенных пептидов. Именно с повышением активности кининовой системы связаны такие неблагоприятные эффекты применения ИАПФ, как сухой кашель и ангионевротический отек. Все это привело к тому, что за последние 10 лет АРА вышли из тени ИАПФ и заняли одну из лидирующих позиций в лечении сердечнососудистых заболеваний. У пациентов с АГ и СД 2-го типа АРА давно не используются, только как альтернатива ИАПФ при наличии кашля, в настоящее время они являются равнозначными по эффективности препаратами, а по безопасности даже превосходят ИАПФ. Нефропротекторный эффект АРА у пациентов с АГ и СД 2-го типа Один из самых трагических исходов СД – терминальная почечная недостаточность. Ее предупреждение остается актуальной проблемой современной медицины. В последние годы получены результаты нескольких крупных рандомизированных исследований по изучению возможностей АРА у пациентов с СД 2-го типа предотвращать и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии. Одним из первых стало исследование RENAAL с лозартаном, в которое включали пациентов с АГ и нефропатией, обусловленной СД 2-го типа. Как показали результаты исследования, лозартан снижал уровень протеинурии на 35% ( p<0,001), риск удвоения сывороточной концентрации креатинина – на 25% ( р =0,006), а риск развития терминальной хронической почечной недостаточности – на 28% ( р =0,002) [11]. Ренопротективное действие АРА продемонстрировано и в двух крупных исследованиях с ирбесартаном: IRMA-2 и IDNT. В исследование IRMA-2 включали пациентов с СД 2го типа, АГ и микроальбуминурией. Применение АРА способствовало замедлению прогрессирования и позволяло предотвращать новые случаи развития диабетической нефропатии [12]. В исследование IDNT вошли пациенты с СД 2-го типа, АГ и макроальбуминурией. Ирбесартан по сравнению с амлодипином способствовал снижению риска развития первичной конечной точки (удвоение сывороточной концентрации креатинина, новые случаи развития тяжелой почечной недостаточности или смерть) на 23% [13]. В то же время нельзя не учитывать, что эти исследования продемонстрировали эффективность монотерапии АРА у пациентов с сочетанной патологией. В связи с этим интерес представляет исследование CALM с кандесартаном, в которое были включены пациенты с АГ и диабетической нефропатией. Особенностью этого исследования являлось то, что оценивалась эффективность не только монотерапии кандесартаном и ИАПФ лизиноприлом, но и комбинации этих препаратов. Через 24 нед терапии отмечали достоверное снижение артериального давления (АД) как в группе кандесартана, так и в группе лизиноприла: ∆ АД=-14,1/-10,4 и ∆ АД=-16,7/10,7 мм рт. ст. соответственно. Однако комбинированная терапия позволила достоверно более значимо снизить АД: ∆ АД=-25,3/-16,3 мм рт. ст. ( p <0,01). Кроме того, нефропротекторный эффект оказался также более выраженным в группе комбинированной терапии по сравнению с лечением кандесартаном и лизиноприлом: соотношение альбумин/креатинин уменьшилось на 50, 39 и 24% соответственно [14]. Важными представляются и результаты исследования эффективности кандесартана в комбинации с ИАПФ у пациентов с нормальным уровнем АД, хронической почечной недостаточностью и протеинурией. Комбинированная терапия приводила к достоверному снижению экскреции белка с мочой в среднем на 0,45 г/сут [15]. Эти исследования позволяют говорить о возможном применении комбинации ИАПФ и АРА у пациентов с СД и нефропатией независимо от исходного уровня АД. Могут ли АРА предотвращать развитие СД 2-го типа? Особый интерес с практической точки зрения представляет способность АРА не просто замедлять прогрессирование диабетической нефропатии, а предупреждать развитие самого СД 2-го типа. Завершено несколько крупных рандомизированных клинических исследований, объективно продемонстрировавших возможность уменьшения частоты выявления новых случаев СД при использовании АРА: LIFE (с лозартаном), VALUE (с вальсартаном), ALPINE (с кандесартаном; рис. 5). Результаты исследования LIFE свидетельствуют об уменьшении числа новых случаев СД на 25% в группе лозартана по сравнению с группой атенолола ( p <0,001) [16]. В исследовании VALUE оценивали эффективность вальсартана у пациентов с АГ, в качестве препарата сравнения использовали амлодипин. Применение АРА сопровождалось достоверным уменьшением на 23% частоты выявления СД 2-го типа [17]. В проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании ALPINE оценивали метаболические эффекты кандесартана и низких доз тиазидного диуретика (гидрохлортиазида) [18]. В результате терапии в течение 1 года в группе кандесартана СД был диагностирован лишь в 0,5% случаев, тогда в группе диуретика частота выявления новых случаев СД составила 4,1% ( р =0,03). Кроме того, терапия кандесартаном способствовала снижению в крови уровней глюкозы и инсулина, хотя и недостоверному. При сравнении с группой гидрохлортиазида разница в концентрации глюкозы и инсулина через 1 год лечения достигла статистической значимости (рис. 6). В целом результаты метаанализов исследований с применением АРА свидетельствуют о снижении риска развития новых случаев СД в среднем на 20–23% [19]. Безусловно, возникает вопрос о том, с чем связана такая уникальная способность АРА. Одним из механизмов преодоления инсулинорезистентности при использовании АРА является гемодинамический, обеспечивающий улучшение утилизации глюкозы периферической скелетной мускулатурой за счет вазодилатирующего эффекта. Вместе с тем сартанам присущи и негемодинамические эффекты. Во-первых, применение АРА сопровождается увеличением транспорта глюкозы в скелетную мускулатуру за счет активации глюкозотранспортного белка (GLUT 4) и ключевого фермента метаболизма глюкозы в мышцах – гексокиназы [20]. Во-вторых, блокада рецепторов к АТII может способствовать дифференциации преадипоцитов в адипоциты и уменьшению содержания свободных жирных кислот [21]. Кроме того, улучшение толерантности к глюкозе у пациентов с АГ на фоне применения АРА происходит и за счет предотвращения гипокалиемии и сохранения адекватной секреторной активности β -клеток поджелудочной железы, которая в условиях дефицита калия может снижаться [22]. Важно и то, что блокада РААС с использованием АРА может увеличивать кровоснабжение островков Лангерганса, усиливать секрецию инсулина и предотвращать фибротические и другие дегенеративные изменения в поджелудочной железе. Следовательно, механизмы предотвращения развития СД на фоне применения сартанов многообразны и требуют уточнения (рис. 7). В то же время такая уникальная способность препаратов этого класса позволяет им занять одну из лидирующих позиций в лечении пациентов с АГ и метаболическим синдромом. Кардио- и нейропротекторные эффекты АРА Безусловно, пациент с СД – пациент высокого риска. Это связано прежде всего с высокой частотой развития у таких больных инфаркта миокарда, инсульта, хронической сердечной недостаточности (ХСН). В связи с этим особое внимание привлекают возможности АРА эффективно улучшать прогноз больного с СД и АГ, предупреждая развитие нарушений мозгового кровообращения, ХСН, ИБС и инфаркта миокарда, а также снижая смертность после развившейся кардиальной или церебральной катастрофы. Возможность первичной профилактики инсульта при использовании АРА продемонстрирована в двух крупных исследованиях: LIFE и SCOPE. В исследовании LIFE терапия лозартаном способствовала снижению риска развития смертельных и несмертельных острых нарушений мозгового кровообращения на 24,9% [23]. Использование кандесартана у пациентов с АГ в исследовании SCOPE позволило уменьшить риск развития любого инсульта на 23,6%, а несмертельного инсульта – на 27,8% ( р =0,041) [24]. Однако революцией в терапии пациентов с АГ и инсультом можно назвать исследование ACCESS, целью которого являлась оценка безопасности умеренного снижения АД на фоне применения кандесартана в ранние сроки ишемического инсульта. В исследование включали пациентов с острым ишемическим инсультом и высоким АД (систолическое АД>200 мм рт. ст. и/или диастолическое АД>110 мм рт. ст. в первые 24 ч, или расчетное от двух измерений среднее систолическое АД>180 мм рт. ст. и/или диастолическое АД>105 мм рт. ст. в течение 24–36 ч после поступления). Важно и то, что 39% включенных в исследование страдали СД. Проводили титрование дозы кандесартана в первые 24 ч с целью снижения АД на 10–15% от исходного. Терапия в таком режиме продолжалась в течение 7 дней, далее применялись дозы, необходимые для достижения целевых значений АД. Кроме того, в группе плацебо через 7 сут при уровне АД>135/85 мм рт. ст. также применяли кандесартан. Исследование было прервано досрочно в связи с явным преимуществом кандесартана. Через 12 мес терапии в группе кандесартана отмечали снижение суммарного показателя общей смертности и числа сердечнососудистых событий на 52% ( р =0,0261) [25]. Возможность предотвращать повторный инсульт при использовании АРА продемонстрирована в исследовании MOSES, в котором эффективность эпросартана сравнивали с таковой нитрендипином. Эпросартан, по сравнению с нитрендипином у пациентов с АГ, перенесших в ближайший год острое нарушение мозгового кровообращения, позволяет снизить на 21% общую смертность и риск развития любых сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений ( р =0,014), на 25% риск повторного инсульта и транзиторных ишемических атак ( р =0,02) [26]. При лечении пациентов с инфарктом миокарда АРА не уступили ИАПФ и продемонстрировали такую же эффективность и безопасность в исследованиях OPTIMAAL с лозартаном и VALIANT с вальсартаном. Возможность применения АРА у пациентов с ХСН длительное время вызывала жаркие споры. Причиной являлись противоречивые результаты исследований ELIT и ELIT II (с лозартаном), Val-HeFT (с вальсартаном) и RESOLVD. Самым крупным исследованием в этой области стало CHARM (с кандесартаном). Его уникальность заключается в том, что оно состояло из трех независимых ветвей: CHARM-Added (пациенты со сниженной сократительной функцией миокарда применяли комбинацию кандесартана и ИАПФ), CHARM-Alternative (кандесартан назначали пациентам с систолической ХСН) и CHARM-Preserved (кандесартан получали больные с симптомами ХСН и сохраненной фракцией выброса левого желудочка). Анализ итогов программы в целом показал, что дополнительное назначение кандесартана на фоне терапии ХСН независимо от фракции выброса и предшествующей терапии приводит к снижению смертности и уменьшению числа госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Результаты исследования дали ответы на некоторые волнующие вопросы терапии ХСН: 1) кандесартан должен быть рекомендован пациентам с симптомной ХСН при непереносимости ИАПФ, 2) в некоторых ситуациях кандесартан следует назначать на фоне терапии ИАПФ пациентам с тяжелой ХСН, кандесартан может быть эффективен у больных с диастолической формой ХСН. Кроме того, применение кандесартана у пациентов с ХСН позволяет уменьшить риск развития СД на 22% ( р =0,02) [27]. Важной вехой в изучении возможностей АРА стало исследование TROPHY, предпосылкой для которого явился значительный риск развития инсульта и ИБС у лиц с предгипертонией, т.е. с уровнем АД в пределах нормальных значений. TROPHY – первое исследование, в котором оценивали возможность медикаментозной профилактики АГ. В исследование включали лиц с высоким нормальным АД (130–139/85–89 мм рт. ст.). Более 1/2 из них получали кандесартан в течение 2 лет. Терапия кандесартаном позволила отсрочить развитие АГ на срок до 2 лет после завершения исследования, значительно снизить риск развития АГ в течение периода активного лечения [28]. Вероятно, раннее, на этапе предгипертонии, применение кандесартана способствует предотвращению осложнений, связанных с АГ. Следовательно, позитивные кардиои нейропротекторные свойства АРА, доказанные во многих крупных исследованиях, можно и нужно использовать у пациентов c СД. Таким образом, вопрос «Нужен ли нам еще один класс блокаторов РААС?» является по сути риторическим. Необходимость применения АРА у пациентов с АГ и СД 2-го типа не вызывает сомнения. Сартаны не только обладают выраженным антигипертензивным эффектом, но и позволяют предотвращать развитие и прогрессирование диабетической нефропатии как одного из самых серьезных осложнений диабета. Кроме того, АРА способны предотвратить развитие новых случаев СД. Важным является и то, что АРА обладают кардио- и нейропротекторными свойствами, что обеспечивает улучшение прогноза пациентов с сочетанной патологией и предупреждение развития инсульта и ХСН. Следовательно, при сочетании АГ и СД 2-го типа предпочтение должно быть отдано блокаторам РААС, в том числе АРА.

About the authors

V. V Skibitskiy

References

Supplementary files