Kak povysit' effektivnost' antigipertenzivnoy terapii pri sakharnom diabete?

Full Text

Согласно алгоритму оценки степени риска развития сер дечно-сосудистых заболеваний, выработанному Комитетом Национальной образовательной программы по холестерину США (NCEP-ATP III) в 2002 г., всех людей подразделяют на три группы риска: I – группа высокого риска (>20% за 10 лет) – это лица с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца (ИБС) или эквивалентом ИБС; II – группа среднего риска (от 10 до 20% за 10 лет) – лица, у которых имеется 2 фактора риска и более; III – группа низкого риска (<10% за 10 лет) – лица, у которых нет факторов риска или их количество не превышает 1. Больные сахарным диабетом (СД) всегда относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистых осложнений даже при отсутствии клинических проявлений ИБС или других факторов риска, поскольку сам СД приравнивается к эквивалентам ИБС. Установлено, что при СД риск развития ИБС повышается в 2–4 раза, инсульта – в 2–3 раза, полной потери зрения – в 10–25 раз, уремии – в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей – в 20 раз. Почему же столь стремительно развивается патология перечисленных органовмишеней при СД? Причина заключается в том, что при СД, как правило, одномоментно сосуществует сразу несколько факторов, повреждающих сосудистую стенку. Одним из наиболее опасных факторов риска прогрессирования сосудистой патологии при СД является артериальная гипертензия (АГ), которая выявляется у 50% больных в дебюте СД 2-го типа и практически у 75–80% больных с длительным течением СД 2-го типа. В то же время АГ является модифицируемым фактором риска, поддающимся коррекции при назначении адекватной терапии. Стабильный контроль уровня артериального давления (АД) и достижение целевых значений (для больных СД эти значения составляют менее 130/80 мм рт. ст.) позволяют существенно снизить частоту развития тяжелых инвалидизирующих осложнений, сохранить трудоспособность больных и существенно увеличить продолжительность их жизни. Традиционный подход к терапии больных АГ заключается в первоначальном назначении монотерапии антигипертензивным препаратом, с титрацией дозы до максимально эффективной, затем добавлении второго и третьего препаратов. Однако этот подход достаточно долог и не всегда эффективен. В процессе накопления клинического опыта лечения АГ стало очевидно, что монотерапия эффективна лишь у 50% больных и только при умеренном повышении уровня АД [1]. Нередко в развитии АГ лежат различные патогенетические механизмы, в связи с чем монотерапия не может оказать воздействие на все причины повышения АД у каждого конкретного больного. Кроме того, достижение целевых значений АД (<140/90 мм рт. ст. для лиц без СД и <130/80 мм рт. ст. для больных СД) требует назначения максимально эффективных доз препарата. Однако при увеличении дозы лекарственного средства возрастает не только его эффективность, но и выраженность побочного действия. Дозозависимость побочных эффектов лекарств не позволяет увеличивать их дозу до максимальной. Так, при увеличении дозы традиционных антигипертензивных средств, таких как тиазидные диуретики и β блокаторы, достоверно возрастает риск развития СД 2 типа [2, 3]. При СД достижение целевых значений АД представляет собой крайне сложную задачу. Развитие АГ при СД всегда определяется несколькими механизмами: гиперактивностью ренин-ангиотензиновой системы, увеличением объема циркулирующей крови, активацией симпатикоадреналовой системы и др. Поэтому назначение монотерапии больным СД с АГ практически не эффективно. Между тем превышение целевого уровня АД грозит быстрым прогрессированием сосудистых осложнений. Однако комбинированную антигипертензивную терапию получает лишь незначительное число больных СД. Так, проведенный в ГУ ЭНЦ РАМН в 2002 г. амбулаторный скрининг более 300 больных СД типов 1 и 2, имеющих различную выраженность АГ, показал, что из 85% больных, получающих антигипертензивную терапию, монотерапию получали 72% больных (63% – ингибиторы АПФ, по 3% – индапамид ретард, β блокаторы, антагонисты калция), только 13% больных находились на комбинированной терапии АГ, а 15% вовсе не получали необходимого лечения [4]. Многоцентровые клинические рандомизированные исследования показали, что для достижения целевых значений АД требовалось назначение от 2,5 до 4 препаратов различных групп (рис. 1.). Преимущества комбинированной терапии АГ перед монотерапией очевидны: комбинированная терапия позволяет воздействовать на несколько механизмов развития АГ, что делает ее более эффективной; комбинированная терапия позволяет использовать меньшие дозы назначаемых препаратов без ущерба для антигипертензивного действия; некоторые комбинации препаратов устраняют (или ослабляют) побочные эффекты отдельно взятых компонентов. Согласно рекомендациям от 2003 г. Седьмого объединенного национального комитета США по профилактике и лечению артериальной гипертензии (JNC 7) [5] комбинированную терапию следует назначать любому пациенту, у которого АД превышает на 20/10 мм рт. ст. целевые значения. Какие же комбинации препа ратов могут оказаться наиболее эффективными в лечении АГ при СД? Ответ на этот вопрос вытекает из представлений о ведущих механизмах повышения АД при СД. Механизм развития АГ как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа непосредственно связан с активацией локально тканевых ренин-ангиотензиновых систем (РАС). Ангиотензин II оказывает мощное патологическое воздействие на те органы, в которых высока его тканевая активность (почки, сердце, эндотелий сосудов). Установлено, что локально почечная концентрация ангиотензина II в 1000 раз превышает его содержание в плазме крови [6]. Механизмы патогенного действия ангиотензина II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Поэтому не удивительно, что в лечении сосудистых осложнений СД, ИБС и сердечной недостаточности, в лечении АГ и профилактике атеросклероза при СД на первый план выходят препараты, блокирующие РАС, а именно ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов. В то же время, говоря о патогенезе АГ при СД, нельзя забывать и о других механизмах, поддерживающих высокий уровень АД. Как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа АГ носит объемзависимый характер, поскольку за счет снижения почечной экскреции Na и воды увеличивается объем циркулирующей крови. Кроме того, больных как СД типов 1 и 2 отличает от других субпопуляций пациентов с АГ чрезвычайно высокая солечувствительность. Это было доказано в клиническом эксперименте Е.Ritz (1994 г.), в котором оценивали влияние пищевой солевой нагрузки (200 ммоль) на уровень АД у двух групп испытуемых с исходно нормальным уровнем АД. Одну группу составляли здоровые добровольцы, вторую – больные СД. После окончания эксперимента уровень АД в ответ на солевую нагрузку значимо повысился у 17% здоровых лиц и у 48% больных СД. Иными словами, каждый второй больной СД, даже с исходно нормальным уровнем АД, имеет высокую солечувствительность, приводящую к повышению АД в ответ на увеличение солевого рациона. Таким образом, объемзависимый характер АГ при СД и высокая солечувствительность больных СД обосновывают необходимость обязательного включения диуретиков в состав комбинированной терапии АГ при СД. Именно диуретики способны выводить излишний натрий и жидкость из организма. Однако хорошо известно, что длительный прием тиазидных диуретиков в высоких дозах сопряжен с риском развития СД 2-го типа и ухудшением метаболического контроля у больных с развернутой картиной СД. Механизм диабетогенного эффекта тиазидов обусловлен выраженным калийвыводящим действием этих препаратов. Потеря внеклеточного и внутриклеточного калия в β клетках поджелудочной железы под воздействием тиазидов приводит к нарушению секреции инсулина и развитию гипергликемии. Чем больше диуретик выводит калий, тем больше его диабетогенный эффект. При детальном изучении тиазидных диуретиков оказалось, что калийвыводящий эффект тиазидов носит исключительно дозозависимый характер. Дозозависимость калийвыводящего эффекта гидрохлоротиазида (наиболее широко используемого в России тиазидного диуретика) представлена в таблице. Следовательно, при дозе гидрохлортиазида 12,5 мг/сут и менее его калийвыводящий эффект незначителен, поэтому диабетогенный эффект не должен проявляться. Действительно, в масштабном популяционном исследовании ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) [2], включавшем более 12 000 лиц без СД, было показано, что прием тиазидных диуретиков в дозах 12,5–25 мг/сут в течение 6 лет не сопровождается увеличением риска развития СД 2-го типа (относительный риск 0,91). Таким образом, многоцентровые контролируемые исследования подтвердили, что опасность развития СД 2-го типа de novo при длительном применении тиазидных диуретиков минимальна при их дозе не выше 25 мг/сут. Особую группу антигипертензивных средств представляют собой тиазидоподобные диуретики. К этой категории относятся новые препараты, структурно схожие с тиазидными диуретиками, но существенно отличающиеся от них по своим свойствам. Одним из наиболее эффективных представителей тиазидоподобных диуретиков является индапамид (Арифон ретард). Этот препарат обладает незначительной диуретической активностью, но выраженным антигипертензивным свойством, связанным с прямым сосудорасширяющим механизмом его действия. В начале 70-х годов этот препарат был зарегистрирован в дозе 2,5 мг и характеризовался быстрым высвобождением и относительно коротким периодом действия. В настоящее время на рынке представлен препарат индапамид ретард в дозе 1,5 мг с замедленным высвобождением и суточным периодом действия. Этот препарат обладает минимальным калийвыводящим эффектом и, следовательно, не оказывает диабетогенного действия и абсолютно безопасен не только у больных СД, но и у пациентов, имеющих высокий риск развития СД. В двух крупных рандомизированных исследованиях было показано, что индапамид ретард не только является эффективным и метаболически нейтральным антигипертензивным препаратом, но и обладает свойствами кардио- и нефропротекции (исследования LIVE и NESTOR) [7, 8]. Таким образом, учитывая основные звенья патогенеза АГ при СД – гиперактивацию РАС, а также объемзависимый и солечувствительный характер АГ, вполне обоснованным представляется, что наиболее эффективным подходом к терапии АГ при СД будет являться комбинация блокатора РАС (например, ингибитор АПФ) и метаболически нейтрального низкодозового диуретика (например, индапамид аретард). Комбинация этих препаратов позволит усилить антигипертензивный эффект и повысить органопротективные возможности лечения. Для удобства лечения и повышения комплаентности пациентов были созданы два комбинированных препарата, содержащих фиксированные дозы ингибитора АПФ и тиазидоподобного диуретика: Нолипрел (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и Нолипрел форте (4 мг периндоприла и 1,25 мг индапамида). Эффективность комбинированного препарата Нолипрел форте у больных СД была доказана в исследовании PREMIER, в котором участвовали 457 больных СД 2-го типа с АГ и микроальбуминурией [9]. Целью исследования было сравнить антигипертензивную и кардиопротективную эффективность Нолипрела форте с монотерапией эналаприлом. Дозы препаратов титровали постепенно до 2 таблеток Нолипрела форте и 40 мг эналаприла к концу исследования. Исследование продолжалось 52 нед. В результате было показано, что Нолипрел форте достоверно более эффективно снижает уровень систолического (САД) и диастолического давления (ДАД), достоверно больше снижает уровень микроальбуминурии, что в итоге привело к тому, что число сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность) на фоне Нолипрела форте оказалось на 60% ниже, чем при монотерапии эналаприлом [9] (рис. 2). В 2001 г. стартовало новое широкомасштабное исследование ADVANCE [10], целью которого явилось определить эффективность более интенсивного контроля гликемии (НbА 1с ≤6,5%) и более интенсивного снижения АД (даже у нормотензивных больных) на развитие микро- и макроангиопатий у больных СД 2-го типа c высоким риском осложнений. В исследование включены более 11 000 больных СД 2-го типа из 20 стран мира, включая Россию. Больные СД 2-го типа, рандомизированные в исследование, были распределены в группы стандартного контроля гликемии (НbА 1с =7,5–8%) и интенсивного контроля гликемии (НbА 1с ≤6,5%; в интенсивной группе дополнительно применяли Диабетон МВ). Далее группы были подразделены на стандартный контроль АД (с применением плацебо) и интенсивный контроль АД (с применением Нолипрела форте). Именно Нолипрел форте был выбран в качестве базового препарата в исследовании ADVANCE как комбинированный препарат с научно доказанной высокой антигипертензивной и органопротективной активностью. Длительность исследования составила 4,3 года. В сентябре 2007 г. на Европейском конгрессе кардиологов в Вене был подведен итог эффективности антигипертензивной терапии в исследовании ADVANCE. К концу периода наблюдения уровень АД снизился на 5,6/2,2 мм рт. ст. и достиг в группе Нолипрела 136/74 мм рт. ст. Средний уровень НbА 1с снизился до 6,9%. При этом статистически значимой разницы по НbА 1с и уровню АД между группами активного лечения и плацебо не было. Между тем именно в группе активного лечения Нолипрелом отмечалось высоко достоверное снижение [11]: относительного риска общей смертности на 14% ( p =0,025), сердечно-сосудистой смертности на 18% ( p =0,03); общих коронарных событий на 14% ( p =0,02), развития микроальбуминурии и прогрессирования нефропатии на 21% ( p <0,0001), сочетанных микро- и макрососудистых осложнений на 9% ( p =0,04). При расчете на каждый 1 млн больных СД, уже получающих превентивную терапию, дополнительное назначение Нолипрела позволит избежать 15 000 случаев сосудистых осложнений, 13 300 случаев коронарных событий, 50 000 новых случаев почечной недостаточности, спасти 13 000 жизней. Таким образом, при СД для эффективного достижения целевых значений АД наиболее оправдано назначение комбинированной терапии. Назначение монотерапии возможно только при умеренном повышении АД>130/80 мм рт. ст., но не <140/90 мм рт. ст. Препаратами первого ряда выбора для больных СД как 1-го типа, так и 2-го типа, являются блокаторы РАС (ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II), поскольку именно эти препараты, подавляя избыточную активность РАС, обладают максимальными органопротективными свойствами. Если монотерапия блокаторами РАС в эффективных дозах не привела к достижению целевого уровня АД, то наиболее оправдано добавление тиазидного диуретика в малых дозах или метаболически нейтрального тиазидоподобного диуретика. Назначение комбинированных антигипертензивных препаратов позволяет повысить комплаентность пациентов и соответственно эффективность терапии, что и было продемонстрировано в многоцентровых контролируемых исследованиях.

About the authors

M. V Shestakova

References

Supplementary files