Primenenie novogo nootropnogo preparata Fenotropil u bol'nykh s pogranichnymi psikhicheskimi rasstroystvami

Full Text

Целью психофармакотерапии больных с пограничными психическими расстройствами является преимущественно восстановление присущих больному конституционально-биологических особенностей ("адаптационные процессы первого порядка"), обеспечивающих сохранение развившейся в онтогенезе многозвеньевой системы защиты организма. В этой связи ноотропные средства приобретают большое значение, являясь препаратами многокомпонентного действия, основанного на нормализации метаболизма в головном мозге и включающего, помимо способности улучшать процессы памяти и обучения, также и повышение резистентности организма к действию разнообразных стрессовых факторов. Фенотропил - новый оригинальный отечественный ноотропный препарат, представляет собой производное ноотропила, но имеет структурные элементы сходства с фенамином и фепироном (последний является циклическим аналогом фенибута). В экспериментальных условиях препарат обладает адаптогенным действием при различных моделях стресса. Отмечено активирующее влияние фенотропила на дофаминергическую систему. Преобладающими в спектре фармакологической активности препарата являются ноотропные свойства с выраженным активирующим компонентом действия, также отмечены антигипоксический и противосудорожный эффекты. Исследование эффективности и переносимости фенотропила при терапии больных с пограничными психическими расстройствами проводилось в отделе пограничной психиатрии ГНЦССП им. В.П.Сербского. Критериями включения больных в исследование являлось преобладание в клинической картине астенической симптоматики. Критериями исключения были наличие расстройств психотического уровня, возраст моложе 18 и старше 60 лет, наличие соматоневрологических заболеваний в стадии обострения. В строгом соответствии с критериями включения/исключения в исследование вошли 50 больных (табл. 1). Как следует из представленных данных, в группе больных, получавших фенотропил, преобладали женщины (82%), что соответствует эпидемиологическим показателям по фактору пола среди контингента больных клинических отделений отдела пограничной психиатрии. Среди обследованных число больных с органическим эмоционально-лабильным (астеническим) расстройством составило 50%, длительность заболевания превышала 5 лет. Астенические расстройства формировали структуру гипостенического синдрома (с преобладанием вялости, сонливости, повышенной утомляемости) у 14 больных; гиперстенического синдрома (с преобладанием повышенной раздражительности, нетерпимости, расстройств сна, гиперестезии) у 15 больных. Астенические варианты депрессивных расстройств наблюдали у 21 больного. Фенотропил назначали в виде монотерапии на фоне отмены предшествующего лечения в дозе 50-300 мг однократно в сутки. Динамику состояния оценивали клинико-психопатологическим методом, а также с использованием квалифицированной системы оценки действия новых психотропных препаратов, разработанной Ю.А.Александровским и Г.Г.Незнамовым. Оценивали реакцию на однократную дозу препарата, а также регистрировали состояние до начала терапии (фон), на 3, 7, 14, 21 и 30-й дни терапии. В ряде случаев фиксировали динамику массы тела, показателей артериального давления (АД), температуры тела, проводили РЭГ-исследование. Динамика состояния больных после приема однократной дозы фенотропила могла быть охарактеризована двумя типами реакции, которые возникали в период от 1 до 4 ч после приема однократной дозы препарата. Первый тип реакции наблюдали у большинства больных (40 человек) - появлялся отчетливый психоактивируюший эффект. Больные отмечали, что у них возникало чувство бодрости, прилива сил, просветления в голове, ускорение течения мыслей, исчезла сонливость. У 14 пациентов с реакцией этого типа после однократной дозы уменьшилась продолжительность ночного сна на 1,5 ч, что, однако, не отразилось на их самочувствии при пробуждении. У 5 больных на следующее утро после приема однократной дозы отмечено "необычно легкое, комфортное", пробуждение у 7 больных при однократной максимальной дозе 300 мг - появление легкого сердцебиения. Второй тип реакции, наблюдавшийся у 6 человек, характеризовался слабовыраженным седативным эффектом. Пациенты отмечали некоторую сонливость, вялость, внезапно возникшую потребность во сне (1 больная уснула на стуле в период между обследованиями), состояние "легкого опьянения". Следует отметить, что второй тип реакции отмечен только у больных, получавших минимальную и среднюю дозы препарата. В группе больных, принимавших максимальную дозу фенотропила, седативной реакции не было. У 4 больных отчетливой реакции на однократную дозу не выявлено. В отличие от дифференцированной реакции на однократную дозу фенотропила последующий анализ динамики психопатологической симптоматики свидетельствовал об однонаправленности действия препарата, проявляющегося отчетливым психоактивирующим эффектом. С целью квантифицированной оценки действия препарата отдельные клинические признаки были объединены в блоки, каждый из которых отражал динамику определенных психофармакологических эффектов (табл. 2). Как видно из табл. 2, наибольшей динамике подвергались клинические признаки, отражающие психостимулирующий эффект фенотропила. Следует подчеркнуть, что этот эффект появлялся практически сразу после систематического приема препарата и уже на 3-й день обследования выявлялся достаточно отчетливо. Особенностью психостимулирующего эффекта фенотропила было отчетливое преобладание психостимуляции в идеаторной сфере по сравнению с моторной активацией. У больных отмечено ускорение течения мыслительных процессов, иногда возникала словоохотливость, ускорялся процесс принятия решений, увеличивалась способность к концентрации внимания, обострялась восприимчивость к действию различных внешних стимулов, появлялось стремление к деятельности, вера в отношении результатов лечения. В то же время ни у одного больного не отмечено психоактивируюшего эффекта в идеаторной сфере, проявляющегося нарушением последовательности в ходе мыслей - "скачки мыслей"; непоследовательности в их течении. Улучшение настроения, появление активности не сопровождалось появлением эйфории с развитием чувства радостного безмятежного оптимизма. Стимуляция идеаторной сферы сопровождалась появлением ощущения бодрости, активности, уменьшением явлений утомления, вялости, исчезновением сонливости, улучшением настроения. Как уже отмечено, психоактивирующий эффект препарата в значительно меньшей степени затрагивал психомоторную сферу - больные не отмечали признаков суетливости, их деятельность по-прежнему оставалась целенаправленной, не изменялись основные характеристики моторного поведения больных. В 2 случаях при однократном пропуске приема препарата возникали вялость, слабость, сонливость, свойственные больным до начала терапии. Влияние препарата на составляющие характеристики диссомнических расстройств также отличались своеобразием. Основное действие фенотропила на показатели сна (пре-, интра- и постсомнические расстройства) заключались в достаточно отчетливом укорочении (до 2-2,5 ч) продолжительности сна. При этом отмечена редукция пре- и постсомнических расстройств. Основное, что отмечали больные, - это резкое сокращение потребности во сне; они засыпали позже, чем обычно, однако даже несмотря на отмечающееся у некоторых пациентов (8 человек) уменьшение глубины сна, просыпались легко, быстро, с ощущением бодрости, активности, работоспособности. В то же время практически у всех больных улучшался процесс засыпания. В нескольких случаях (7 человек) при жалобах больных на трудности засыпания достаточным являлось изменение режима приема препарата (прием дневной дозы не позже 12 ч дня). Следует отметить, что психостимулирующее действие препарата особенно отчетливо проявлялось в первые 14 дней терапии и несколько ослабевало в последующие дни лечения. Оценка влияния фенотропила на блок вегетативных расстройств выявила отчетливую зависимость от назначаемой дозы препарата. У всех больных, принимавших минимальные дозы и у 22 больных - средние, отмечено уменьшение выраженности соматовегетативных дисфункций. Уменьшалась выраженность головных болей, головокружений, гипергидроза, функционального тремора рук. В то же время у остальных больных и практически у всех, получавших максимальную дозу препарата (16 человек), отмечено усиление соматовегетативных расстройств, которые представляли собой побочные расстройства (анализируются далее). Редукция блока депрессивных расстройств, как это видно из табл. 2, отличалась постепенностью и имела четкую зависимость от динамики основного действия препарата. Это находило отражение в том факте, что уменьшение депрессивных расстройств было тесно связано с общим улучшением самочувствия больных, снижением выраженности астенической симптоматики. Меньшим изменениям под воздействием фенотропила подвергались тревожные расстройства. Больные наряду с ощущением постоянной бодрости отмечали чувство "внутреннего успокоения", "отгороженности" от неприятных жизненных ситуаций; чувствовали в себе силы "защититься" от отрицательных эмоций; уменьшались тревожные переживания, связанные с психотравматическим воздействием. Таблица 1. Общая характеристика включенных в исследование больных Признак Число больных абс. % Пол мужской 9 18 женский 41 82 Возраст, лет 18-30 8 16 31-40 15 30 41-50 21 42 51-60 6 12 Длительность заболевания до 1 года 7 14 3-5 лет 16 32 6-10 лет 17 34 >10 лет 10 20 Синдром гипостенический 14 28 гиперстенический 15 30 астеническая депрессия 10 20 анестетическая депрессия 2 4 астеноневротический 9 18 Диагноз Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство 25 50 сосудистого генеза 10 20 травматического генеза 7 14 инфекционного генеза 3 6 неясного генеза 5 10 Неврастения 17 34 Шизотипическое расстройство 5 10 Циклотимия 3 6 Таблица 2. Усредненные показатели динамики психофармакологических эффектов фенотропила (показатели фона приняты за 100%) Блок Дни обследования фон 3 7 14 21 30 Тревога 100 83 58 12 12 7 Астения 100 48 32 10 5 5 Настроение 100 86 71 50 12 12 Сон 100 50 45 30 25 20 Вегетативные расстройства 100 60 88 71 50 41 Таблица 3. Общая эффективность терапии (в зависимости от дозы) Доза +++/++ + 0 - Минимальная 60 38 2 - Средняя 82 8 5 5 Максимальная 72 6 3 19 Примечание. +++ и ++ - полный и выраженный эффект; + - незначительный эффект; 0 - отсутствие эффекта; - ухудшение состояния в связи с появлением побочной симптоматики. Таблица 4. Эффективность фенотропила в зависимости от синдрома и нозологии Факторы +++ ++ + 0/- Синдром гиперстенический 69 31 - гипостенический - 70 30 астеническая депрессия 30 50 - 20 анестетическая депрессия - 50 - 50 астеноневротический - 66 22 12 Диагноз органическое эмоционально- лабильное (астеническое) расстройство/генез сосудистый генез 30 50 20 травматический генез 43 57 - инфекционный генез 33 77 - неясный генез 50 50 - - Неврастения 33 47 7 13 Шизотипическое расстройство 33 34 - 33 Циклотимия - 50 25 25 Примечание. "+++" - полный эффект; "++" - выраженный эффект; "+" - незначительный эффект; "0/-" - отсутствие эффекта или ухудшение состояния в связи с появлением побочной симптоматики. Выявляемое у больных повышение толерантности к разнообразным вредностям, вероятнее всего, является признаком наличия у фенотропила адаптогенного действия. Курс терапии препаратом совпал у 13 пациентов с эпидемией гриппа. Несмотря на тесное общение в семье с инфицированными больными, 10 человек не заболели, а у 3 пациентов грипп протекал в необычной для них редуцированной форме (меньшая продолжительность, незначительные простудные явления, субфебрильная температура). У 2 больных, страдающих в течение длительного времени хроническим воспалительным процессом, резистентным к предшествующей терапии (хронический гайморит), в процессе лечения фенотропилом полностью исчезли признаки соматического заболевания. Особо следует подчеркнуть отмечающееся в процессе терапии фенотропилом снижение массы тела. С целью выявления аноректического эффекта препарата массу тела до и после терапии измеряли у 22 пациентов. Ее уменьшение отмечено у 20 больных, минимальная разница составляла 0,5 кг, максимальная - 6 кг. Не выявлено прямой корреляции между величиной уменьшения массы тела и дозой принимаемого препарата. Так, при минимальной дозе фенотропила среднее уменьшение массы тела (на 1 человека) составило 2,3 кг; при средней дозе 2,4 кг и высшей дозе 1,6 кг. При таком отчетливом уменьшении массы тела лишь 7 больных без наводящих вопросов отмечали снижение аппетита (в том числе 1 больная с чувством отвращения к пище). Измерение температуры тела выявило незначительное повышение температуры до субфебрильных цифр (до 37,0-37,9oС) у больных, получавших максимальную дозу препарата (4 пациента). Частота возникновения побочных эффектов при терапии фенотропилом отчетливо коррелировала с дозировкой препарата. При минимальных дозах побочные явления наблюдали у 2 (18%) больных. Они были тесно связаны с основным психостимулирующим эффектом препарата, возникали в период наибольшей выраженности психостимулирующего действия (в первые 14 дней терапии), проявлялись в явлениях гиперстимуляции - усилении раздражительности, беспокойства, тревоги, ухудшении сна, и самостоятельно исчезали при продолжении терапии, не требуя снижения доз. Иной профиль побочных эффектов отмечен у больных, принимавших среднюю дозу препарата. Так же как и у пациентов, получающих минимальную дозу препарата, у больных отмечены явления гиперстимуляции. Однако они проявлялись чаще (22%) и более выраженно. Тем не менее и в этих случаях в подавляющем числе наблюдений (92%) эти явления проходили спонтанно, не требуя дополнительного назначения психотропных препаратов или снижения дозировок. Лишь 2 больных вынуждены были прервать лечение в связи с проявлением выраженного беспокойства, тревоги, раздражительности, ухудшения сна. Наряду с явлениями гиперстимуляции у незначительного числа больных (4%), получавших среднюю дозу фенотропила, отмечены побочные эффекты, связанные с адреномиметическим действием препарата. У больных наблюдали тахикардию, повышение АД, повышенную потливость, тошноту, причем эти побочные эффекты также возникали в первые 2 нед приема препарата. В целом следует подчеркнуть, что фенотропил в малых и средних дозах хорошо переносился больными. Явления гиперстимуляции и относительно редко возникающие соматовегетативные расстройства, связанные с адреномиметическим действием препарата, исчезали либо спонтанно, либо при изменении режима приема или дозы препарата. В группе больных, получавших максимальную дозу препарата, 5 пациентов прервали терапию в первые 14 дней лечения из-за развития выраженных, носящих приступообразный характер, побочных явлений соматовегетативного характера. У них отмечены выраженная тахикардия до 140 уд/мин, повышение уровня АД до 140/110 мм рт. ст., познабливание с появлением стойкого субфебрилитета, гипергидроз, головные боли, подташнивание, чувство онемения в конечностях, гиперемия лица. Эти явления сопровождались беспокойством и тревожным напряжением. У 1 пациентки отмечена крапивница, исчезнувшая при назначении антигистаминных препаратов, у 1 больной - аллергическая реакция с начинающимися явлениями отека Квинке (сходная побочная реакция отмечена у этой пациентки в анамнезе после приема ноотропила). Таким образом, по мере увеличения дозы препарата изменялся профиль побочных расстройств - от явлений гиперстимуляции до приступообразно возникающих соматовегетативных расстройств. Следует подчеркнуть, что ни у одного больного не обострилась продуктивная симптоматика, свойственная препаратам группы психостимуляторов. Фобические, сенесто-ипохондрические расстройства у больных, принимавших фенотропил, не только не усиливались, но и в ряде случаев редуцировались, увеличивались "светлые промежутки" между появлением болезненных расстройств. В процессе терапии не наблюдали случаев инверсии аффекта со сменой астенической депрессии гипоманиакальным состоянием у больных с биполярными аффективными фазами в анамнезе. Оценка результатов терапии фенотропилом свидетельствует о высокой эффективности препарата у больных с преобладанием астенической симптоматики (табл. 3). Как видно из табл. 3, фенотропил обнаружил отчетливую зависимость эффективности от уровня применяемой дозы. Наилучшие результаты отмечены при назначении средних доз препарата (наилучший положительный эффект 82% и наименьшее число случаев ухудшения состояния, связанное с появлением побочной симптоматики, - 5%). Минимальные дозы фенотропила оказались самыми безопасными (отсутствие отрицательных воздействий), в то же время наименее эффективными (60%). Максимальные дозы препарата оказались хотя и высокоэффективными (72%), однако сопровождались максимальным процентом случаев возникновения нежелательных побочных явлений (19%). Зависимость эффективности фенотропила от особенностей клинического состояния больных представлена в табл. 4. Представленные данные показывают, что фенотропил наиболее эффективен при простых в структурном отношении астенических состояниях - гипостеническом и гиперстеническом. Причем 100% эффективность (полная и значительная редукция состояния) отмечена при астенических состояниях с преобладанием в клинической картине повышенной утомляемости, слабости, вялости, сонливости (гипостенический синдром). Присоединение к астенической симптоматике других расстройств (ипохондрических, фобических, анестетических, депрессивных) ухудшало результативность терапии. Зависимость эффективности фенотропила от нозологической принадлежности состояний позволяет сделать вывод, что наилучшие результаты отмечены у больных с органическим заболеванием головного мозга различного генеза. На втором месте по эффективности терапии находятся невротические расстройства. Менее результативным фенотропил оказался при терапии эндогенных заболеваний (циклотимия, шизофрения), хотя и в этих случаях имелась достаточно отчетливая положительная динамика состояний. Следует еще раз подчеркнуть, что терапия фенотропилом, сопровождающаяся психостимулирующим действием препарата, не вызывала обострения продуктивной фобической, сенесто-ипохондрической симптоматики. После прекращения терапии фенотропилом ни у одного больного не отмечено признаков, свидетельствующих о возникающей зависимости от препарата. Отсутствовали признаки физического дискомфорта, ни один из больных не просил продолжить без необходимости курс лечения, не отмечал потребность приема препарата для поддержания "хорошего состояния". В процессе терапии не отмечено случаев необходимости увеличения дозы препарата из-за снижения эффективности получаемых доз. Заключение • Фенотропил обладает психостимулирующим эффектом с преимущественным влиянием на идеаторную сферу. • Фенотропил наиболее эффективен при терапии структурно простых астенических состояний с преимущественно гипостенической симптоматикой. • У больных с органическим заболеванием головного мозга эффективность терапии фенотропилом наиболее высокая. • Побочные эффекты фенотропила проявляются преимущественно в явлениях гиперстимуляции, при этом не наблюдается признаков физической и психической зависимости. • В отличие от ноотропила фенотропил обладает более мощным психоактивирующим действием и проявляет отчетливую зависимость выраженности психостимулирующего эффекта от дозы препарата. • Передозировка препарата может привести к сокращению длительности сна, однако в этих случаях не наблюдается постсомнических нарушений. • Адреномиметическое действие препарата проявляется при назначении больших доз и сопровождается отчетливым аноректическим эффектом.

About the authors

A. S Avedisova

Yu. A Aleksandrovskiy

R. V Akhapkin

T. Yu Kulikova

References

Supplementary files