Mesto ingibitorov angiotenzinprevrashchayushchego fermenta v terapii sakharnogo diabeta 2-go tipa

Full Text

Сахарный диабет (СД) является одним из частых хрониче ских заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, в США и странах Европы СД, определяемым по современным критериям, страдают примерно 5% взрослого населения, причем его распространенность увеличивается с каждым годом. Предполагают, что с учетом недиагностированных случаев распространенность СД не превышает 10% среди людей моложе 60 лет и составляет 10–20% среди людей от 60 до 69 лет и 15–20% в более старших возрастных группах. Как показывают расчеты, вероятность развития СД в течение жизни имеется у 30–40% европейцев [2]. В настоящее время различают два основных типа данного заболевания, причем более 90% всех случаев СД у взрослых приходится на 2-й тип. Кроме того, выделяют несколько редко встречающихся вторичных форм СД (табл. 1). Учитывая преобладание СД 2-го типа, вопросы его первичной профилактики разработаны наиболее детально. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении СД 2-го типа Естественное течение и исходы СД 2-го типа значительно отличаются от таковых при СД 1-го типа. СД 2-го типа обычно развивается у людей среднего возраста, часто страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые сочетаются с повышенным риском развития инфаркта миокарда, мозгового инсульта или смерти от сердечнососудистых причин. Течение сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза ускоряется при наличии СД 2-го типа, и они служат причиной смерти 60–80% всех больных. У 20–40% больных СД 2-го типа через 15–20 лет после начала заболевания развивается явная нефропатия, которая через годы в отдельных случаях (3–8%) может прогрессировать до терминальной хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако подавляющее большинство больных СД 2-го типа не доживают до терминальной ХПН, поскольку преждевременно умирают от сердечнососудистых заболеваний, связанных с макроваскулярными осложнениями СД. Следовательно, в отличие от СД 1-го типа у больных СД 2-го типа предупреждение макроваскулярных осложнений имеет гораздо более важное значение, чем предупреждение диабетической нефропатии или ретинопатии. В медикаментозном лечении СД 2-го типа можно выделить несколько основных направлений: 1) контроль за уровнем гликемии, 2) контроль за уровнем артериального давления (АД); 3) коррекция дислипидемии (табл. 2). Таблица 2. Рекомендуемые вмешательства при лечении больных СД 2-го типа* Вмешательство Цель Контроль за гликемией (диета, антидиабетические препараты) Гликозилированный гемоглобин <7% или <6,5%. Глюкоза в плазме крови натощак: 4,5–6,7 ммоль/л (80–120 мг/дл) или <6,0 ммоль/л (108 мг/дл). Глюкоза через 2 ч после еды <8,9 ммоль/л (<160 мг/дл) или <7,5 ммоль/л (135 мг/дл). Глюкоза перед сном 5,6–7,8 ммоль/л (100–140 мг/дл). В исследовании VACSDM (1997 г.) показано, что сахароснижающая терапия, направленная на поддержание гликозилированного гемоглобина на уровне 7% и ниже, может быть вредной для мужчин среднего возраста, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза. Интенсивная сахароснижающая терапия также сопровождается повышенным риском развития тяжелой гипогликемии, особенно если больные СД 2-го типа получают ИАПФ или неселективные БАБ Контроль за уровнем АД (антигипертензивная терапия, снижение массы тела и ограничение потребления поваренной соли) АД<130/80–85 мм рт. ст. (или АД<120/75–80 мм рт. ст., если имеется протеинурия >1 г/сут или почечная недостаточность). В одном исследовании не было увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа с диастолическим АД между 70 и 84 мм рт. ст. по сравнению с больными с диастолическим АД 85 мм рт. ст. или выше. Однако при диастолическом АД ниже 70 мм рт. ст. риск развития сердечно-сосудистых осложнений ступенчато возрастает. В исследовании ABCD (1998 г.) показано, что антигипертензивная терапия, направленная на поддержания диастолического АД на уровне 80–89 и 75 мм рт. ст. может быть вредной у больных СД 2-го типа, если эта терапия основана на использовании антагониста кальция дигидропиридинового ряда, а не ИАПФ Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы (ИАПФ или блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов) Экскреция альбуминов с мочой <0,3 г/24 ч. Антиальбуминурический эффект ИАПФ усиливается при их комбинировании с верапамилом или блокатором АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов, а также при ограничении потребления поваренной соли. Антиальбуминурический эффект ИАПФ ослабевает при чрезмерном потреблении поваренной соли. ИАПФ обычно комбинируют с тиазидными диуретиками, однако если сывороточные концентрации креатинина превышают 180 мкмоль/л (2 мг/дл), следует использовать петлевые диуретики. Добавление антагонистов кальция дигидропиридинового ряда снижает системное АД, однако, по-видимому, не оказывает влияния на внутриклубочковую гипертензию и экскрецию альбуминов с мочой. По данным метаанализа G.Strippoli и соавт. (2004 г.), ИАПФ более предпочтительны у больных с диабетической нефропатией, поскольку они в отличие от блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов не только оказывают нефропротекторное действие, но и снижают смертность Снижение веса при ожирении или избыточной массе тела (диета, физические упражнения) Ограничение калорийности пищи для снижения избыточной массы тела за счет уменьшения общего потребления жиров <30% и насыщенных жиров <7–10% от общей калорийности; учитывать калорийность спиртных напитков в общей калорийности. Цель (в идеале) – при наличии избыточного веса достигнуть индекса массы тела по меньшей мере <25 кг/м 2 или уменьшить массу тела не менее чем на 10%. Рекомендуется достигнуть объема талии <94 см у мужчин или <80 см у женщин Физическая активность Аэробные упражнения длительностью не менее 20 мин (в идеале 30–40 мин) не менее 3–4 раз в неделю (лучше – ежедневно); во время нагрузки потребление кислорода должно составлять 50–70% от максимального. Рекомендуемые аэробные нагрузки: ходьба с умеренной скоростью (3–5 миль в час), медленное плавание и упражнения в воде; езда на велосипеде и тренировки на велотренажере Ограничение потребления поваренной соли До 6 г натрия хлорида в день Ограничение потребления алкоголя Потребление спиртных напитков следует ограничить до 30 мл чистого алкоголя (для мужчин) и до 20 мг (для женщин) в день; избегать сладких спиртных напитков. Алкоголь, принятый на пустой желудок, предрасполагает к развитию гипогликемии у больных, получающих инсулинотерапию или препараты сульфонилмочевины. Однако известно, что умеренное ежедневное потребление алкоголя повышает чувствительность тканей к инсулину, снижает АД улучшает липидный состав крови и даже предотвращает развитие ИБС (и смертность от нее) у мужчин с СД 2-го типа Ограничение потребления белка с пищей Потребление белков с пищей следует ограничить до 0,8 г/кг массы тела в день (15–20% от общей калорийности пищи); белки растительного происхождения, возможно, менее нефротоксичны, чем животные; белки рекомендуется употреблять небольшими или умеренными порциями 3 раза в день. При явной нефропатии потребление белков рекомендуется ограничить до ≤0,8 г/кг массы тела (или <10% от общей калорийности пищи), а при почечной недостаточности – до 0,6 г/кг Коррекция дислипидемии (диета, α-полиненасыщенные кислоты, статины, фибраты) Общий холестерин <4,5 ммоль/л (175 мг/дл), триглицериды <1,7 ммоль/л (150 мг/дл), холестерин ЛПНП <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) или <1,8 ммоль/л (70 мг/дл). Холестерин ЛПВП>1,2 ммоль/л (45 мг/дл) или >1,0 (40 мг/дл) для мужчин или >1,4 ммоль/л (55 мг/дл) или >1,2 ммоль/л (46 мг/дл) для женщин< Вторичная профилактика ИБС Липофильные β 1 -адреноблокаторы без ВСА (карведилол, метопролол), кардиопротекторное действие которых установлено. Использование неселективных БАБ (пропранолол, тимолол), которые ухудшают метаболизм глюкозы, нежелательно, а гидрофильных препаратов (атенолол, надолол, соталол) бесполезно. Из антитромботических средств рекомендуется аспирин (75–100 мг/сут), а при необходимости тиклопидин или клопидогрель в дозе 75 мг/сут. Кардиопротекторное действие при СД 2-го типа предполагается также у статинов и α-полиненасыщенных кислот Примечание . *Во всех случаях обязательным является отказ от курения. ИАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ИБС – ишемическая болезнь сердца, ВСА – внутренняя симпатомиметическая активность, ЛПВП – липопротеины высокой плотности, ЛПНП – липопротеины низкой плотности. Для контроля за уровнем гликемии у больных СД используются следующие классы антидиабетических средств: 1) инсулин и его синтетические аналоги (подкожные инъекции, ингаляции); 2) препараты сульфонилмочевины (глибурид, глипизид, глимепирид, глибенкламид, гликлазид); 3) меглитиниды, или глиниды (натеглинид, репаглинид); 4) бигуаниды; 5) тиазолидиндионы, или глитазоны (пиоглитазон, розиглитазон и др.); 6) ингибиторы α -глюкозидазы: акарбоза, миглитол; 7) ингибитор дипептидил-пептидазы-IV ситаглиптин; 8) фиксированные комбинации (глибурид и метформин, глипизид и метформин, пиоглитазон и метформин, розиглитазон и метформин, пиоглитазон и глимепирид, розиглитазон и глимепирид). Контроль за уровнем гликемии имеет первостепенное значение при лечении СД 2-го типа и для профилактики его микро- и макроваскулярных осложнений. В нескольких проспективных исследованиях доказано благоприятное влияние интенсивной сахароснижающей терапии на развитие микроваскулярных осложнений у больных СД 2-го типа в сравнении со стандартной терапией. Так, в 1995 г. японские исследователи Т.Ohkubo и соавт. сообщили, что 6-летняя интенсивная сахароснижающая терапия с использованием инсулина предупреждает прогрессирование протеинурии у больных СД 2-го типа с микроальбуминурией. Наряду с интенсивной сахароснижающей терапией важное место в лечении СД 2-го типа занимает антигипертензивная терапия. Это объясняется тем, что повышенное АД (>140/90 мм рт. ст.) обнаруживается у 50–85% больных СД 2-го типа, причем распространенность АГ увеличивается с возрастом, а также по мере развития диабетической нефропатии. Распространенность АГ при СД 2-го типа зависит от стадии нефропатии. По наблюдениям M.Gall и соавт. (1991 г.), частота обнаружения АГ (АД>160/95 мм рт. ст.) при СД 2го типа составила 48, 68 и 85% у больных с нормо-, микро- и макроальбуминурией соответственно. По данным Гейдельбергской клиники, АГ (АД≥140/90 мм рт. ст.) обнаруживается у 70% больных без протеинурии и практически у всех больных с ХПН. АГ способствует возникновению и прогрессированию нефропатии у больных СД 2-го типа. По расчетам, до 35–75% макроваскулярных осложнений у больных СД 2-го типа обусловливаются АГ. Окклюзирующие поражения артерий нижних конечностей и хроническая цереброваскулярная недостаточность особенно часто встречаются у больных СД 2-го типа в сочетании с АГ. Однако частота ишемической болезни сердца (ИБС) у больных СД 2-го типа, по-видимому, не зависит от наличия или отсутствия АГ, хотя, как известно, ИБС у них развивается раньше и протекает тяжелее, чем у больных без СД. Таким образом, АГ у больных СД 2-го типа требует медикаментозного лечения, причем антигипертензивные препараты необходимо назначать, как только АД достигает уровня 130/85 мм рт. ст., который формально не считается АГ. Благоприятный эффект интенсивной антигипертензивной терапии на риск развития и прогрессирование макроваскулярных осложнений у больных СД 2-го типа установлен в нескольких рандомизированных исследованиях, например в UKPDS и НОТ. При СД 2-го типа диабетическая нефропатия прогрессирует медленнее, чем при 1-м типе данного заболевания, поэтому доказать нефропротекторное действие ИАПФ у больных СД 2-го типа гораздо труднее. Тем более что многие больные СД 2-го типа часто умирают раньше, чем у них разовьется явная диабетическая нефропатия, не говоря уже о ХПН. Наиболее убедительные доказательства ренопротекторного действия ИАПФ при СД 2-го типа были получены в многолетнем неконтролируемом исследовании, которое проводила группа израильских исследователей во главе с M.Ravid. В 1986 г. M.Ravid и соавт. рандомизировали 108 больных СД 2-го типа с персистирующей микроальбуминурией и нормальным АД. После рандомизации половина больных получала эналаприл (19 мг/сут), остальные – плацебо. По разным причинами выбыли 14 больных, завершили 5-летнее исследование 49 больных, леченных эналаприлом, и 45 пациентов, получавших плацебо. При включении в исследование сывороточный кретинин был в пределах нормы у больных СД 2-го типа. К концу 5-го года наблюдения в группе больных, получавших плацебо, сывороточные уровни креатинина повысились в среднем на 15 мкмоль/л, а экскреция альбуминов с мочой увеличилась более чем в 2,5 раза. В группе больных, леченных эналаприлом, средние значения сывороточных уровней креатинина и суточной экскреции альбуминов с мочой практически не изменились. Следовательно, у больных СД 2-го типа с персистирующей микроальбуминурией и нормальным АД длительное применение ИАПФ предотвращает развитие дисфункции почек. После завершения 5-летнего этапа исследования больные в течение 2 лет по своему усмотрению могли принимать или не принимать эналаприл. У больных, которые не принимали эналаприл, отмечали увеличение суточной экскреции альбуминов с мочой и сывороточного уровня креатинина, причем это увеличение было особенно выраженным в подгруппе, в течение 5 лет не получавших эналаприл. Среди больных, 2 года лечившихся эналаприлом, не было существенных изменений средних значений экскреции альбуминов с мочой и сывороточного креатинина. Следовательно, прекращение терапии ИАПФ способствует прогрессированию скрытой диабетической нефропатии у больных СД 2-го типа. При сравнении течения скрытой нефропатии в разных подгруппах больных обнаружено, что трансформация микроальбуминурии в макроальбуминурию (>300 мг/сут) произошла у 12 (60%) из 20 больных, которые в течение всех 7 лет наблюдения получали плацебо, но лишь у 6 (18%) из 33 больных, в течение этого времени 7 лет леченных эналаприлом. Таким образом, 7-летняя терапия ИАПФ более чем в 3 раза уменьшала риск развития явной нефропатии у больных СД 2-го типа с персистирующей микроальбуминурией и нормальным АД. У больных, которые 7 лет получа ли плацебо, сывороточные уровни креатинина ежегодно увеличивались в среднем на 3,3 ммоль/л, а суточная экскреция альбуминов с мочой – на 40 мг/сут. У больных, леченных эналаприлом, сывороточные уровни креатинина и суточная экскреция альбуминов с мочой практически не изменились. Это подтверждает мнение о том, что ИАПФ способны замедлять развитие дисфункции почек у больных СД 2-го типа с персистирующей микроальбуминурией. Таким образом, в ходе 7-летнего неконтролируемого исследования были получены доказательства того, что ИАПФ у больных СД 2-го типа с персистирующей микроальбуминурией и нормальным АД замедляют развитие дисфункции почек и прогрессирование скрытой диабетической нефропатии до стадии явной нефропатии. В 1998 г. M.Ravid и соавт. [8] опубликовали результаты 6-летнего плацебо-контролируемого исследования по изучению почечных эффектов эналаприла у 156 больных СД 2-го типа с нормальным АД и нормоальбуминурией (≤30 мг/сут). В исследование первоначально были включены 194 больных, но в течение 6 лет наблюдения по разным причинам выбыли 38 человек. В частности, в группе эналаприла умерли 3 больных, а у 3 препарат пришлось отменить из-за появления мучительного кашля. В группе плацебо умерли 2 больных, а у 2 испытуемый препарат был отменен из-за кашля. Все 156 больных завершили исследование, из которых 77 получали эналаприл (10 мг/сут) и 79 – плацебо. В течение периода наблюдения у всех больных среднее АД оставалось ниже 107 мм рт. ст., однако добавление антигипертензивных препаратов потребовалось 14 (18%) больным, леченным эналаприлом, и 31 (39%) больному, получавшему плацебо. Суточная экскреция белка с мочой достоверно увеличилась в обеих сравниваемых группах, однако увеличение ее было более медленным в группе больных, леченных эналаприлом. Средние значения скорости клубочковой фильтрации, определяемой по клиренсу эндогенного креатинина, снижались значительно медленнее в группе больных, леченных эналаприлом, по сравнению с получавшими плацебо. За 6 лет наблюдения микроальбуминурия появилась у 15 (19,0%) больных, получавших плацебо, но лишь у 5 (6,5%), леченных эналаприлом. Как показали расчеты, снижение абсолютного риска развития микроальбуминурии, связанное с 6-летней терапией эналаприлом, составило 12,5% (95% доверительный интервал 2–23%; p =0,042). Таким образом, ИАПФ могут предотвращать возникновение диабетической нефропатии у больных СД 2-го типа с нормальным АД и нормоальбуминурией. У больных СД 2-го типа важное значение имеют не только эффекты ИАПФ (и других лекарственных препаратов) на возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии (и ретинопатии), но и их влияние на повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, так как подавляющее большинство случаев смерти больных СД 2-го типа обусловлено макроваскулярными осложнениями, лежащими в основе ИБС, мозгового инсульта и окклюзирующего поражения артерий нижних конечностей. Влияние ИАПФ, независимое от их антигипертензивного действия, на макроваскулярные осложнения у больных СД 2-го типа стали изучаться лишь в конце 1980-х годов. В 1998 г. в рамках крупномасштабного рандомизированного исследования UKPDS (1998 г.) сравнивали влияние ИАПФ каптоприла и БАБ атенолола на риск развития макро- и микроваскулярных осложнений у больных с недавно выявленным СД 2-го типа. В исследование были включены 1148 больных СД в сочетании с АГ. Между больными, получавшими каптоприл и атенолол, достоверных различий в частоте основных макро- и микроваскулярных осложнений не зарегистрировано (табл. 3). Небольшие различия в частоте изучавшихся исходов можно объяснить несколько более низким уровнем АД в группе больных, получавших атенолол. Прогрессирование микроальбуминурии за 9 лет происходило с одинаковой скоростью при лечении каптоприлом и атенололом, хотя явная диабетическая нефропатия развивалась недостоверно реже при лечении каптоприлом (5 по сравнению с 10% при применении атенолола; p =0,090). Не было различий между группами больных в средних уровнях креатинина или доле больных, у которых уровни креатинина на удвоились. Следовательно, у больных СД 2-го типа с АГ антигипертензивная терапия, основанная на использовании ИАПФ каптоприла и БАБ атенолола, в одинаковой мере снижает АД и риск развития макро- и микроваскулярных осложнений. В нескольких рандомизированных исследованиях сравнивали влияние ИАПФ и антагонистов кальция на частоту сердечно-сосудистых и других осложнений у больных СД 2-го типа с АГ. Во всех этих исследованиях частота макроваскулярных осложнений у больных, получавших ИАПФ, была значительно ниже, чем у получавших антагонисты кальция или блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. Так, в многоцентровом проспективном исследовании FACET (1998 г.) сравнивали эффекты ИАПФ фозиноприла и антагониста кальция дигидропиридинового ряда амлодипина у 380 больных с АГ и СД 2-го типа. Из них 189 больных получали фозиноприл (20 мг/сут), причем в 58 случаях для контроля АД ИАПФ назначали в комбинации с амлодипином. Амлодипин (10 мг/сут) получал 191 больной (из них 50 в комбинации с фозиноприлом). Длительность наблюдения составила 2,5–5,5 года. Не обнаружено существенных различий между фозиноприлом и амлодипином по влиянию на уровень систолического и диастолического АД, сывороточными уровнями креатинина, глюкозы и инсулина, а также в скорости экскреции альбуминов с мочой. В то же время общая частота сердечно-сосудистых осложнений в группе, леченных фозиноприлом, оказалась статистически достоверно ниже (в среднем на 51%), чем в группе больных, получавших амлодипин (табл. 4). Частота острого инфаркта миокарда и инсульта в группе больных, получавших фозиноприл, была значительно, но недостоверно ниже, чем у получавших амлодипин (см. табл. 4), что согласуется с данными исследований САРРР (1999 г.) и STOP-Hypertension-2 (2000 г.), в которых ИАПФ превосходили антагонисты кальция дигидропиридинового ряда, тиазидные диуретики и БАБ по способности предупреждать развитие инфаркта миокарда у больных АГ в сочетании с СД 2-го типа. Следовательно, по данным исследовании FACET, ИАПФ фозиноприл наиболее эффективно предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у больных СД 2-го типа в возрасте 65 лет или старше. Интересно, что частота сердечнососудистых осложнений была наименьшей среди больных, получавших комбинацию фозиноприла и амлодипина, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию ИАПФ, или антагонистом кальция. Так, по данным Р.Tatti и соавт. (1996 г.), риск развития сердечных осложнений у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию амлодипином, в 3,1 раза выше, чем у леченных фозиноприлом. При комбинировании амлодипина и фозиноприла этот риск на 38% ниже, чем при применении монотерапии фозиноприлом. В исследовании ABCD (1998 г.) сравнивали эффекты ИАПФ эналаприла и антагониста кальция нисолдипина у 470 больных СД 2-го типа с АГ (возраст больных от 40 до 74 лет). Из них 235 человек получали эналаприл в дозе от 5 до 40 мг/сут, а 235 – нисолдипин в дозе от 10 до 60 мг/сут. При недостаточной антигипертензивной эффективности монотерапии дополнительно допускали применение метопролола и гидрохлортиазида. Исследование продолжалось в среднем 5 лет. Эналаприл и нисолдипин оказывали одинаковое влияние на уровень АД и содержание глюкозы и липидов в крови. За время наблюдения умерли 13 больных, леченных эналаприлом, и 17 больных, получавших нисолдипин. Смертность от сердечнососудистых причин среди больных, получавших эналаприл, была в 2 раза меньше, чем в группе леченных нисолдипином. Частота фатальных или нефатальных случаев инфаркта миокарда у первых была в 5 раз ниже, чем у вторых (табл. 5). Таким образом, риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа с АГ при лечении ИАПФ эналаприлом значительно меньше, чем при лечении антагонистом кальция нисолдипином. В рамках исследования ABCD одновременно изучали два терапевтических подхода: 1) интенсивную терапию, направленную на достижение целевого диастолического АД на уровне 75 мм рт. ст. и 2) умеренную терапию, направленную на поддержание диастолического АД на уровне 80–89 мм рт. ст. (R.Ectasio, R.Schrier, 1998). У больных СД 2-го типа эналаприл снижал риск развития сердечно-сосудистых событий независимо от подхода к антигипертензивной терапии. Так, при интенсивной терапии зарегистрировано 12 случаев фатального и нефатального инфаркта миокарда у получавших нисолдипин, но лишь 3 случая у леченных эналаприлом ( p =0,03). При умеренной антигипертензивной терапии было 13 случаев фатального и нефатального инфаркта миокарда у получавших нисолдипин, но лишь 1 случай у принимавших эналаприл ( p =0,002). Эти данные указывают на то, что ИАПФ снижает риск развития инфаркта миокарда по сравнению с антагонистом кальция дигидропиридинового ряда нисолдипином независимо от достигнутого уровня диастолического АД. Учитывая результаты двух рандомизированных контролируемых исследований (FACET и ABCD), можно сделать вывод о том, что ИАПФ предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2-го типа с АГ значительно эффективнее, чем антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. Не вызывает сомнений, что антигипертензивными препаратами первого ряда у больных СД 2-го типа являются именно ИАПФ, а не антагонисты кальция дигидропиридинового ряда. В ряде рандомизированных исследований продемонстрировано ренопротекторное действие блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов у больных СД 2-го типа, по сравнению с плацебо и амлодипином. Результаты исследований RENAAL (2001 г.), IDNT (2001 г.) и IRMA ЩЩ (2001 г.) позволили предположить, что блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов следует считать препаратами первого ряда для лечения АГ у больных СД 2-го типа и отдавать предпочтение им, а не ИАПФ. В связи с этим представляют интерес результаты рандомизированного исследования DETAIL (2004 г.), в котором сравнивали почечные эффекты ИАПФ эналаприла и блокатора АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов тельмизартана у 250 больных СД 2-го типа с начальной нефропатией. У 82% больных была микроальбуминурия и у 18% – макроальбуминурия (A.Barnett и соавт., 2004). Целевым считали уровень АД ниже 160/90 мм рт. ст. Эналаприл назначали в дозе 10–20 мг/сут, тельмизартан – 20–80 мг/сут. Через 2 мес после рандомизации разрешалось добавлять другие антигипертензивные препараты, кроме ИАПФ и блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов. Исследование продолжалось 5 лет. Тельмизартан вызывал более значительное снижение систолического АД, чем эналаприл (на 6,9 и 2,9 мм рт. ст. соответственно). В конце исследования 75% больных имели систолическое АД ниже 160 мм рт. ст. и 42% – ниже 140 мм рт. ст. Среди больных, заверших 5-летнее исследование, практически не было различий в степени снижения скорости клубочковой фильтрации между эналаприлом и тельмизартаном (15,8 и 18,7 мл/мин соответственно). Не было существенных различий между группами в средних сывороточных концентрациях креатинина и экскреции альбуминов с мочой. Ни в одном случае не зарегистрировано ХПН, однако в каждой группе у 1 из больных наблюдали повышение сывороточного уровня креатина до менее 2,3 мг/дл (200 мкмоль/л). Следовательно, нефропротекторные эффекты ИАПФ эналаприла и блокатора АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов тельмизартана у больных СД 2-го типа оказались практически одинаковыми. Из-за неблагоприятных сердечно-сосудистых событий из исследования несколько реже выбывали больные, получавшие тельмизартан (17 по сравнению с 23%). Общая смертность в сравниваемых группах не различалась так же, как практически не раличалась частота нарушений мозгового кровообращения (табл. 6). В то же время имела место более высокая частота нефатального инфаркта миокарда в группе больных, получавших тельмизартан, по сравнению с принимавшими эналаприл (в среднем 63%). Различия не были достоверными из-за небольшого числа событий. В исследованиях САРРР, STOP-Hypertension-2, FACET и ABCD ИАПФ продемонстрировали кардиопротекторную эффективность, снижая риск развития инфаркта миокарда у больных СД 2-го типа по сравнению с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда. Однако в исследовании VALUE (2004 г.) частота развития инфаркта миокарда у больных АГ, леченных блокатором АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов вальзартаном, оказалась достоверно выше (на 19%), чем у получавших антагонист кальция дигидропиридинового ряда амлодипин. В исследовании CHARM-Alternative (2003 г.) этот показатель у больных с ХСН, получавших кандезартан, была в среднем на 52% выше, чем у получавших плацебо ( p =0,025). Эти наблюдения позволили предположить, что блокаторы АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов могут способствовать развитию инфаркта миокарда. Точные механизмы этого потенциально неблагоприятного эффекта блокаторов АТ 1 -ангиотензиновых рецепторов неизвестны, однако это может быть связано с тем, что в условиях блокады АТ-рецепторов 1-го типа повышенные концентрации ангиотензина II стимулируют незаблокированные АТ-ангиотензиновые рецепторы 4 типа на эндотелии коронарных артерий, которые опосредуют тромбообразование. Таким образом, в нескольких сравнительных рандомизированных исследованиях были получены прямые доказательства того, что ИАПФ не уступают ни тиазидным диуретикам, ни БАБ, ни антагонистам кальция, ни блокаторам АТ 1ангиотензиновых рецепторов по способности улучшать отдаленный прогноз у больных СД 2-го типа, а в плане профилактики инфаркта миокарда, возможно, превосходят антигипертензивные препараты других классов. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании HOPE (1999, 2000 гг.) двойным слепым методом оценивали профилактическую эффективность ИАПФ рамиприла более чем у 9 тыс. больных в возрасте 55 лет и старше с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Рамиприл назначали на ночь в суточной дозе 5–10 мг. Длительность исследования в среднем составила 4,5 года. Среди больных, включенных в исследование HOPE, у 3654 (38,3%) исходно был СД. Исключены были больные (77 человек), получавшие низкую дозу рамиприла или плацебо. Остальные пациенты были включены в плацебо-контролируемое исследование MICRO-HOPE (2000 г.). В анализ включили 3577 больных (средний возраст 65,4 года), в том числе 81 с СД 1-го типа. Через 1 год 84% принимавших рамиприл и 88% получавших плацебо продолжали получать назначенный препарат. В конце исследования таких больных было 65 и 66% соответственно. Через 4 года 12% больных, первоначально рандомизированных для получения рамиприла, и 15% больных, первоначально рандомизированных для получения плацебо, открыто получали ИАПФ. Средний уровень систолического АД к концу исследования среди получавших рамиприл снизился на 1,92 мм рт. ст., а в группе больных, получавших плацебо, повысился на 0,55 мм рт. ст. Средний уровень диастолического АД к концу исследования снизился на 3,30 мм рт. ст. в группе больных, принимавших рамиприл, и на 2,30 мм рт. ст. в группе получавших плацебо. Общее число случаев смерти от сердечно-сосудистой причины, инфаркта миокарда и инсульта в группе больных, получавших рамиприл, было значительно меньше, чем в группе получавших плацебо. Относительный риск развития неблагоприятных событий у больных СД под влиянием рамиприла снизился на 25% (95% ДИ 12–36%). Благоприятное влияние рамиприла на высокий риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений у больных СД не зависело от типа заболевания, вида антидиабетической терапии, наличия или отсутствия микроальбуминурии или сердечно-сосудистого заболевания в анамнезе. Под влиянием рамиприла достоверно снизилась частота всех трех изучавшихся серьезных сердечнососудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистой причины, инфаркт миокарда и инсульт), а также общая смертность (табл. 7). Среди больных СД эти протекторные эффекты рамиприла были более выражены, чем в общей популяции больных, включенных в исследование HOPE. Следовательно, данные, полученные в исследовании HOPE, согласуются с результатами других исследований и свидетельствуют о том, что у больных СД 2-го типа ИАПФ не только замедляют возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии, но и эффективно предупреждают развитие сердечно-сосудистых осложнений. Они, по-видимому, более эффективны в качестве нефро-, кардио- и церебропротекторных средств, чем другие классы антигипертензивных препаратов.

About the authors

D. V Preobrazhenskiy

T. M Stetsenko

I. D Vyshinskaya

Sh. T Zhamgyrchiev

References

Supplementary files