Pleyotropnye effekty superselektivnogo β1-blokatora nebivolola pri lechenii arterial'noy gipertonii i ee oslozhneniy

Full Text

В 2007 г. экспертами Европейского общества по гипертонии и Европейского общества кардиологов (ЕОГ/ЕОК) были приняты новые рекомендации по контролю артериальной гипертонии (АГ) [1]. В этих рекомендациях подтверждена целесообразность классификации всех пациентов не только по уровню артериального давления (АД), но и по категории сердечно-сосудистого риска (ССР; табл. 1). В настоящее время первичная цель при лечении пациента с АГ – это обеспечение максимально возможного снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и сердечно-сосудистой смерти (ССС). Большинство пациентов, страдающих АГ, имеют дисметаболические факторы риска (ФР), которые утяжеляют течение АГ, способствуют поражению органовмишеней и ускоряют процессы атеротромбогенеза, что, несомненно, увеличивает общий ССР. В связи с этим в последних рекомендациях (2007 г.), как и в предыдущих (2003 г.), указывается на то, что выбор и интенсивность терапевтического вмешательства определяются не только степенью повышения АД, но и величиной общего ССР пациента (табл. 2). Например, у пациента с ССЗ (стенокардия, инфаркт миокарда – ИМ, сердечная недостаточность – СН, коронарная реваскуляризация, ишемический или геморрагический мозговой инсульт – МИ, транзиторная ишемическая атака – ТИА, периферический атеросклероз), т.е. имеющего очень высокий ССР, антигипертензивную терапию следует начинать немедленно, даже при нормальном уровне АД (120–129/80–84 мм рт. ст.). В настоящее время для снижения повышенного АД эксперты ЕОГ/ЕОК (2007 г.) рекомендуют использовать пять классов антигипертензивных препаратов (АГП) в виде монотерапии или комбинации: тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов и β -адреноблокаторы (БАБ). Доказательная база других классов АГП небольшая, хотя показана эффективность α 1 -адреноблокаторов, агонистов α 2 -адренорецепторов и модуляторов I 1 имидазолиновых рецепторов адекватно снижать АД. Все классы АГП различаются по характеру и частоте побочных эффектов, влиянию на ФР и органы-мишени. У каждой группы препаратов имеются специфические особенности действия в разных группах пациентов и свои ограничения при применении (табл. 3). Несмотря на то что терапевтическая польза АГП обусловлена снижением уровня АД, при выборе класса препаратов и конкретного лекарства следует учитывать ряд важных факторов: предыдущий опыт применения пациентом данного класса препаратов; влияние препарата на имеющиеся у пациента ФР; наличие у пациента субклинического поражения органов-мишеней, клинически манифестированных ССЗ, болезней почек, сахарного диабета (СД) и другой патологии; возможность эффективно снижать общий ССР; вероятность развития побоч ных эффектов (наличие абсолютных и относительных противопоказаний к препарату у пациента); сопутствующую терапию для исключения взаимодействия с другими препаратами. В новых рекомендациях ЕОГ/ЕОК достаточно четко определены показания к назначению той или иной группы АГП (табл. 3). В то же время вопрос о месте БАБ в стратегии антигипертензивного лечения продолжает обсуждаться, поскольку имеются сообщения о неблагоприятном метаболическом эффекте этих препаратов: увеличении массы тела, развитии атерогенных нарушений в системе транспорта холестерина (ХС), росте (особенно при комбинации с тиазидными диуретиками) заболеваемости СД за счет нарушения метаболизма глюкозы [2–4]. Можно предположить, что отрицательная динамика факторов, вовлеченных в атеротромбогенез, на фоне терапии отдельными АГП частично объясняет их недостаточный отдаленный позитивный эффект в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений (ССО), несмотря на адекватный контроль АД. Результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) и проведенных метаанализов по оценке эффективности БАБ первых двух поколений (неселективного БАБ короткого действия пропранолола, или неселективных БАБ с внутренней симпатомиметической активностью пиндолола, окспренолола, или селективного гидрофильного атенолола) в предупреждении ССО поставили под сомнение целесообразность использования этого класса препаратов в качестве АГП первого ряда, особенно популярного в клинической практике БАБ атенолола. Проведенный метаанализ исследований (6825 пациентов с АГ, наблюдение в течение 2–6 лет в 5 исследованиях) показал преимущество атенолола перед плацебо только в снижении риска развития МИ, но не риска смерти от всех причин и ССС [5]. При сравнении атенолола с другими АГП оказалось, что при его применении выше риск развития МИ, общей смертности и ССС [6]. Кроме того, в исследовании ASCOT у пациентов, леченных атенололом (с/без диуретика), на 30% чаще развивались новые случаи СД по сравнению с пациентами, получавшими антагонист кальция (с/без ИАПФ) [7]. Эти данные позволили сделать вывод о том, что атенолол не является оптимальным АГП. В связи с этим в последних (2006 г.) рекомендациях Британского общества по изучению АГ (BHS) совместно с Национальным институтом здоровья и клинического качества (NICE) БАБ были исключены из числа АГП первой линии и отмечено, что их нежелательно применять в качестве начальной терапии (отнесены к АГП четверной линии выбора) [8]. Кроме того, высказано мнение о том, что нелипофильный атенолол не следует рассматривать как препарат сравнения в будущих рандомизированных исследованиях по оценке эффективности АГП. Делая такое суровое заключение, эксперты BHS-NICE основывались прежде всего на результатах исследований с атенололом. Однако распространять или нет введенные ими ограничения на весь класс БАБ – вопрос, требующий серьезного обсуждения. Прежде всего не совсем ясно, насколько можно говорить о классэффекте БАБ при такой неоднородности препаратов, относящихся к этой группе. БАБ внутри группы имеют значимые фармакологические различия, которые во многом определяют место препарата в профилактике ССО, т.е. его клиническую эффективность. Очевидно, что БАБ третьей генерации, например кардиоселективный небиволол или неселективный карведилол, по свойствам отличаются от классических БАБ, а значит и по терапевтическому воздействию. Свою точку зрения на БАБ в контроле АГ высказали эксперты двух европейских обществ (ЕОГ/ЕОК) [1]. В рекомендации 2007 г. указывается, что БАБ, особенно в комбинации с тиазидными диуретиками, не следует назначать больным АГ: с метаболическими ФР, т.е. при абдоминальном ожирении (талии у мужчин >102 см и женщин>88 см), дислипидемии [общий ХС>5,0 ммоль/л, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)>3,0 ммоль/л, триглицериды (ТГ)>1,7 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) у мужчин<1,0 ммоль/л и женщин<1,2 ммоль/л]; c метаболическим синдромом, т.е. при наличии 3 из 5 ФР – абдоминальное ожирение, гликемия натощак (5,6 – 6,9 ммоль/л), АД > 130/85 мм рт. ст., низкий уровень ХС ЛПВП или высокий уровень ТГ; с высоким риском развития СД, т.е. при нарушенной толерантности к глюкозе, гликемии натощак. В то же время в новых европейских рекомендациях проводятся четкие разграничения между «старым» и «новым» поколением БАБ, т.е. между классическими БАБ и БАБ третьей генерации с дополнительными вазодилатирующими свойствами, к которым относят небиволол и карведилол. Установлено, что новые БАБ не обладают дисметаболической активностью, а могут изменять метаболический профиль пациента в позитивную сторону. Метаболические характеристики АГП очень важны, поскольку при длительном применении они могут повлиять на конечный результат профилактики ССО у пациента. Вот почему при решении вопроса о выборе АГП его метаболическая активность в атеротромбогенезе может стать одним из решающих аргументов при назначении лекарственного средства пациенту. Коррекция атеротромбогенных ФР у пациента с АГ может дать дополнительный (аддитивный к снижению уровня АД) эффект, направленный на уменьшение ССР. Отсутствие прямой связи между некоторыми метаболически позитивными действиями АГП и их антигипертензивной активностью указывает на возможное наличие у АГП плейотропных эффектов. БАБ различаются по своим фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, поэтому можно предположить, что их плейотропные эффекты, как и клинические воздействия, будут различными. Характеристика небивилола Небиволол – это высокоселективный β 1 -адреноблокатор (его селективность выше, чем у метопролола и бисопролола), обладающий вазодилатирующими свойствами за счет модуляции синтеза оксида азота (NO) в эндотелии сосудов [9]. Комбинированный механизм действия небиволола может потенцировать АД-снижающий эффект и определять благоприятность его метаболического профиля. Небиволол – липофильный БАБ без внутренней симпатомиметической активности. Активное вещество небиволола – рацемат, состоящий из двух энантиомеров: δ - и λ -небиволола. Антигипертензивная активность препарата прежде всего связана с блокадой β 1 адренорецепторов δ -небивололом, а вазодилатирующее действие обеспечивает λ -небиволол. Небиволол соответствует всем требованиям идеального АГП: эффективно снижает уровень повышенного АД в течение 24 ч при однократном ежедневном приеме, сохраняет нормальный циркадный ритм колебания АД. Гипотензивный эффект небиволола (в терапевтической дозе 5 мг) характеризируется стабильностью, достаточностью и равномерностью в течение суток при отсутствии на максимуме действия препарата нежелательной гипотонии, увеличивающей риск ССО. Это возможно благодаря тому, что коэффициент отношения конечного гипотензивного эффекта небиволола (степень снижения АД перед приемом очередной дозы или через 24 ч при приеме 1 раз в сутки) к его пиковому эффекту (степень снижения АД на пике действия препарата) у данного БАБ приближен к максимальному значению (90%). Результаты сравнительного анализа гемодинамических эффектов 5 мг небиволола с 100 мг атенолола после 2-недельного лечения пациентов с АГ свидетельствуют о существенных различиях между этими препаратами [10]. После лечения небивололом отмечали достоверное снижение АД (на 18,8/11,5 мм рт. ст.; на 15,5/6,6 мм рт. ст. – при приеме атенолола), увеличение ударного объема (на 21%; при приеме атенолола – на 4%), фракции выброса левого желудочка (на 8%; при приеме атенолола – снижение данного показателя на 2%), сердечного выброса (на 7%; при приеме атенолола – на 24%) и снижение общего периферического сопротивления (ОПСС; на 13%; при приеме атенолола – увеличение на 6%). Имеющиеся некоторые положительные гемодинамические изменения при терапии атенололом строго соотносились с более заметным снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС; на 28,2%), чем при применении небиволола (на 10,8%). В то же время более значимое улучшение эхокардиографических параметров после терапии небивололом (стабильность сердечного выброса на фоне увеличения фракции выброса левого желудочка и ударного объема сердца) объясняется не только высокоселективной блокадой β 1 -адренорецепторов, но и уменьшением сосудистой резистентности периферических вен и артерий (т.е. пред- и постнагрузки на сердце). Эти характеристики небиволола отличают его от БАБ без вазодилатирующего эффекта (атенолола, метопролола, бисопролола) [9]. Небиволол через 6 мес приема уменьшает массу миокарда левого желудочка (на 10,4%; при приеме атенолола – на 5,7%) у пациентов с АГ [11]. Показано, что небиволол эффективно снижает давление в легочной артерии и правом предсердии. Благоприятный гемодинамический профиль небиволола клинически полезен при исходно нарушенных систолической и диастолической функциях левого желудочка, часто сопровождающих АГ (особенно у пожилых) [9]. Этот факт был подтвержден результатами двух крупных рандомизированных клинических исследований SENIORS (Study of Effects Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisations in Seniors) и ENECA (Efficacy of Nebivolol in the treatment of Elderly patients with Chronic heart failure as Add-on therapy to ACE inhibitors or angiotensin II receptor blocker, diuretics, and/or digitalis) [12, 13]. Плейотропные эффекты небивилола Помимо благоприятного гипотензивного и гемодинамического действия, небиволол имеет другие ценные свойства (например, антиатеросклеротическое, антипролиферативное, антиоксидантное и др.), которые могут быть клинически полезны при лечении АГ, особенно сочетающейся с атеротромбогенными нарушениями. Назначение БАБ обосновано при ряде ССЗ, в том числе АГ, ишемической болезни сердца, СН, поскольку в патогенезе этих состояний важное место отводится активации симпатической нервной системы (СНС). К отрицательным последствиям хронической гиперсимпатикотонии можно отнести повышение проницаемости сосудистой стенки, повреждение эндотелия сосудов, оксидативный стресс, высвобождение факторов роста и воспаления, негативное влияние на метаболизм липидов (липолиз) и глюкозы (глюконеогенез). Небиволол и функция эндотелия. При АГ развивается функциональная неполноценность эндотелия, т.е. дисфункция эндотелия (ДЭ) с его последующим повреждением [14]. Эндотелий сосудов представляет собой орган массой 1,5–1,8 кг или непрерывный монослой клеток длиной 7 км. Эндотелий сосудов – это не просто барьер между кровью и интимой сосуда, это сложный паракринный орган, вырабатывающий большое количество различных активных медиаторов, позволяющих ему выполнять ряд важнейших функций: поддерживать оптимальный тонус и структуру сосуда, регулировать проницаемость стенки сосуда, обеспечивать антиадгезивное состояние артерий через регуляцию тромболиза и фибринолиза, содействовать противовоспалительным реакциям, контролировать рост гладкомышечных клеток (ГМК). ДЭ является системным процессом и характеризуется дисбалансом между сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, которые воздействуют на сосудистую стенку. Это ведет к нарушению релаксации сосуда, т.е. в ответ на фармакологические и физиологические стимулы, способность сосуда к расширению уменьшается и может наблюдаться даже парадоксальная реакция в виде его сужения. Такая реакция влечет за собой нарушение кровоснабжения различных органов и тканей, а также уменьшение доставки необходимых для их жизнедеятельности субстратов. В первую очередь ДЭ связана со снижением биологической активности основного дилататора, выделяемого клетками эндотелия, – NO. В физиологических условиях NO противодействует сосудосуживающим факторам, тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, обеспечивает неадгезивность эндотелия по отношению к форменным элементам крови (тромбоцитам, моноцитам), выступает в роли ингибитора ряда проатеросклеротических эффектов и препятствует тромбозу [15]. NO образуется из аминокислоты L-аргинина при участии фермента NO-синтазы (NOS) и нескольких кофакторов. Существует три изоформы этого фермента: нейрональная (nNOS), или 1-го типа (содержится в нервных клетках), эндотелиальная (еNOS), или 2-го типа (содержится в клетках эндотелия) и индуцибельная (iNOS), образующаяся в макрофагах и некоторых других клетках под воздействием цитокинов. Нейрональная и эндотелиальная NOS – это конститутивные формы (сNOS), обеспечивающие синтез NO в физиологических условиях. Основным регулятором повышения экспрессии (активности) NOS является напряжение сдвига на поверхности эндотелия (сила, действующая при движении крови), определяемое вязкостью крови, скоростью кровотока и выраженностью вазоконстрикции. В норме (в покое) происходит постоянное базальное выделение NO. При здоровом эндотелии выделение NO может быстро увеличиться под воздействием ряда факторов, например ацетилхолина, брадикинина, катехоламинов, серотонина и т.д. Увеличение продукции NO в клетках эндотелия происходит пропорционально поступлению в цитоплазму кальция, который связывается с кальмодулином, что ведет к активации еNOS. В дальнейшем молекула NO мигрирует в прилежащие ГМК сосуда, активируется синтез циклического гуанозинмонофосфата и происходит их расслабление. ДЭ играет существенную роль в запуске процессов атеротромбогенеза. При АГ у человека доказана ДЭ для коронарных микро- и макрососудов, кожной, подкожной и мышечной микроциркуляции, периферических и почечных артерий. Причинами недостаточности NO у гипертоников может быть снижение экспрессии еNOS, ведущее к дефициту продукции NO (в эксперименте при инактивации гена еNOS среднее АД повышается на 15–20 мм рт. ст.), или образование в избыточном количестве свободных радикалов типа супероксиданиона, разрушающих NO [16]. Следствием ДЭ при АГ является снижение образования сосудорасширяющего простациклина (PG) I 2 на фоне сохранения или увеличения синтеза мощнейших вазоконстрикторов – эндотелина-1 (ЭТ-1) и ангиотензина II (АТII) [17]. Снижение активности NO и повышение концентрации АТII вызывает активацию ядерного фактора транскрипции (NF κ ↓ B), стимулирующего экспрессию провоспалительных адгезивных молекул на поверхности эндотелиоцита и хемоаттрактантов (веществ, привлекающих клетки, в частности моноциты) [18]. Молекулы межклеточной адгезии (ICAM) и адгезии сосудистых клеток (VSAM) – это биологически активные вещества, обеспечивающие активацию, адгезию (прилипание) моноцитов и лейкоцитов к поверхности эндотелия и их последующее проникновение под эндотелий. При активации моноцитов/макрофагов и Т-лимфоцитов высвобождаются цитокины, вызывающие острую фазу воспаления в стенке сосуда. У поврежденных клеток эндотелия усиливается коагуляционная активность: продуцируются тканевый фактор, ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИТАП) 1-го типа, фактор фон Виллебранда, повышающий адгезивную и агрегационную активность тромбоцитов. Таким образом, дефицит NO в стенке сосуда запускает ряд патологических реакций, которые приводят к атеротромбозу у пациентов с АГ. Данные литературы свидетельствуют о важности оценки состояния эндотелия для предсказания риска развития ССО у пациента с АГ и другими ССЗ. Так, в исследовании Sch ä chinger и соавт. при 7-летнем наблюдении за 147 пациентами с бессимптомным атеросклерозом коронарной артерии (сужение – менее 50% просвета) показано, что нарастание степени ДЭ, измеряемой по изменению диаметра плечевой артерии, четко сопряжено с увеличением количества ССО у пациента (рис. 1) [19]. Восстановление функциональной активности эндотелия у пациента с АГ и другими ССЗ – новая важная цель лекарственной терапии, направленной на снижение ССР и предупреждение развития ССО. Очевидно, что показатели функции эндотелия следует рассматривать как суррогатные точки при оценке клинической эффективности кардиологических препаратов, в том числе и АГП. Одним из путей коррекции ДЭ при АГ может быть фармакологическая стимуляция эндотелийзависимого высвобождения NO посредством небиволола, являющего модулятором NO гомеостаза в сосудах. Способность небиволола устранять ДЭ доказана в эксперименте и в клинических исследованиях. Небиволол увеличивает продукцию NO как в крупных (емкостных), так и в мелких (резистивных) артериях при участии кальцийзависимого механизма [20]. Небиволол повышает продукцию базального и стимулированного NO в эндотелиальных клетках за счет ряда механизмов [21–23]: увеличения экспрессии еNOS; снижения разрушения NO супероксидными радикалами; активации β 3 -адренорецепторов в коронарных микрососудах человека, что опосредует увеличение в эндотелиоцитах концентрации ионов кальция, необходимого для проявления активности еNOS; взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами, расположенными на поверхности эндотелиальных клеток; взаимодействия с рецепторами серотонина (5НТ 1А -тип рецепторов), расположенными в сосудистой стенке и стимулирующими активность еNOS. У небиволола выявляется дозозависимый вазодилатирующий (на артерии и вены) и вазопротекторный эффекты, которые не зависят от блокады β 1 -адренорецепторов и антигипертензивного действия препарата. Показанная в эксперименте (на собаках) способность невиболола вызывать дилатацию венозного отдела сосудистого русла и периферических артерий важна для снижения ОПСС при АГ и усиления гипотензивного эффекта препарата. Нивелирование небиволола периферической вазоконстрикции также открывает возможность его применения у пациентов с пораженными периферическими сосудами. Используя эндотелиоциты пуповины человека, удалось показать, что небиволол индуцирует высвобождение из них PGI2 , который может вовлекаться в вазодилатирующую активность этого БАБ [24]. Очевидно, что активация простагландинового пути опосредует кардиопротекторный эффект небиволола. У небиволола выявлено дозозависимое увеличение клубочковой фильтрации, почечного кровотока, экскреции ионов натрия и хлоридов, что может быть связано со стимуляцией Р2Y – пуринорецептора, ведущего к высвобождению NO из эндотелия почечных клубочков. Такое позитивное влияние небиволола на функцию почек отличает его от классических неселективных БАБ (пропранолола), ухудшающих ее, а также от нового БАБ с вазодилатирующим эффектом – карведилола, не показавшего выраженного позитивного воздействия на функцию почек [25]. Итак, небиволол потенцирует плейотропную сосудистую активность NO: вазопротекторную, антиатеросклеротическую, противотромботическую. Небиволол и противовоспалительный эффект. В работе E.Rizos и соавт. у пациентов с АГ и гиперхолестеринемией (ГХС) показано снижение (на 15%) уровня С-реактивного белка (СРБ) через 12 нед терапии небивололом (в дозе 5 мг/сут). [26]. СРБ – не просто маркер системного воспаления, показана его негативная роль в атеротромбозе. Повышение уровня СРБ уменьшает продукцию NO, усиливает выработку цитокинов, повышает экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелия сосуда и экспрессию тканевого фактора на моноцитах, увеличивает активность ИТАП типа 1 и активность АТ 1 -рецепторов в ГМК, стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов и ГМК [27]. Предотвращая разрушение внутриклеточного NO, небиволол тормозит адгезию нейтрофилов и моноцитов на поверхности эндотелиальной клетки через подавление экспрессии адгезивных молекул (ICAM и VSAM), Р- и Е-селектина, запускающих процессы воспаления и атерогенеза [28]. Небиволол и антиоксидантный эффект. При АГ, гиперлипидемии (ГЛП), курении, СД параллельно с уменьшением активности NO увеличивается экспрессия АПФ и АТII, что ведет к повышенному образованию свободных радикалов кислорода – супероксиданионов, выступающих одним из вероятных окислителей ЛПНП. Избыточная продукция супероксиданиона, его накопление в тканях стенки сосуда и преобладание над антиоксидантами создают состояние так называемого окислительного (оксидантного) стресса, запускающего или усиливающего многие реакции атерогенеза. Окислению липидов способствует и высокоактивный свободный радикал – пероксинитрит, образующийся при разрушении NO анионом супероксида. Считается, что пероксинитрит может повреждать мембраны клеток и участвовать в окислении ЛПНП. На более поздних стадиях атеросклероза источниками радикалов кислорода служат проникающие в интиму сосуда и накапливающиеся в ней воспалительные клетки (макрофаги – это активированные в интиме сосуда моноциты) [29]. Выделяемые макрофагами активные формы кислорода могут активировать латентные металлопротеиназы, растворяющие коллаген фиброзной бляшки, что ведет к ее разрыву с последующим тромбозом сосуда. Активные соединения кислорода разрушают NO, снижают его биодоступность и тем самым способствуют развитию ДЭ. Небиволол играет роль модулятора окислительного состояния сосудистой стенки, уменьшая склонность ЛПНП к окислению, в первую очередь через свою NO-стимулирующую активность. Небиволол в терапевтической антигипертензивной дозе (5 мг/сут) может предотвращать системный окислительный стресс, препятствуя повышению в плазме крови гидропероксидов, окисленных ЛПНП, 8изопростаноидов (8-изо-PG F2 α ) и малонового диальдегида (вторичного продукта свободнорадикального окисления липидов) [28, 30, 31]. Одновременно с этим происходило подавление образования свободных радикалов и суперодсиданиона в культуре эндотелиальных клеток, подвергнутых оксидативному стрессу и в последующем инкубированных с плазмой пациентов, леченных небивололом [32]. Итак, небиволол независимо от своего антигипертензивного действия обладает свойствами скавенджера – «чистильщика» активных соединений кислорода, снижает образование супероксидного аниона и тем самым содействует восстановлению функции эндотелия в артериях и на уровне микроциркуляции. Очевидно, что применение небиволола у пациентов с АГ является весьма привлекательным терапевтическим подходом, направленным на улучшение ее течения и профилактику ССО. Антиоксидантные свойства небиволола, опосредованные через выработку NO, в сочетании с хорошим контролем АД и снижением напряжения сдвига на внутренней поверхности сосуда могут уменьшать вероятность разрыва уже имеющейся атеромы, что может быть полезно при широком спектре острой и хронической сердечно-сосудистой патологии. Небиволол и антипролиферативный эффект. Нарушение NO зависимой вазодилатации влечет за собой секрецию сильнейших вазоконстрикторов ЭТ-1 и АТII, активно участвующих в формировании атеромы, в том числе через стимуляцию миграции ГМК сосуда из медии в интиму и их пролиферации. Увеличение массы ГМК ведет к утолщению средней оболочки гипертензивных сосудов и внеклеточного матрикса, что увеличивает вазоконстрикцию и ОПСС и утяжеляет течение АГ. Стимулируя сосудистую активность NO, небиволол, очевидно, оказывает антипролиферативное и антимиграционное действие в отношении ГМК сосудов [23]. Также небиволол может снижать секрецию ЭТ-1. Имеется сообщение о том, что небиволол снижает уровень ренина и альдостерона в крови. Результат такого действия препарата – уменьшение образования АТII и подавление его, а также гипертензивная, атерогенная и оксидативная активность [33]. Небиволол и гемостаз. В эксперименте на крысах выявлен дозозависимый эффект небиволола в уменьшении размера тромботических масс, что не исключает его тромболитическую активность [34]. На возможную активацию фибринолиза под воздействием небиволола указывало повышенное образование ИТАП. Установлено, что небиволол снижает агрегационную активность тромбоцитов, индуцированную коллагеном и аденозиндифосфатом, что может быть результатом поступления NO в тромбоциты [35]. Кроме того, небиволол повышает уровень PGI 2 , оцениваемого по уровню в крови его конечного метаболита 6-кето-PG F2 α [34]. Поскольку тромбоциты активно вовлекаются в атеротромбогенез, то антиагрегационный эффект невиболола (более выраженный, чем у карведилола) рационально учитывать при его назначении пациентам с АГ и другими ССЗ. Небиволол и система липидного транспорта.Лечение неселективными классическими БАБ, как и некоторыми селективные БАБ, может приводить к повышению атерогенной фракции липидов крови и снижению уровня антиатерогенного ХС ЛПВП. Повышение уровня ТГ при приеме БАБ связывают с уменьшением активности периферической липопротеидлипазы (ЛПЛ), локализующейся на поверхности эндотелия капилляров различных органов [36]. У пациентов с АГ на фоне ДЭ развивается вазоконстрикция капилляров (в жировой ткани и скелетной мускулатуре). Вследствие этого активность периферической ЛПЛ может уменьшаться, поскольку она определяется в том числе и степенью разветвленности капиллярной сети и уровнем микроциркуляции. Использование классических БАБ при АГ дает дополнительный (аддитивный) эффект в отношении уменьшения периферического кровотока, а значит и в снижении активности ЛПЛ (рис. 2). В результате гидролиз ТГ-богатых липопротеинов (липопротеинов очень низкой плотности – ЛПОНП) нарушает, уменьшает их клиренс и развивается атерогенная гипертриглицеридемия. Также сообщается о возможности классических БАБ снижать активность фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы, играющего положительную роль в катаболизме ТГ-богатых липопротеинов и участвующего в каскаде реакций обратного транспорта ХС совместно с ЛПВП. Итог влияния классических БАБ – снижение концентрации ХС ЛПВП в крови. Снижению уровня ХС ЛПВП на фоне классических БАБ помогает и пониженная активность ЛПЛ, поскольку активный липолиз ТГ-богатых липопротеинов при участии ЛПЛ является независимым источником образования частиц ЛПВП в токе крови. Небиволол, оказывая вазодилатирующий эффект на артерии и вены, напротив, снижает ОПСС и увеличивает периферическую циркуляцию, что может усиливать активность ЛПЛ (рис. 3). Отсюда установленное в клинических исследованиях антиатерогенное действие небиволола на липидный профиль. У пациентов с АГ небиволол снижал в крови концентрацию ТГ (на 13%) и общего ХС (на 8%), так же как и у пациентов с СД 2-го типа на 18 и 9% соответственно [37–39]. Назначение двух селективных БАБ с разными свойствами пациентам с выраженной ГХС (уровень ХС ЛПНП>4,9 ммоль/л) показало, что через 12 нед лечения атенолол достоверно повышал уровень ТГ (на 19%) и липопротеина (на 30%), тогда как эффект небиволола был нейтральным. Значит, небиволол можно назначать пациентам с атерогенными нарушениями в системе транспорта ХС [26]. Небиволол и метаболические эффекты.Гиперинсулинемию и инсулинорезистентность (ИР) рассматривают как факторы, участвующие в патогенезе АГ. У многих пациентов с АГ выявляется неблагоприятное сочетание ИР и повышенной активности СНС. Активация СНС играет важную роль в посредничестве действия инсулина на развития АГ при СД 2-го типа и метаболический синдром (МС). Учитывая данный факт, прием препаратов, регулирующих активность СНС, в частности БАБ, патогенетически обоснован. Классические БАБ позитивно влияют на активность СНС, но могут повышать ИР. Существует несколько возможных механизмов их негативного метаболического воздействия на чувствительность к инсулину. Во-первых, велика вероятность ослабления первой фазы секреции (раннего пика секреции) инсулина на фоне классических БАБ. В связи с этим требуется большее количество инсулина во второй фазе его секреции, что пролонгирует гиперинсулинемию. Известно, что первая фаза секреции инсулина играет важную роль в контроле гликемии после приема пищи и считается ключевым фактором в развитии СД 2-го типа [40]. Во-вторых, высока вероятность снижения клиренса инсулина. Следует отметить, что у пациентов с АГ клиренс инсулина снижен исходно, а на фоне лечения некоторыми БАБ он снижается еще больше [41]. В итоге – гиперинсулинемия и снижение чувствительности тканей к инсулину. В-третьих, ключевую роль в отрицательном метаболическом воздействии классических БАБ играют гемодинамические изменения в виде повышения ОПСС и снижения периферического кровотока в скелетной мускулатуре, являющейся главным потребителем глюкозы в организме [42]. У здоровых людей инсулин оказывает вазодилатирующий эффект и увеличивает доставку глюкозы к скелетным мышцам. При АГ в условиях гиперсимпатикотонии в скелетной мускулатуре наблюдается уменьшение капиллярной сети мышц и количества медленно сокращающихся мышечных волокон I типа, определяющих уровень чувствительности организма к инсулину. В результате поглощение глюкозы скелетными мышцами снижается. При гиперинсулинемии растет резистентность сосудов к увеличению кровотока (т.е. положительный гемодинамический эффект инсулина уменьшается). Прием классических БАБ может потенцировать нарушение периферической циркуляции и снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, наблюдаемые при АГ (см. рис. 2). Обнаружено, что нарушение (снижение) эндотелийзависимой вазодилатации является одним из важных механизмов, лежащих в основе развития ИР [42]. По-видимому, именно ДЭ играет основную роль в патогенезе АГ, связанной с метаболическими нарушениями [43]. Однако сам инсулин (в условиях гиперинсулинемии) может опосредовать повреждающие сосудистые эффекты через стимуляцию различных факторов роста (тромбоцитарного, инсулиноподобного, трансформирующего фактора роста Р, фактора роста фибробластов), что ведет к пролиферации и миграции ГМК, пролиферации фибробластов, увеличению синтеза коллагена, накоплению внеклеточного матрикса [44]. Вследствие этого развивается гипертрофия левого желудочка, стенки артерий утолщаются, артериолы сужаются, а ОПСС увеличивается. Активация окислительного стресса и накопление активных свободных радикалов кислорода в условиях ДЭ при АГ уменьшает биодоступность инсулинозависимого переносчика глюкозы – транспортера ГЛЮТ-4, обеспечивающего активный транспорт глюкозы внутрь мышечной клетки. Это усиливает метаболические нарушения при АГ. К счастью, отрицательное влияние классических БАБ на инсулиночувствительность не является классовым эффектом, присущим всем БАБ. Оптимальным БАБ при АГ, сочетающейся с гиперинсулинемией, ИР, МС и СД 2-го типа, может быть небиволол, который не только уменьшает негативное влияние на сосуды и органы СНС, но и индуцирует периферическую вазодилатацию через NO, что дает ему явные преимущества перед другими БАБ (см. рис. 3). Небиволол, снижая ОПСС и увеличивая периферический кровоток в скелетных мышцах, может опосредовать процессы утилизации глюкозы и снижать резистентность сосудов и тканей к инсулину. Очевидно, имеются и другие дополнительные механизмы, реализация которых влияет на ИР у пациентов, принимающих БАБ новой генерации. Среди возможных механизмов можно выделить нормализацию функции эндотелия и устранение окислительного стресса. Способность небиволола улучшать чувствительность периферических тканей к инсулину продемонстрирована у 78,6% больных СД 2-го типа [37]. Отмечено снижение уровня глюкозы до 16%. В работе Rizos и соавт. показано снижение уровня инсулина (на 10%) и ИР (на 20%) при лечении небивололом пациентов с АГ [40]. У 80 пациентов с АГ, леченных в течение 6 мес небивололом (5 мг) или метопрололом (100 мг), достоверное снижение уровня инсулина (на 20%) и индекса ИР (на 18%) обнаружено только при применении небиволола [26]. В других работах воздействие небиволола на метаболизм глюкозы натощак и в постпрандиальный период было позитивным или нейтральным [23]. Подтверждают эти факты и результаты крупного клинического исследования SENIORS, показавшие, что прием небиволола пожилыми пациентами с СН не ассоциировался с увеличением частоты развития СД. Была выявлена тенденция к снижению появления новых случаев диабета (1,8% случаев в год; 2,1% при приеме плацебо) [23]. Небиволол может быть препаратом выбора для лечения АГ у пациентов с метаболическими нарушениями (МС, нарушенной толерантностью к глюкозе, СД 2-го типа) без необходимости дополнительного мониторинга за состоянием углеводного обмена. Впервые в работе T.Celik и соавт. обнаружено положительное влияние небиволола на уровень адипонектина при АГ, что частично может объяснить механизм его положительного влияния на инсулиночувствительность периферических клеток [28]. Адипонектин вырабатывается в жировой ткани и оказывает ряд позитивных воздействий: повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, вызывает антиатерогенный эффект, обладает противовоспалительной активностью. Экспериментальные данные позволяют рассматривать адипонектин в качестве кардиоваскулярной протекторной молекулы. Установлено, что ДЭ тесно связана с низким уровнем адипонектина. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов с АГ, атеросклерозом, СД 2-го типа и ожирением адипонектин, как правило, снижен. В литературе имеется указание на то, что низкий уровень адипонектина увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 2–3 раза [45]. При лечении пациентов с АГ следует учитывать возможность АГП влиять на уровень адипонектина, в первую очередь с целью восстановления чувствительности клеток периферии к действию инсулина. Способность небиволола повышать концентрацию адипонектина у пациентов с АГ можно отнести к его новому плейотропному эффекту. Среди других метаболических эффектов небиволола следует отметить его нейтральность в отноше нии динамики уровня мочевой кислоты, чего нельзя сказать об атенололе, который в дозе 50 мг достоверно повышал ее уровень (на 30%) [26]. Проведенные клинические исследования указывают на отсутствие увеличения массы тела у пациентов, леченных небивололом. Заключение Таким образом, среди гемодинамических и плейотропных механизмов действия небиволола, противодействующих атеротромбогенезу, можно выделить: антигипертензивный эффект (блокада β 1 -рецепторов, вазодилатации артерий и вен); антиишемический эффект; регресс гипертрофии (в миокарде и артериолах); антиаритмический эффект; антиатеросклеротические эффекты (улучшение функции эндотелия за счет выработки NO, снижение проницаемости сосудистой стенки для ЛПНП, снижение атерогенных липидов, снижение ранимости атеромы, повышение синтеза PGI 2 , антиоксидантная активность, снижение уровня ЭТ-1, подавление пролиферации и миграции ГМК сосуда); противовоспалительное действие (снижение уровня СРБ и экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов); антитромботические эффекты (снижение адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов, улучшение функции эндотелия, повышение синтеза PGI 2 , уменьшение размера тромботической массы в эксперименте, увеличение активности ТАП); метаболические эффекты (снижение уровня глюкозы и инсулина, повышение чувствительности к ин сулину, увеличение уровня адипонектина). Вазодилатирующая активность небиволола и выявленные его многочисленные плейотропные эффекты могут усиливать терапевтические эффекты этого БАБ (антигипертензивный, антиангинальный, антиишемический, кардио- и вазопротекторные). Уникальные свойства небиволола и высокий профиль безопасности дают основание к активному его применению у пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца, коронарным и периферическим атеросклерозом, СН, МС, СД 2-го типа, нарушением эректильной дисфункции, а также при другой сердечно-сосудистой патологии [12, 13, 39, 45].

About the authors

M. G Bubnova

References

Supplementary files