Diagnostika i lechenie kognitivnykh narusheniy pri rasseyannom skleroze

Full Text

Когнитивным нарушениям при рассеянном склерозе (РС) традиционно уделяли недостаточно внимания, хотя они разнообразны и часто встречаются (от 70 [10] до 45–65% случаев [12, 13]). Выраженные интеллектуальные нарушения (деменция) встречаются на поздних стадиях РС в 20–30% случаев [1]. В настоящее время отношение к этим проявлениям демиелинизирующего и нейродегенеративного процесса при РС существенно изменилось, и когнитивные нарушения являются одним из основных клинических проявлений РС [24]. Доказано, что примерно у 1/2 больных уже в начале болезни при нейропсихологическом тестировании можно выявить когнитивные расстройства. При этом сами пациенты никаких жалоб не предъявляют или отмечают лишь повышенную «умственную утомляемость». Но уже через 3 года болезни 20% пациентов имеют значительные нарушения в этой сфере, вплоть до развития в некоторых случаях деменции [13]. С появлением препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), особое внимание уделяется раннему периоду развития заболевания и оценке необходимости раннего начала данного вида лечения. В связи с этим обнаружение нейропсихологических нарушений на самой ранней стадии развития РС становится особенно важным. Спектр и тяжесть нарушений в когнитивной сфере при РС разнообразны: некоторые пациенты имеют выраженный когнитивный дефицит уже на начальных стадиях развития заболевания или даже до манифестации клинической неврологической симптоматики [14], другие могут никогда не испытывать когнитивных трудностей или иметь небольшие изменения. Кроме того, когнитивный дефицит может изменяться во времени, как и другие симптомы РС, например, ухудшаться на фоне обострения или депрессии и восстанавливаться при стабилизации состояния или после тренировки. Возникновение и динамику этих особенностей нельзя предсказать, поскольку у каждого больного когнитивная сфера индивидуальна. Существенное влияние на когнитивные функции при РС оказывает выраженность депрессии и синдрома хронической усталости [2]. Поскольку когнитивные нарушения могут выявляться и на ранней стадии заболевания, когда распространенность морфологических изменений еще невелика, они, вероятно, связаны не только с демиелинизацией и атрофией головного мозга. Когнитивные расстройства нарастают в период обострения болезни независимо от локализации демиелинизирующего процесса, и выраженность их коррелирует с текущим или недавним обострением, т.е. с активностью процесса, а не со степенью инвалидизации [8, 10]. Степень изменений познавательных функций коррелирует с выраженностью как очагового поражения мозга, так и с выраженностью атрофических процессов, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), что указывает на большое клиническое значение этих исследований [16]. По данным ряда исследований, выраженность нейропсихологических нарушений при РС непосредственно связана с наличием и количеством перивентрикулярных очагов на МРТ, особенно в белом веществе лобной доли или в мозолистом теле [15]. Другие исследователи не находят прямой ассоциации между тяжестью нейропсихологических нарушений и выраженностью очагового поражения мозга при РС [2]. По данным ряда исследований [1, 2, 8, 10, 13, 16], наиболее часто при РС встречаются следующие когнитивные нарушения: нарушение кратковременной и отсроченной памяти, особенно процессов воспроизведения. Оно может проявляться уже на самых ранних стадиях заболевания, часто при минимальном неврологическом дефиците; нарушение поддержания активного внимания и времени его переключения; нарушение скорости сенсомоторных реакций (как и мнестические, появляется одними из первых); нарушение абстрактного и концептуального мышления; нарушение зрительного восприятия. Таким образом, нейропсихологическая диагностика необходима и при наличии негрубых когнитивных расстройств, так как они могут оказывать негативное влияние на повседневную жизнь больного: работу, социальные контакты, семейные взаимоотношения, вождение автомобиля и др., а также на соблюдение им определенного режима лечения, особенно при назначении иммуномодулирующей терапии [11]. Терапия когнитивных нарушений при РС Терапия когнитивных нарушений при РС предусматривает в первую очередь патогенетическое лечение основного заболевания. Как и другие симптомы РС, когнитивный дефицит изменяется во времени и ухудшается на фоне обострений, поэтому терапия обострений очень важна при коррекции когнитивных нарушений. Можно выделить несколько групп препаратов для патогенетического лечения РС, отличающихся особенностями воздействия на когнитивную сферу больного. В ряде работ отмечено положительное влияние на когнитивные функции препаратов иммуномодулирующей терапии (ПИТРС) в связи с их нейропротекторным эффектом. Так, курс β -интерферона 1- β в течение 2 лет в стандартной дозе 250 мкг (8 ММЕ) при ремиттирующем РС заметно улучшал память больных РС [12, 20]. Отмечена достоверная позитивная динамика показателей теста Висконсинской сортировки карточек (WCST) в виде уменьшения времени выполнения, которая подтверждалась улучшением показателей [20]. Выявлено заметное улучшение на фоне лечения β -интерфероном 1- β выполнения тестов на внимание, концентрацию и зрительную память у 23 больных РС [26]. В исследовании O.Fernandez и соавт. получены данные, свидетельствующие о том, что лечение больных со вторичнопрогрессирующим РС комбинацией β -интерферона 1- β с азатиоприном способствовало значительному улучшению показателей по шкале Векслера [18]. Имеются сведения о положительном влиянии на когнитивные функции 83 пациентов РС курса бета-интерферона 1- α в течении 2 лет [19]. Наибольшие изменения отмечены в улучшении памяти, скорости информативных процессов и обучаемости. К симптоматической терапии РС относят и коррекцию когнитивных нарушений с применением препаратов, эффективность которых при лечении когнитивного дефицита при различной церебральной пато логии (сосудистой, нейродегенеративной) доказана во многих исследованиях. Нередко при РС, как при хроническом, неуклонно прогрессирующем заболевании, возникают хроническая усталость и депрессия, которые могут усугублять выраженность когнитивных нарушений и даже имитировать их. Так, по данным М.Geisler и соавт., установлено позитивное влияние амантадина на утомляемость: при применении его в течение 4 нед в дозе 200 мг/сут отмечено улучшение внимания и концентрации [21]. При возникновении депрессии назначают антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата сератонина, трициклические и др.), а также проводят немедикаментозную коррекцию (психотерапия, музыкотерапия, цветотерапия и др.). Изучение эффективности при РС препаратов, специфических для коррекции когнитивных нарушений, в малочисленных исследованиях не увенчалось успехом. Так, применение центральных ингибиторов холинэстеразы и ривастигмина представлялось весьма перспективным для коррекции тяжелых когнитивных нарушений при РС, однако в ходе исследования хороший терапевтический эффект этих препаратов отмечен только на стадии легкого и умеренного когнитивного дефицита [27]. Учитывая наличие единых патогенетических аспектов когнитивной дисфункции при разных заболеваниях, целесообразным представляется изучение при РС действия лекарственных препаратов, улучшающих когнитивную сферу при другой патологии: производных мемантина, предшественников ацетилхолина (холина альфосцерат), ноотропных, нейропротекторных средств, дезагрегантов, ангиопротекторов, антиоксидантов. Применение мемантина у больных с РС с когнитивными нарушениями В Московском городском центре рассеянного склероза (МГЦРС, база – кафедра неврологии и нейрохирургии РГМУ) исследовали возможность улучшать когнитивные функции при РС с помощью препарата Акатинол Мемантин (АМ); действующее лекарственное вещество – мемантин – 1-амино3,5-диметил-адамант. АМ относится к препаратам, воздействующим на глутаматергическую систему, является агонистом NMDA-рецепторов. В ряде работ показана эффективность мемантина при болезни Альцгеймера, деменции с тельцами Леви, а также сосудистого генеза. При этих заболеваниях головного мозга на фоне приема препарата уменьшается выраженность когнитивных расстройств и поведенческих нарушений [25, 28, 29, 31]. В исследование были включены 26 больных (18 женщин, 8 мужчин; средний возраст – 38,1±8,8 года) с достоверным вторично прогрессирующим РС по критериям МакДональда (средний уровнь EDSS – 4,71±0,35). Все больные имели отчетливые нарушения памяти, внимания, что замечали сами участники исследования и их родственники. Критериями исключения являлись неспособность или отказ выполнять все условия исследования, выраженная депрессия (более 19 баллов) по шкале Бека, первично прогрессирующий РС, прием других препаратов, влияющих на когнитивные функции, нейролептиков, антидепрессантов, наличие серьезных соматических и других неврологических заболеваний. Математическую обработку данных проводили с помощью статистического пакета "SPSS 13.0". Динамику показателей в 3 сериях рассчитывали по критерию Вилкоксона для двух связных выборок, выявленные различия считались достоверными при p <0,05. Больные получали АМ в течение 9 мес. Дозировку рассчитывали по схеме: 1-я нед – 5 мг утром, 2-я нед – 5 мг утром и 5 мг в обед, с 3-й нед – 10 мг утром и 5 мг в обед, 4-я нед – 10 мг утром и 10 мг в обед. Далее 20 мг/сут принимали в течение 11 мес. В динамике проводили контроль неврологического и нейропсихологического статуса. Используемые нейропсихологические тесты (табл. 1) [3–7, 9, 17, 22, 23, 30] на оценку позволили в течение 9 мес наблюдать за состоянием показателей когнитивных функций. Тестирование проводили перед включением в исследование и далее через 3 мес трижды. Кратковременное улучшение показателей нейропсихологических тестов может быть связано с обучением, поэтому нас интересовала в первую очередь динамика показателей тестов при длительном наблюдении. Помимо объективных методик, использовали субъективную оценку больными их жизненной активности и физического функционирования. На фоне применения мемантина существенное и умеренное повышение жизненной активности отмечали 13 (50%) больных, при этом оно было устойчивым на протяжении всех 12 мес терапии. Трое (11%) больных отмечали незначительное улучшение. Субъективная оценка совпадала с данными по MMSE, где также наблюдается планомерное улучшение суммарного показателя когнитивного функционирования. Однако положительная динамика когнитивных функций проявляется также при отсутствии субъективного ощущения повышения жизненной активности (у 12 46% больных). Кроме того, жизненная активность не зависит от прогрессирующей степени инвалидизации по шкале EDSS, отмечаемой у большинства (73%) больных. Из использованных методик, с помощью которых была обнаружена динамика познавательных функций, наиболее информативными оказались тест Векслера (суммарные показатели состояния рабочей памяти в числовом и пространственном субтестах), тест PASAT, шкала MMSE и тест Струпа (табл. 2). В целом по результатам MMSE, у 17 (65%) больных увеличение показателей происходило как через 3, так и через 9 мес терапии. Колебания показателей зарегистрированы у 8 (30%) больных. При этом у 7 (27%) из них наблюдалось к 3-му месяцу ухудшение показателей, а в дальнейшем к 9-му месяцу – улучшение. Только у 1 (3%) больного имела место отрицательная динамика. Тест PASAT проводили в 2 серии, которые различались по скорости предъявления материала до начала приема препарата и через 3 мес. Из 13 больных, обследованных в динамике, у 4 (30%) результаты улучшились в обеих сериях, у 3 (23%) – только в 1-й серии. У 5 (38%) больных наблюдалась отрицательная динамика (деменция продолжала регрессировать). По данным теста Векслера, у всех обследованных увеличивалось значение суммарных показателей рабочей памяти как в пространственном, так и в числовом субтестах. Наиболее высокие результаты были получены уже на 3-й месяц терапии; в последующие 6 мес наблюдались менее выраженное повышение результатов или стабилизация достигнутого уровня функционирования рабочей памяти. При сравнении зрительной и слухоречевой памяти выявлена сходная динамика. Объем памяти повысился в первые 3 мес и стабилизировался или несколько снизился к концу исследования, что можно сказать и об отсроченном воспроизведении. В субтесте «Шифровка», отражающем скоростные параметры психической деятельности, а также контроль за ее выполнением, наблюдали положительную динамику в первые 3 мес у 80% больных. Однако через 9 мес показатели ухудшились (63% больных с отрицательной динамикой). Эти результаты объясняются прогрессирующей неврологической симптоматикой (у 73% больных увеличилась степень инвалидизации по шкале EDSS) и увеличивающимися в связи с этим моторными нарушениями. Повышение способности регуляции и контроля психических процессов, способности переключения отмечается по данным теста Струпа, а также обратной последовательности числового субтеста теста Векслера. Улучшение в первые 3 мес, по результатам словесной, цветовой и словесно-цветовой серии, продемонстрировали 50, 75 и 70% обследованных соответственно. В последующие 6 мес показатели продолжали увеличиваться и составили 95, 77 и 70% соответственно. Способность переключения, отражающаяся в выполнении обратной последовательности субтестов теста Векслера, ухудшалась в первые 3 мес приема препарата, однако в следующие 6 мес наблюдалась положительная динамика. Значимой динамики в сфере мышления по результатам пробы «Исключение предметов» не выявлено. В тесте на свободные и направленные ассоциации обнаружена диссоциация в виде снижения на протяжении исследования продуктивности ассоциативной деятельности (уменьшение количества свободных ассоциаций у 63% больных к 3-му месяцу и у 62,5% – к 9-му) при повышении ее избирательности (более легкое выполнение пробы на направленные ассоциации у 57% и 58% больных к 3 и 9-му месяцу соответственно). При сравнении динамики когнитивных функций за время лечения у больных с разной степенью их дефицитарности (умеренная, легкая деменции или легкие преддементные нарушения согласно результатам по MMSE) значимых различий между группами не выявлено. У ряда больных объективное улучшение сопровождалось ощущением повышения уровня жизненной активности. Однако, по результатам большинства проб, положительная динамика наблюдалась в первые 3 мес приема препарата, в дальнейшем увеличение значений показателей замедлялось, что объясняется прогрессированием заболевания. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что АМ эффективно улучшает показатели рабочей памяти, способствует повышению объема слухоречевой и зрительной памяти, улучшению регуляции и контроля психической деятельности. У ряда больных объективное улучшение также сопровождалось ощущением повышения уровня жизненной активности. Однако, по результатам большинства проб, положительная динамика наблюдалась в первые 3 мес терапии, в дальнейшем рост показателей либо прекращался, либо происходило их постепенное снижение, что объясняется прогрессированием заболевания, увеличением степени инвалидизации больных.

About the authors

N. F Buldakova

B. T Mugutdinova

V. V Ovcharov

E. V Enikolopova

N. Yu Rybalko

A. N Boyko

References

Supplementary files