Effektivnost' blokady renin-angiotenzin-al'dosteronovoy sistemy u bol'nykh sakharnym diabetom 2-go tipa s diabeticheskoy nefropatiey

Full Text

Диабетическая нефропатия (ДН) остается основной причиной развития терми нальной стадии поражения почек. Ведущую роль в патогенезе развития и прогрессирования ДН играет ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). РААС – важнейший фактор в цепи физиологической регуляции артериального давления (АД), водно-электролитного баланса и существенная детерминанта кардиоваскулярного и ренального ремоделирования. Более чем за 20 лет определены основные компоненты системы, механизмы ее активации и возможности блокирования. Несмотря на большие достижения терапии ДН при сахарном диабете (СД) 2-го типа, прежде всего по блокаде РААС, продолжает увеличиваться число пациентов с прогрессивной потерей почечной функции вплоть до терминальной хронической почечной недостаточности. Среди многочисленных причин этой опасной тенденции значима роль и гетерогенности восприятия терапии, блокирующей РААС. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) стали первыми препаратами, внедренными в клиническую практику для воздействия на РААС. Опыт их применения показал, что они эффективны в профилактике развития и прогрессирования ДН и недиабетических хронических заболеваний почек. Метаанализ 12 плацебо-контролируемых исследований у нормотензивных больных СД 1-го типа с микроальбуминурией (МАУ) показал, что терапия ИАПФ на 62% снижала риск прогрессирования МАУ в макроальбуминурию и на 300% повышала вероятность регрессии МАУ в нормоальбуминурию [1]. Эффективность этих препаратов была подтверждена и для больных СД 2-го типа с ДН. Однако при длительном применении ИАПФ был выявлен и ряд недостатков, ограничивающих их использование. ИАПФ нередко вызывают сухой кашель, ангионевротический отек, обусловленные уменьшением распада брадикинина и подобных ему сосудорасширяющих метаболитов. Кроме того, они не могут блокировать альтернативные пути образования ангиотензина II (АТII), прежде всего контролируемый химазой. Была показана важная роль этого пути образования AТII при кардиоваскулярной патологии. В почках по крайней мере 40% АТI конвертируется в AТII альтернативным путем [2]. Экспрессия химазы усиливается при ДН, сердечной недостаточности и артериальной гипертонии (АГ), что может свидетельствовать об усилении альтернативного пути образования AТII в пораженных органах (почка и сердце). Предметом исследований остаются механизмы активации химазы и определение ее роли в прогрессировании почечных заболеваний. Менее известна роль фермента АПФ 2, осуществляющего контрбалансные функции по отношению к АПФ. Оба фермента совместно регулируют локальный и системный уровень АТII и другого биологически активного продукта РААС – АТ 1–7 . Кроме того, АПФ 2 участвует в катализе таких опиодных пептидов, как апелин, нейротензин и кинетензин. Результаты экспериментальных исследований позволяют говорить о протекторной роли АПФ 2 для сердечной и почечной систем [3]. Уровень АТII на фоне терапии ИАПФ вначале снижается, однако у части больных при длительном приеме препаратов вновь повышается: развивается так называемый феномен частичного ускользания блокады AТII. Неполная блокада РААС может быть ответственна за прогрессирование почечной и кардиальной патологии, поскольку не обеспечивает оптимальной протекции. Причины, механизмы, время развития феномена, а также его клиническое значение остаются пока предположительными и недостаточно освещенными в литературе. Наряду с активацией альтернативных путей образования АII, контролируемых химазой, катепсином G, тонином и др. при патологических процессах (в сердце, почках), развитие феномена может быть связано с злоупотреблением солью, а также генетической детерминированностью (чаще при генотипе "DD" гена АПФ). Основной эффекторный гормон РААС – AТII отражает активацию всей системы и является важнейшей детерминантой прогрессирования микро- и макроваскулярной патологии. Результаты последних экспериментальных исследований свидетельствуют о важной роли AТII в процессах ренального ремоделирования, определяющего снижение почечной функции [4]. Вот почему у части пациентов с ДН, несмотря на длительную блокаду препаратами ИАПФ, продолжает прогрессивно снижаться почечная функция даже при удовлетворительном уровне контроля АД. В ряде работ феномен ускользания блокады AТII, достигавший 45–50%, исследован у больных с сердечной недостаточностью [5, 6]. У них не было определено ассоциации между уровнем AТII и активностью АПФ в сыворотке крови, дозой и длительностью приема ИАПФ. У этих больных зарегистрированы более высокий уровень нейрогормональной активации и худшие показатели выживаемости. Активность ренина плазмы определялась при повышенном уровне в группе с феноменом ускользания, что может свидетельствовать о нарушении механизма обратной связи между гормонами РААС при данной патологии. Кроме того, в комплексной терапии этих больных широко применяли диуретики, ограничивали прием соли в суточном рационе, что также ведет к повышению этого показателя. Активность ренина плазмы определяет повышенное образование АТI. Цепь дальнейших событий приводит к синтезу AТII и альдостерона (ускользание ингибиции альдостерона по аналогии с AТII) даже при приеме ИАПФ. Данные последних исследований показали, что альдостерон не только регулирует водно-электролитный баланс, но и вносит непосредственный вклад в кардиоваскулярную и почечную патологию, индуцируя механизмы воспаления, фиброза, некроза в таких тканяхмишенях, как сердце, головной мозг, почки. Показана вовлеченность альдостерона в ремоделирование стенок сосудов и миокарда [7, 8]. Эти данные приобретают особое значение для больных с СД 2-го типа с ДН, демонстрирующих повышенный уровень альдостерона наряду с активностью ренина плазмы и AТII, что отражает активацию механизмов обратной связи всей системы [9]. Более полную и селективную блокаду РААС могут обеспечить блокаторы рецепторов АТII (БРА), которые действуют как антагонисты AТII в отношении АТ 1 -рецепторов, опосредующих основные эффекты активации системы, при сохранении функции АТ 2 -рецепторов, обеспечивающих дополнительное органопротекторное действие. Три крупнейших исследования по применению этих препаратов у больных СД 2-го типа на разных стадиях ДН (IRMA 2, IDNT, RENAAL) показали, что БРА способны замедлять прогрессирование почечной патологии. Комплексное воздействие БРА включает антигипертензивное, антипротеинурическое действие, отсроченные негемодинамические эффекты, опосредованные снижением почечной экспрессии трансформирующего фактора роста- β и других цитокинов, а также антиатерогенные эффекты путем редукции концентрации циркулирующих молекул адгезии [10]. Заслуживает особого внимания тот факт, что ренопротекторный эффект длительной терапии БРА в отличие от ИАПФ у больных СД не зависит от полимофизма гена АПФ. Сравнение антигипертензивной и нефропротекторной активности БРА и ИАПФ у больных СД 2-го типа в течение 5 лет наблюдения в исследовании DETAIL (Diabetes Exposed to Telmisartan and Enalapril) показало идентичность органопротекторных эффектов исследуемых препаратов при лучшей переносимости БРА. В условиях блокады АТ 1 -рецепторов происходит стимуляция АТ 2 и АТ х -ангиотензиновых рецепторов, опосредующих вазодилатирующие, антипролиферативные и натрийуретические эффекты AТII, АТIII, АТ 1–7 . Клиническое значение этой стимуляции до конца не изучено. Заслуживают внимания данные о тормозящем влиянии на неоангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, центральных и периферических симпатолитических эффектах, определяющих протекторное действие БРА на сердце, почки, сосуды и головной мозг. Одним из наиболее эффективных новых БРА является телмисартан. Он обладает высокой специфичностью и аффинностью к АТ 1 рецепторам, благодаря липофильным свойствам проникает непосредственно в ткани-мишени с высокой активностью локальной РААС. Телмисартан имеет длительный период полувыведения (24 ч), что позволяет при однократном приеме предотвращать подъем АД в утренние часы. Препарат практически не выводится почками. Это свойство делает его применение безопасным у больных с почечной патологией. Высокая антигипертензивная эффективность препарата сочетается с его отличной переносимостью. В настоящее время продолжается ряд крупных клинических исследований в рамках программы PROTECTION (Programme of Research to show Telmisartan End-organ Protection) по изучению свойств телмисартана по предотвращению поражения органов-мишеней, в том числе у больных СД 2-го типа с ДН. Проблемам этой сложной когорты больных было посвящено недавно завершившееся рандомизированное, мультицентровое, двойное слепое исследование "AMADEO" в рамках указанной программы. В исследовании, включавшем 1566 больных СД 2-го типа с выраженной нефропатией, сравнивался ренопротективный потенциал двух БРА (телмисартана и лосартана). Согласно полученным данным телмисартан снижал уровень протеинурии в среднем на 29%, тогда как лосартан – на 20% ( p =0,0284) при сопоставимых базовых показателях, контроле АД и количестве побочных эффектов. Учитывая данные о значимом влиянии протеинурии на прогноз пациентов с диабетической нефропатией, результаты исследования "AMADEO" свидетельствуют о том, что телмисартан может обеспечить лучшую нефропротекцию. Учитывая проблемы блокады РААС, нами было проведено исследование, в котором оценивали состояние этой системы у 62 (37 мужчин, 25 женщин) пациентов с СД 2-го типа на разных стадиях ДН на фоне длительного приема ИАПФ в среднетерапевтических дозах в комплексной антигипертензивной терапии. В ходе общеклинического и гормонального обследования было выявлено, что, несмотря на длительную блокаду ИАПФ, у 24 пациентов (39% обследованных) был определен повышенный уровень АТII (более 50 пг/мл) – феномен частичного ускользания блокады AТII. Этот уровень AТII был определен как среднее значение +1 стандартное отклонение (M+1SD) в группе контроля (нормотензивные лица, сопоставимые по возрасту, без СД), а также с учетом значения медианы в основной исследуемой группе (табл. 1, 2). При сравнении больных с феноменом частичного ускользания AТII (группа 1) и без такового (группа 2) не было определено статистически значимых различий в обеих группах по возрасту, длительности заболевания, уровню гликированного гемоглобина, альбуминурии, уровню липидов крови, среднесуточному АД, длительности терапии ИАПФ, частоте приема диуретиков и β -блокаторов. В обеих группах контролировали потребление соли. Более выраженная гипертрофия левого желудочка и чаще определяемые зоны гипо- и акинеза в группе с феноменом частичного ускользания блокады AТII при сопоставимом уровне контроля АД может отражать значимый вклад негемодинамических эффектов AТII в эти сложные процессы (влияние на ростовые факторы, ведущие к фиброгенезу, цитокины, адгезивные молекулы, медиаторы воспаления, оксидативный стресс, модуляцию эндотелиальной функции). Несмотря на сопоставимые уровни показателей почечной функции в обеих группах, они нуждаются в пролонгированном контроле, учитывая прогрессирующий характер почечного ремоделирования на фоне повышенного уровня AТII. О более значимых почечных проблемах в группе с феноменом косвенно может свидетельствовать одновременное снижение суточной экскреции с мочой электролитов (натрия и калия), характерное для более выраженной патологии канальцевого аппарата. Более низкий уровень эндотелина-1 был в группе с повышенным уровнем АII, что может отражать активное состояние механизма обратной связи между этими гормонами. AII дозозависимо стимулирует секрецию эндотелина-1 посредством активации протеинкиназы С. Это два очень важных вазоактивных пептидов с нейромодуляторными эффектами, контроль которых имеет большое значение для профилактики прогрессирования почечной патологии.(табл. 3). Таким образом, данные исследования свидетельствуют о довольно широком распространении феномена частичного ускользания блокады AТII среди больных СД 2-го типа с ДН на фоне терапии ИАПФ, что определяет выраженность кардиальной патологии и недостаточный ренопротекторный эффект. Для преодоления этих негативных явлений оправдан перевод пациентов с феноменом ускользания на препараты группы БРА для обеспечения более полной блокады РААС. Результаты такого перевода должны быть оценены в дальнейших исследованиях.

About the authors

N. P Trubitsyna

G. V Katsaya

N. P Goncharov

A. V Il'in

L. V Nikankina

M. Sh Shamkhalova

M. V Shestakova

References

Supplementary files