Optimizatsiya terapii bolezni Reyno

Full Text

Одним из наиболее часто встречающихся в клинической практике состояний является феномен Рейно (ФР), который может наблюдаться в картине самых разных заболеванияй ревматологического, неврологического, терапевтического, гематологического профиля. Однако, среди всех форм ФР идиопатическая форма, обозначаемая как болезнь Рейно (БР), встречается существенно чаще. Так, при общей распространенности ФР в популяции около 17–25% на долю болезни Рейно приходится около 62% [6]. В классической форме симптомокомплекс БР проявляется эпизодами похолодания периферических отделов конечностей (чаще рук), а также последовательного изменения цвета: побледнения, покраснения и синюшности, что выражено в термине "французский триколор", которым иногда называют болезнь Рейно [8]. В основе первой фазы, проявляющейся резким побледнением кожных покровов, лежит вазоконстрикция дистальных артериол с практически полным опорожнением капилляров от эритроцитов [9]. Вторая фаза обусловлена стазом крови в венулах, капиллярах и артериовенозных анастомозах. Третья фаза проявляется покраснением кожных покровов вследствие реактивной гиперемии. У некоторых пациентов возникает только побледнение и цианоз. Реже приступы ограничиваются только первой стадией. В подавляющем большинстве случаев описанные приступы возникают в пальцах кистей, а в 40% – стоп. Эти нарушения сопровождаются ощущениями онемения, парестезий, иногда болью. Длительность приступов различная: от нескольких минут до нескольких часов. Указанные расстройства имеют пароксизмальный характер и по окончании приступа исчезают полностью. Провоцируются приступы при БР чаще холодом. Однако наиболее очевидным провоцирующим воздействием при идиопатической форме заболевания являются эмоциональные переживания, что не столь ярко проявляется у больных вторичным ФР. Кроме того, для идиопатической формы заболевания кроме собственно ФР характерно наличие разнообразных клинических проявлений: полисистемных вегетативных, функционально-неврологических, головных болей разных типов, нарушений сна и др. Следует особо отметить, что в клиническом симптомообразовании при БР принимают участие разнообразные клинические феномены [4]. Так, мигрень, панические атаки, нейрогенные обмороки, артериальная гипотония, эссенциальный гипергидроз, гипервентиляционный синдром – наиболее частые из них. Четкая клиническая взаимосвязь этих состояний в типе течения, в основных проявлениях позволяет их квалифицировать как коморбидные для БР расстройства. А с другой стороны в диагностике идиопатической формы заболевания следует учитывать наличие коморбидных расстройств, что, несомненно не только повышает эффективность позитивной диагностики БР, но качественно меняет тактику лечения этих больных. Верификация идиопатической формы является трудной задачей. Если для большинства вторичных форм ФР описаны специфические паттерны морфологических, патофизиологических и других нарушений, то для БР таковые не найдены. Традиционно для диагностики идиопатической формы ФР используют формальные критерии, предложенные E.Allen, G.Brown [9]: 1) продолжительность заболевания не менее 2 лет; 2) отсутствие заболеваний, вторично вызывающих ФР; 3) строгая симметричность сосудистых и трофопаралитических симптомов; 4) отсутствие гангренозных изменений пальцев; 5) эпизодическое появление приступов ишемии пальцев под воздействием охлаждения и эмоциональных переживаний. Очевидна условность этих критериев, каждый пункт которых имеет существенные допущения. А учитывая многообразие форм вторичного ФР, собственно верификация БР предполагает последовательное исключение всех возможных причин периферических сосудистых расстройств. Важным клиническим маркером идиопатического ФР является строгая симметричность вазоспастических расстройств в дебюте заболевания, в приступах, в типе течения. В целом для БР характерен стационарный тип течения и отсутствие явных признаков прогрессирования заболевания. Даже при длительном течении заболевания очевидных трофических расстройств также не наблюдается. Не менее важны анамнестические сведения: характер и локализация сосудистых расстройств в дебюте заболевания, время появления и характер провоцирующих факторов, перенесенные и сопутствующие заболевания, предшествующий прием лекарственных препаратов и его длительность, неблагоприятные профессиональные воздействия. Функциональные и лабораторные методы диагностики БР (капилляроскопия, реовазография, термография, плетизмография и др.) имеют некоторые ограничения, так как выявляемые изменения позволяют судить лишь о степени вазоспастических расстройств, не имея четких патогномоничных маркеров для отдельных форм ФР. Наибольшей информативностью обладают такие методы, как капилляроскопия ногтевого ложа, коагулограмма, исследование реологических свойств крови, белковых фракций, а также иммунологические исследования (антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы, иммуноглобулины и др.) [1]. Лечение пациентов с БР является крайне трудной задачей. Прежде всего всем больным с ФР необходимо следовать рекомендациям по соблюдению некоторых правил: исключение всех возможных факторов, приводящих к вазоспазму, избегать охлаждения и контактов с холодной водой, включая холодное питье; ношение теплых перчаток и обуви, теплой одежды; отказ от курения, употребления крепкого чая и кофе; исключение препаратов, вызывающих вазоспастические реакции – β -адреноблокаторов, препаратов эрготаминого ряда, метисергида, эстроген-прогестероновых препаратов и др. [5]. Учитывая наличие психовегетативных расстройств у больных с БР, оправданным является применение психотропной терапии. Среди этих классов препаратов выбор между транквилизаторами или антидепрессантами обусловлен качеством ведущих эмоциональных и аффективных расстройств. Особой эффе ктивностью назначения психотропных препаратов отличаются пациенты БР с полисистемными вегетативными проявлениями. Клинический эффект их проявляется не только в снижении интенсивности и частоты атак ФР, но и в редукции вегетативных пароксизмальных расстройств, столь характерных для идиопатической формы заболевания и играющих ключевую роль в снижении качества жизни этих пациентов. Следует отметить достаточно высокую эффективностью и немедикаментозных методов лечения. Речь идет прежде всего о психотерапевтических подходах, а также о методах биологической обратной связи, включающих обучение пациентов контролю за периферической кожной температурой и другими вегетативными функциями. Достаточно традиционным, исходя из классических представлений о «гиперактивности симпатической нервной системы», считалось применение симпатолитиков, обладающих свойствами вазодилататоров [5]. К ним относятся α -адреноблокаторы (фентоламин), препараты никотиновой кислоты (теоникол). Широкого распространения эти препараты не получили из-за их временного эффекта и выраженных побочных эффектов в виде слабости и головокружения. Более выраженным вазоактивным эффектом обладают блокаторы входа кальция (нифедипин), которые можно длительно использовать для симптоматического лечения больных с идиопатической формой заболевания. Большое значение в терапии вторичного ФР имеют препараты, улучшающие реологические свойства крови, снижающие вязкость и обладающие антиагрегационным эффектом: дипиридамол (75 мг и более в сутки), пентоксифилин (800–1200 мг/сут), низкомолекулярные декстраны (реополиглюкин 200–400 мл внутривенно) в некоторых случаях антикоагулянты. Патогенетически оправданным является применение в некоторых случаях ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл 75 мг/сут). В свете представлений о наличии вегетативной невропатии у больных с идиопатической формой заболевания [5] следует признать в целом нецелесообразность использования разнообразных вариантов симпатэктомии вследствие временной их эффективности. Исходя из многолетних наблюдений, особое место в терапии БР имеют препараты, улучшающие реологические свойства крови. Дипиридамол как один из наиболее изученных препаратов с антиагрегантными свойствами обладает множественными эффектами: нормализует активность тромбоцитов (повышает синтез простагландина в эндотелии и аденилатциклазы в тромбоцитах, ингибирует фосфодиэстеразу тромбоцитов); обладает вазоактивным действием за счет активации синтеза простагландина и увеличения синтеза оксида азота в эндотелии; улучшает микроциркуляцию; увеличивает коллатеральный кровоток и ангиогенез. Однако конкретные механизмы влияния этих препаратов на вегетативные, реологические параметры, а также психологические и клинические характеристики у пациентов с БР в целом изучены не достаточно. В связи с этим целью данного иссле дования было оценить эффективность курсового лечения дипиридамолом и показать его клинические и патофизиологические эффекты у больных с БР. Материалы и методы исследования В исследовании приняли участие 20 пациентов, мужчины и женщины в возрасте от 22 до 66 лет (40,18±13,86 года), которые в соответствии с основной целью работы имели верифицированный диагноз БР и проходили курс медикаментозного монолечения дипиридамолом (препарат Курантил N). Диагноз БР устанавливался на основании общепринятых критериев Эллена и Броуна (см. выше), а также в случае необходимости путем исключения вторичных форм ФР. Продолжительность курса лечения составила 60–65 дней. Режим приема препарата Курантил N 75 1–2 таблетки 2 раза в день (утро, день). Для анализа возможной динамики функционального состояния пациентов на фоне лечения дипиридамолом использован комплексный метод психофизиологического тестирования, включающий: психологическое тестирование (использовались тесты Спилбергера на определение личностной и реактивной тревожности, тест для определения качества жизни и тест вегетативных проявлений); исследование состояния микроциркуляторного русла; Для определения показателей состояния микроциркуляции использовали анализатор лазерный микроциркуляции крови ЛАКК-02, фирмы НПП «ЛАЗМА» (Москва) с соответствующим программным обеспечением, работающий на основе метода лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) [3]. Использовалось два зондирующих канала с лазерными источниками, излучаемыми на разных длинах волн 0,63 мкм (красная область спектра излучения) и 1,15 мкм (ближняя инфракрасная область спектра). Измерения проводились на зоне Захарьина–Геда сердца, на предплечье (по срединной линии на 4 см выше основания шиловидных отростков локтевой и лучевой костей). Выбор этой области обусловлен тем, что она бедна артериоловенозными анастомозами, поэтому в большей степени отражает кровоток в нутритивном русле [2]. Запись кровотока осуществлялась в положении сидя, при температуре окружающей среды 20–22 о С в течение 3 мин. С помощью программы вейвлет-анализа вычисляли амплитудно-частотные характеристики колебаний кровотока в конкретных регуляторных диапазонах: 1) сердечный ритм флуктуаций (0,8–1,6 Гц) АСв и АСв/3 σ ; 2) амплитуда дыхательных колебаний (0,15–0,4 Гц) АДв и АДв/3 σ ; 3) миогенный ритм флуктуаций (0,07–0,15Гц) АМв и АМв/3 σ ; 4) амплитуда нейрогенных колебаний (0,02–0,052 Гц) АНв и АНв/3 σ . Определяли нормированные амплитуды колебаний в каждом из диапазонов, а также показатели нейрогенного тонуса (НТ), миогенного тонуса (МТ) и показатель шунтирования ПШ по методике А.И.Крупаткина. Дополнительно определяли значение показателя микроциркуляции (М), среднее колебание перфузии ( σ ) и коэффициента вариации (Kv). С целью выявления закономерностей динамики изучаемых процессов была проведена статистическая обработка полученных показателей по стандартной программе "Statistica for Windows 6.0". Проводился расчет стандартных статистических показателей методами описательной статистики (стандартное отклонение, среднее значение, ошибка среднего и др.). Проверка выборок на нормальность осуществлялась с помощью W-критерия Шпиро–Уилкаю. Для оценки достоверности различий средних значений параметров проводили анализ различий с использованием параметрической статистики (t-критерия Стьюдента для парных и непарных выборок). В случае ненормального распределения при сопоставлении зависимых переменных использовался критерий Вилкоксона, а в случае независимых – критерий U Манна–Уитни. Результаты и обсуждение Анализ данных микроциркуляторного русла показал (табл. 1), что после курсового приема дипиридамола достоверно снижались значения показателя микроциркуляции М (пф.ед.) ( p <0,05). Данный факт отражает снижение застойных явлений в венозном русле при параллельном увеличении сосудистого тонуса [3]. Об увеличении интенсивности функционирования механизмов регуляции просвета сосудов так же свидетельствует тенденция к снижению показателя среднего колебания перфузии σ (пф.ед.). Достоверное увеличения значений показателя коэффициента вариации (Kv) отражает улучшение микроциркуляции, обусловленное улучшением вазомоторной активности микрососудов. При более детальном анализе динамики функционирования микроциркуляторного русла установлено, что улучшение показателей микроциркуляции осуществляется за счет увеличения работы так называемых активных механизмов регуляции, о чем свидетельствуют повышение значений показателей миогенного ритма флуктуаций (см. рисунок) – повышении мышечного тонуса прекапилляров, регулирующих приток крови в нутритивное русло, рост секреторной активности эндотелия, а также увеличение амплитуды нейрогенных колебаний, отвечающих за повышение периферического сопротивления артериол. Следует отметить, что после проведенного курсового лечения дипиридамолом отмечается рост значений показателей, отражающих пассивную регуляцию микроциркуляции (сердечные и дыхательные ритмы). Однако их вклад в общую картину повышения активности регуляторных влияний на сосудистый тонус был незначительным. Данные психологического тестирования (табл. 2) показали достоверное повышение качества жизни на фоне снижения ситуативной тревожности. Существенной оказалась достоверная динамика балльной оценки синдрома вегетативной дистонии, что коррелировало с улучшением состояния вегетативной нервной системы по отчетам пациентов. Измерение температуры поверхности кожных покровов пальцев рук показало ее увеличение с 27,55±1,21 до 29,75±0,48о С ( p <0,05), что говорит о повышении реактивности микрососудов после приема препарата в ответ на холодовую пробу. Таким образом, результаты проведенного исследования позволили показать множественность и полисистемность эффектов изучаемого препарата у больных с идиопатическим феноменом Рейно. Достоверное увеличение показателей флуктуаций сердечного ритма свидетельствует об увеличении кровотока на уровне микроциркуляторного русла артериальной крови. Увеличение амплитуды дыхательных колебаний по красному диапазону лазерной допплеровской флуометрии ( p <0,05) и по инфракрасному диапазону позволяет говорить об улучшении кровообращения как на артериальном уровне, так и об увеличении связи с венулярным звеном. Об улучшении мышечного тонуса прекапилляров, регулирующих приток крови в нутритивное руслоговорит достоверный рост значений показателей миогенного ритма флюктуаций, а увеличение амплитуды нейрогенных колебаний свидетельствует о повышении периферического сопротивления артериол (вход микроциркуляторного русла). Последнее в итоге свидетельствует о нормализации микроциркуляции на уровне артериовенозных шунтов, что клинически сопровождается стабилизацией цветовых паттернов, уменьшением субъективных сенсорных проявлений и улучшением качества жизни пациентов в целом. Результаты проведенного исследования клинических характеристик, состояния психовегетативной сферы и микроциркуляторного русла подтверждают клинические эффекты дипиридамола и раскрывают некоторые периферические механизмы его влияния на патофизиологию сосудистых расстройств. Это позволяет рекомендовать дипиридамол не только для симптоматического лечения, но и в качестве патогенетической терапии больных с БР.

About the authors

G. R Tabeeva

O. S Glazychev

N. M Fokina

E. N Dudnik

References

Supplementary files