Korrektsiya razlichnykh sostoyaniy, obuslovlennykh giperprolaktinemiey, rastitel'nymi preparatami

Full Text

Гиперпролактинемия является патогенетической основой ряда эндокринных расстройств, нейроэндокринных синдромов и бесплодия практически у 35–40% женщин [1]. Впервые пролактин (ПРЛ) был открыт как лактогенная субстанция, присутствующая в экстрактах гипофиза коров, в 1928 г. Отдельной молекулой человеческий ПРЛ выделен Франтцем и Кляйнбергом только в 1970 г. Местом синтеза и секреции ПРЛ являются клетки-лактотрофы передней доли гипофиза. Время полужизни ПРЛ, связанного с рецепторами, составляет 2 сут. Повышение уровня ПРЛ является хроническим стимулятором железистых элементов молочных желез и может рассматриваться как один из важнейших факторов, определяющих мастодинию. Секреция ПРЛ регулируется пролактинстимулирующими факторами: серотонином, тиреотропин-рилизинг-гормоном, гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГНРГ), ацетилхолином, эндогенными опиоидами, гистамином, вазоинтерстициальным пептидом, вазопрессином, нейротензином, гистамином, субстанцией Р, мелатонином. Эстрогены стимулируют рост и дифференцировку лактотрофов, усиливают экспрессию гена ПРЛ, синтез, хранение и секрецию ПРЛ. ПРЛ-ингибирующими факторами являются дофамин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), гастрин, соматостатин, гонадотропинсвязывающий белок эндотелин I и II. Основным физиологическим ПРЛ-ингибирующим фактором считается дофамин. Регуляция секреции ПРЛ Дофамин через портальную систему проникает в аденогипофиз и связывается с D2-рецепторами в лактотрофах, ингибирует синтез аденилатциклазы, снижает уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и содержание секреции ПРЛ. Значительная роль ПРЛ в генезе ряда нейроэндокринных расстройств связана с его широким биологическим действием на функцию яичников, молочную железу, центральную нервную систему (ЦНС), гуморальный и клеточный иммунитет [1], а также с установленными многочисленными источниками его внегипофизарной секреции у человека [1]. ПРЛ обладает многочисленными биологическими эффектами. К основным его свойствам относят лютеотропное действие за счет повышения синтеза и секреции прогестерона, повышения в клетках гранулезы стероидогенеза, обусловленного лютеинизирующим гормоном (ЛГ), подавления синтеза 20a-гидроксистероиддегидрогеназы, инактивирующей прогестерон и обусловливающей гипертрофию клеток желтого тела во время беременности. К его лютеолитическому действию относят индукцию апоптоза клеток желтого тела (регулируется CD3+-лимфоцитами), через повышение уровня ассоциированного с рецепторами ПРЛ фосфопротеина способность к превращению эстрона в эстрадиол и подавлению синтеза прогестерона в клетках желтого тела. Высокая концентрация ПРЛ в ранней фолликулиновой фазе тормозит секрецию прогестерона, что лежит в основе развития недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), а его нормальные значения усиливают продукцию прогестерона. Избыточная концентрация ПРЛ снижает овуляторные значения ЛГ и синтез простагландинов, окситоцина и лизосомальных ферментов в фолликуле, блокирует предовуляторный пик прогестерона. Нормальное значение ПРЛ усиливает овуляторные эффекты ЛГ. Крайне важным является влияние ПРЛ на молочную железу, позволившее назвать его «гормоном лактации». ПРЛ обеспечивает развитие молочных желез (маммогенез), дольчато-альвеолярный рост (вместе с соматотропным гормоном, инсулином, эстрадиолом, прогестероном, кортикостероидами, тиреоидными гормонами), инициирует лактогенез (к концу беременности уровень ПРЛ увеличивается в 150–200 раз, а через 1 нед после родов значительно снижается), поддерживает секрецию молока (только в период кормления), поддерживает паренхиму молочной железы в активном состоянии и влияет на качество молока, блокирует овуляцию во время лактации за счет резкого снижения уровня дофамина и циклического выброса ЛГ-РГ. ПРЛ является важной биологической субстанцией для ЦНС и рассматривается как нейротрансмиттер. Многогранное влияние ПРЛ на ЦНС начинается еще внутриутробно и заканчивается созреванием нейроэндокринной системы плода/новорожденного, формирует «родительское поведение» у женщины, участвует (вместе с адренокортикотропным и тиреотропным гормонами) в формировании адаптационных и стрессовых ответов, определяет «пищевое» поведение, влияет на синтез и обмен нейротрансмиттеров (ГАМК, опиоидов, ацетилхолина, серотонина), а также на функцию Са2+- и К+-каналов, участвует в формировании либидо, отвечает за фазу быстрого сна (REM-сон) и цикл сон – бодрствование, влияет на секрецию ГНРГ и частоту импульсов ЛГ (рост и созревание фолликулов, овуляция, функция желтого тела), определяет электрическую активность нейронов вентромедиального гипоталамуса, гуморальный и клеточный иммунитет, функцию естественных клеток-киллеров, макрофагов, лейкоцитов (направленная и спонтанная миграция), лимфоцитов (аутоиммунные ответы и аутоиммунные заболевания), влияет на осморегуляцию (транспорт и реабсорбцию натрия и калия), обмен инсулина, связывание с рецепторами в адипоцитах, их дифференцировку, пролиферацию, метаболизм. Помимо гипофиза, способностью синтезировать ПРЛ обладают другие органы и ткани: головной мозг (нейроны), слезная железа (эпителий), тимус (тимоциты), лимфотические узлы (лимфоциты), потовые железы (эпителий), молочная железа (эпителий), селезенка (лимфоциты), кожа (фибробласты), миометрий (миоциты), децидуальная оболочка (строма), костный мозг (лимфоидные клетки) [1]. Полагают, что ПРЛ совмещает свойства гормона и цитокина (мощное паракринное и аутокринное действие). Это подтверждается особенностями третичной молекулы ПРЛ (аналогичной гемопоэтическим цитокинам), множественными источниками синтеза гормона, особенностями строения рецептора – члена суперсемейства цитокинов, повсеместностью распределения рецепторов, прямым воздействием на клетки иммунной системы. Выделяют физиологические, патологические и фармакологические причины гиперпролактинемии. К физиологическим причинам относят период беременности, кормление грудью (акт сосания), физические упражнения (только когда достигается анаэробный порог), психологический стресс, сон, гипогликемию. К патологическим – заболевания гипоталамуса (опухоли, инфильтративные заболевания, артериовенозные пороки и др.), гипофиза (пролактинома, аденома гипофиза, краниофарингиома, интраселлярная киста и др., «пустое турецкое седло»), первичный гипотиреоз, синдром поликистозных яичников, недостаточность коры надпочечников, опухоли, продуцирующие эстрогены, функциональную гиперпролактинемию. Существует ряд препаратов, способных провоцировать гиперпролактинемию, особенно при длительном приеме: метоклопрамид, сульпирид, фенотиазин, галоперидол, метилдопа, алкалоиды раувольфии, резерпин. Патологические формы лактации известны с древнейших времен. Увеличение числа патологических состояний, связанных с галактореей, объясняется улучшением диагностики и ростом заболеваемости за счет ятрогенных форм. С 1968 г. считают, что галакторея может быть самостоятельным заболеванием (без галактореи-аменореи), а с 1971 г. после выделения и идентификации человеческого ПРЛ было установлено, что основным патогенетическим фактором как галактореи-аменореи, так и изолированной галактореи является его гиперпродукция. С гиперпролактинемией (абсолютной и относительной) связан ряд нарушений репродуктивной системы, симптомов и нейроэндокринных синдромов, к которым относят нарушение процессов фолликулогенеза, овуляции и функции желтого тела, нарушения менструального цикла (от НЛФ до аменореи), формирование фиброзно-кистозной болезни, масталгии, лактореи, предменструального синдрома (ПМС; ПРЛ является патогенетической основой кризовой и эмоционально-психической формы ПМС), атипичной (кризовой) формы климактерического синдрома, возможно, аутоиммунных заболеваний. По данным разных авторов [2], фиброзно-кистозная болезнь встречается у 20–60% женщин: в возрасте до 30 лет у каждой 4-й женщины диагностируются доброкачественные заболевания молочных желез, а у пациенток старше 40 лет частота патологических состояний увеличивается до 60%. Вместе с тем согласно современным представлениям основная часть фиброзно-кистозной болезни является проявлением нарушения развития и инволюции молочных желез. По данным В.Е.Радзинского, в Москве за последние 3 года значительно увеличилось количество заболеваний молочных желез (в 1,5 раза), что, по всей вероятности, связано с улучшением их диагностики. Одним из самых частых симптомов, заставляющих обратить внимание на состояние молочных желез и провести обследование, является масталгия. Масталгия встречается у 70% женской популяции: циклическая – у 2/3 пациенток и у 30% – нециклическая. Этиология ее развития изучена недостаточно. Однако полагают, что в генезе данного заболевания имеют значение циклические колебания уровней половых гормонов и увеличение содержания ПРЛ, что способствует усилению синтеза в молочной железе биологически активных веществ: простагландинов, серотонина, гистамина и гистаминоподобных веществ. В свою очередь повышается чувствительность железистого эпителия к гормонам и биологически активным веществам, увеличивается сосудистая проницаемость, развивается отек тканей и возникает боль. Таким образом, в развитии масталгии имеет значение даже незначительное увеличение уровня ПРЛ. Выделяют три степени тяжести масталгии: слабую, умеренную и тяжелую. Масталгия любой степени сопровождается психологическими проблемами и депрессивными состояниями. Умеренная и тяжелая масталгия коррелирует с увеличением маммографической плотности и в любом случае требует коррекции. Циклическая масталгия сопутствует практически всем формам ПМС. ПМС – циклическое изменение настроения и физического состояния, наступающего за 2–3 дня и более до менструации, нарушающее привычный образ жизни или работы и чередующееся с периодом ремиссии, связанной с началом менструации, и продолжающееся не менее 7–12 дней. Циклические изменения настроения и физического состояния во время менструации в умеренной или легкой форме испытывают 30% женщин в возрасте 18–45 лет; в тяжелой форме – 5–10%. Несмотря на то что патогенез ПМС исследуется уже много лет и существует более 40 теорий его развития, он изучен недостаточно. Большинство исследователей связывают его с изменениями в ЦНС уровня метаболитов прогестерона и синтеза обмена центральных нейротрансмиттеров, особенно серотонина, на фоне циклических изменений уровня яичниковых стероидов [4]. Полагают, что развитие ПМС связано с действием нейроактивных метаболитов прогестерона, включая и те, которые продуцируются в ЦНС. Наиболее важными из них являются 3a-гидрокси-5a-дегидропрогестерон (аллопрегненолон-3a-ОНDHP) и 3a-5a-тетрагидроксикортикостерон (3a-TH DOC). Эти метаболиты оказывают анксиолитический, анальгетический и анестезирующий эффект, взаимодействуя с рецепторами ГАМК, являющимися основными рецепторами, ингибирующими нервную передачу [5]. Предшественник прогестерона прегненолона сульфат оказывает анксиогенное (возбуждающее) действие на GABA-рецепторы. Повышение уровня прегненолона сульфата ассоциируется с тяжелыми формами ПМС, а повышенный уровень 3-a-OH-DHHP и 3a-TH DOC – с развитием легких симптомов. В настоящее время получено много данных, подтверждающих связь изменений серотонинергической составляющей ЦНС при ПМС [4–6]. Симптомы ПМС обычно неспецифичны, и, если нет связи с циклом, это обычная тревожность и депрессия или соматическое заболевание, течение которого ухудшается во II фазе цикла. Причиной развития ПМС считают циклические колебания уровней половых стероидов и их метаболитов и рассматривают их как триггерный механизм, вызывающий изменения нейромедиаторной функции ЦНС. Вероятно, имеет значение наследственное повышение чувствительности ГАМК-рецепторов к половым стероидам. Таким образом, патогенез ПМС рассматривается как результат взаимодействия между циклическими изменениями уровней яичниковых стероидов и центральными нейротрансмиттерами (серотонином, бета-эндорфином, ГАМК с функционированием вегетативной нервной системы, ответственной за развитие «соматических симптомов»). Симптомы ПМС, связанные с повышенным уровнем ПРЛ [4–6]: • тревожность; • депрессия; • эмоциональная лабильность; • нарушения сна; • агрессивность; • панические атаки; • изменения артериального давления (АД); • масталгия; • пищевые отклонения; • сниженное внимание; • неспособность сосредоточиться. Основными требованиями к медикаментозной терапии ПМС являются: 1) способность препаратов изменять менструальный цикл, блокируя овуляцию, и 2) их эффективность в отношении наиболее беспокоящего симптома (отеков, масталгии, головных болей, эмоционального дискомфорта). В генезе подавляющего большинства симптомов лежит увеличение уровня ПРЛ во 2-й фазе цикла. Циклическая гиперпролактинемия является одной из частых причин развития недостаточности лютеиновой фазы, что связано с отрицательным влиянием избытка ПРЛ на процессы овуляции и функцию желтого тела. Установлено, что растительные агонисты дофамина, снижая повышенную секрецию ПРЛ, способны повысить циклическую секрецию прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации менструального цикла. Имеются данные о возрастных изменениях уровня ПРЛ [7] и связи с ним развития «кризовых форм» климактерического синдрома (КС). Уровень ПРЛ с возрастом снижается и в постменопаузе не превышает 164,2±24,3 мМЕ/л. При кризовой форме КС уровень ПРЛ повышается до 610,7±45,6 мМЕ/л. В связи с этим появление «панических атак» в пери- и постменопаузе связывают с повышением уровня ПРЛ. При кризовой форме КС ведущими симптомами являются не приливы, а панические атаки (озноб, чувство страха смерти, возбуждение, резкий подъем АД, выделение большого количества мочи при купировании приступа в сочетании с психовегетативными симптомами) [7]. Лечение этой формы КС должно проводиться агонистами дофамина, а в связи с небольшим уровнем гиперпролактинемии предпочтение отдается растительным препаратам. Снижение центральной дофаминергической активности играет роль в патогенезе эссенциальной гипертензии, а агонисты дофамина обладают способностью снижать АД. До 1970 г. для лечения галактореи применялся тиреоидин. С открытием в 1970 г. ПРЛ, его биологической и патогенетической роли в развитии галактореи и серьезных нарушений менструального цикла связаны успехи фармакологической индустрии в получении средств, ингибирующих синтез ПРЛ в аденогипофизе. В дальнейшем эти препараты стали применять для лечения ряда патологических состояний и нейроэндокринных симптомов. В настоящее время выделяют три поколения препаратов для лечения гиперпролактинемии [8]: I поколение агонистов дофамина – эргот и его производные (бромкриптин, лизурид, перголид, метерголин, абергин). Из препаратов этой группы в основном применяют бромкриптин; II поколение – не содержащие эргот дофаминомиметические средства (хинаголид из группы октабензохолинов). III поколение – дериват эрголина каберголин является селективным в отношении D2-рецепторов. В последние годы широко применяются растительные агонисты D2-рецепторов (экстракт vitus Agnus castus). Агонисты дофаминовых рецепторов взаимодействуют со специфическими D2-рецепторами на поверхности клеток гипофиза, секретирующих ПРЛ. Это вызывает снижение уровня цАМФ и внутриклеточного кальция, в результате чего сначала замедляется секреция ПРЛ (быстрый эффект), затем снижается транскрипция гена ПРЛ и его синтез (медленный эффект). Антимитотическая активность агонистов дофаминовых рецепторов приводит к уменьшению размеров микро- и макропролактином. Среди многообразия лекарственных растений есть способные влиять на эндокринную систему человека. Попытки лечить растительными препаратами различные расстройства, связанные с дисбалансом половых гормонов, привели к интереснейшим открытиям. Одно из них относится к лекарственному растению Agnus castus. Vitex agnus castus (прутняк, «монаший перец», «Авраамово дерево») принадлежит к семейству вербеновых (Verbenaceae). Природный ареал произрастания – Средиземноморье и Крым. Это растение обнаружено также в наиболее теплых районах Азии, Африки и Америки. Для медицинских целей используются плоды Agnus castus. Это круглые черно-коричневые сложные ягоды около 3,5 мм в диаметре, четырехсемянные. В них найдены иридоиды, флавоноиды и эфирные масла. Экстракт Agnus castus D1 является основным активным компонентом препарата Мастодинон («БИОНОРИКА»), в состав которого входят еще пять растительных гомеопатических компонентов: Caulophyllum thalictroides D4 (стеблелист василистниковидный; применяется при менструальных расстройствах), Cyclamen D4 (фиалка альпийская); назначается при головной боли, нервных и психических расстройствах, а также при менструальных нарушениях, Ignatia D6 (грудошник горький; эффективна при нервных расстройствах, назначается при психовегетативных кризовых, «параритмичных» состояниях), Iris D2 (касатик разноцветный; используется для лечения мигрени), Lilium tigrinum D3 (тигровая лилия; применяется при симптомах дисменореи и повышенной раздражительности). Широкое применение экстрактов Agnus castus стало возможным после изучения их фармакологических свойств и открытия у пяти выделенных из липофильных фракций бициклических дитерпенов – веществ, обладающих дофаминергической активностью и селективным сродством к эстрогеновым рецепторам. В экспериментах in vitro показано, что экстракты Agnus castus, обладающие высоким сродством к D2-эндорфинным рецепторам, ингибируют высвобождение ПРЛ из культуры пролактотрофных клеток гипофиза, и этот эффект нейтрализуется антагонистом дофамина галоперидолом. Растительные агонисты дофамина (растительный экстракт Vitex agnus castus) лишены побочных действий, безопасны, что позволяет применять их длительно. Показаниями к применению Vitex agnus castus являются: • функциональная и ятрогенная гипепролактинемия; • ПМС; • масталгия (как самостоятельная, так и на фоне заместительной гормональной терапии и оральных контрацептивов); • недостаточность лютеиновой фазы цикла; • атипичная (кризовая) форма КС. Самостоятельной эта терапия может быть при уровне ПРЛ до 800–1000 мМЕ/л. Если его содержание не превышает 800 мМЕ/л, доза Циклодинона может не превышать 40 мг. При уровне ПРЛ, равной 800–1000 мМЕ/л, дозировка может увеличиваться до 80 мг [3]. Изучается возможность длительного применения поддерживающей терапии любого вида гиперпролактинемии в качестве продолжения (2-го этапа) лечения агонистами I, II и III поколения при исходном уровне ПРЛ более 1000 мМЕ/л. При умеренной функциональной гиперпролактинемии (до 800 мМЕ/л) ПРЛ-ингибирующий эффект Циклодинона может достигать 100%, при более высоких показателях (от 800 до 1000 мМЕ/л) он не превышает 40%, что служит показанием для увеличения используемых доз и/или более продолжительной терапии [3]. Таким образом, предварительные данные, касающиеся применения агнукастона (Циклодинона) при лечении женщин репродуктивного возраста, позволяют сделать следующие выводы. 1. Способность агнукастона (Циклодинона) эффективно снижать повышенную секрецию ПРЛ, отражает его «центральное» действие, обусловленное стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы аденогипофиза. 2. При относительной функциональной гиперпролактинемии (600–800 мМЕ/л) ПРЛ-ингибирующий эффект агнукастона (Циклодинона) может достигать 100%, более высокие показатели, по-видимому, требуют увеличения используемых доз и/или длительности лечения. 3. Под влиянием агнукастона (Циклодинона) наблюдается повышение циклической секреции прогестерона в лютеиновую фазу цикла, что способствует нормализации ритма менструаций. 4. Агнукастон (Циклодинон) может рассматриваться альтернативой лечению другими стимуляторами дофаминовых рецепторов при их непереносимости у больных с относительной гиперпролактинемией неопухолевого генеза. 5. Растительные агонисты дофаминовых рецепторов нашли свое применение при масталгии, являющейся симптомом фиброзно-кистозной болезни молочной железы, а также развивающейся на фоне заместительной гормонотерапии и оральных контрацептивов. 6. Растительные агонисты Vitex agnus castus являются составной частью комплексной терапии ПМС. Однако при ПМС предпочтение отдается Мастодинону в связи с дополнительными терапевтическими возможностями его составляющих. 7. Применение растительных агонистов дофамина является патогенетическим методом коррекции панических атак при атипической форме КС.

About the authors

V. E Balan

References

Supplementary files