Geterogennost' migreni: rol' nesteroidnoy protivovospalitel'noy terapii

Full Text

Мигрень является хроническим заболеванием, которое характеризуется повторяющимися приступами односторонней пульсирующей головной боли (ГБ), сопровождающимися вегетативными и эмоциональными нарушениями. Несмотря на пароксизмальное течение заболевания и относительно благоприятный прогноз, мигрень существенно нарушает качество жизни пациентов. Причинами значительной дезадаптации пациентов, страдающих мигренью, является высокая интенсивность боли и сопровождающих ее симптомов, частота и длительность мигренозных атак, симптомы, предшествующие мигрени (продромальный период), и резкое снижение работоспособности в последующие несколько дней. Мигрень – заболевание, которое сопровождает человека большую часть жизни, причем пик заболеваемости приходится на наиболее трудоспособный возраст. Согласно данным широкомасштабного исследования American Migraine Study II [1] около 53% пациентов тяжело переносят приступы мигрени, полностью утрачивая трудоспособность. В среднем на каждого пациента с мигренью приходится потеря 3,2 рабочих дней в год [2]. Часть пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа ГБ, характеризуются снижением трудовой активности более чем на 46%. Несмотря на то что мигрень является распространенным и хорошо изученным заболеванием, его диагностика является крайне низкой. В большом эпидемиологическом популяционном исследовании, проведенном во Франции FRAMIG-3 [3], интервьюировали 10 352 человек с целью диагностики мигрени в соответствии с критериями МКГБ-2 (85). У 1179 (21,3%) обследуемых диагностировали мигрень. Из них 60% впервые узнали о своем диагнозе. В этом исследовании также отмечен крайне небольшой процент больных, которые находятся под наблюдением специалистов, – только 20% больных мигренью наблюдаются врачами. Подавляющее большинство больных мигренью находятся вне поля зрения специалистов и предпочитают самостоятельное лечение ГБ, используя доступные безрецептурные лекарственные средства [1]. Гетерогенность ведущих проявлений мигрени Спектр клинических проявлений мигрени чрезвычайно широк. Это касается многих ее проявлений, как количественных, так и качественных: частоты приступов и их длительности, тяжести основных симптомов приступа, прежде всего боли, и многих сопровождающих симптомов. Но это в одинаковой мере относится и к проявлениям межприступного периода. Наряду с тем что существуют две клинически разные формы (мигрень с аурой и без), существует крайняя вариабельность представленности симптомов продромального и постдромального периода [4]. У некоторых пациентов отмечается очевидная связь с провоцирующими факторами, включающими пищевые и алкогольные триггеры, связь с менструальным циклом или наличие исключительно ассоциированных с менструацией приступов (катамениальная мигрень). У значительного числа пациентов развиваются клинические симптомы кожной аллодинии, которая проявляется болевыми ощущениями при причесывании, ношении головного убора. Развитие феномена аллодинии (болевое ощущении в ответ на неболевой раздражитель) считают ответственным за развитие резистентности к специфической антимигренозной терапии. У некоторых пациентов уже при первых признаках боли в приступе мигрени возникает нарастающая тошнота и симптомы гастростаза, что крайне затрудняет прием пероральных средств купирования боли. Эти и многие другие свойства гетерогенности мигрени обусловливают и различия терапевтических ответов. Примечательно, что даже в случае успешного купирования мигренозной боли выбранное средство может оказаться эффективным не в каждом приступе у одного и того же пациента. Крайней вариабельностью отличается мигрень в отношении степени дезадаптации вследствие повторяющихся приступов мигрени. Вариабельность наблюдается как в отношении различий между пациентами (межиндивидуальные), так и внутрииндивидуальные, т.е. у одного пациенты могут наблюдаться приступы мигрени с аурой и без нее. При этом приступы могут быть как длительные, так и короткие, как тяжелые, так и легкие. Гетерогенность мигрени хорошо известна практическим врачам и активно изучается специалистами. Так, в исследовании W.Stewart и соавт. [5] показана чрезвычайная вариабельность основных параметров приступов мигрени: у 17% больных наблюдаются редкие приступы (менее 1 раза в месяц); у 32% – 1 раз в месяц; в 40% случаев атаки возникают с частотой 2–4 раза в месяц; у 10% пациентов наблюдается крайне частая мигрень – чаще 1 раза в неделю. Согласно критериям Международной классификации головной боли [6], установлены жесткие временные рамки длительности приступа – от 4 до 72 ч. Но на практике хорошо известно: наряду с тем, что большинство атак мигрени продолжается около 24 ч, на самом деле атаки по длительности могут варьировать от 2 ч до 3 дней. Фазовые характеристики мигрени также широко варьирует. Продромальный период и аура далеко не всегда предшествуют собственно приступу мигрени. А у некоторых пациентов постдромальный период бывает наиболее дезадаптирующей фазой приступа. Аура, которая в целом наблюдается у менее трети пациентов с мигренью, возникает далеко не во всех приступах и может протекать самостоятельно в отсутствие собственно болевого приступа. Частота приступов также отличается чрезвычайной вариабельностью. Около 49% пациентов переносят редкие приступы с частотой менее 1 раза в месяц, 40% – 2–4 раза в месяц, и около 10% больных испытывают частые приступы мигрени более 1 раза в неделю [5]. Важнейшей характеристикой мигрени является тяжесть собственно приступа. Понятие тяжести приступа обусловлено не столько интенсивностью боли, сколько степенью влияния болевых и неболевых проявлений мигрени на степень дезадаптации и уровень повседневного функционирования пациента. Последние могут быть связаны как с интенсивной, так и с умеренной болью, как с короткими, так и с длительными приступами. Являясь, таким образом, интегративным понятием, тяжесть приступа как наиболее вариабельный параметр мигрени имеет важное значение не только с позиций дезадаптации пациента, но и с точки зрения выбора оптимального способа ее купирования. С целью стратификации и для количественной оценки тяжести приступов мигрени принято использование специальной шкалы MIDAS (Migraine Disability Assessment Questionnaire), которая позволяет количественно оценить степень дезадаптации вследствие приступов мигрени [7]. При изучении гетерогенности мигрени в терминах «тяжесть приступов и степень ограничения повседневной активности» [5] выявлено, что около 36% пациентов характеризуются тяжелыми приступами мигрени, 51% переносят умеренной тяжести приступы и примерно у 12% больных приступы протекают достаточно легко, без значительного влияния на повседневную активность (рис. 1). Еще одним важным показателем, характеризующим степень дезадаптации пациентов, является длительность атак мигрени. Показатель длительности приступа варьирует в широких пределах у различных пациентов и может существенно различаться у одного и того же больного. Однако в целом при анализе средней длительности приступов мигрени выявлено [5], что у 25% пациентов приступы чрезвычайно короткие (2–4 ч), в 19% случаев они длятся 4–6 ч, в 12% случаев – 6–12 ч, 24% пациентов отмечают приступы длительностью около 24 ч и лишь 15% больных переносят длительные приступы – 2–3 дня (рис. 2). Гетерогенность терапевтических стратегий мигрени Лечение мигренозного приступа представляет крайне сложную задачу, что связано прежде всего с чрезвычайной вариабельностью основных ее проявлений, но и с различием терапевтических ответов. Среди средств, традиционно используемых для купирования мигрени, выделяют фармакологические препараты нескольких групп: 1. Простые и комбинированные анальгетики (ацетаминофен, кафергот и др.). 2. Нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (ибупрофен, напроксен, кетопрофен, индометацин и др.). 3. Неселективные агонисты 5НТ1-рецепторов (эрготамин, дигидроэрготамин). 4. Селективные агонисты 5НТ1B1D-рецепторов (суматриптан, золмитриптан, элетриптан и др.). 5. Вспомогательные (метоклопрамид, домперидон). В выборе оптимального способа купирования мигрени учитывается совокупность множества факторов, среди которых наряду с частотой приступов и их длительностью важнейшим и определяющим являются тяжесть и степень дезадаптации, влияние на повседневную активность пациентов, а также учет предшествующего опыта успешного купирования приступов. Выбор между неспецифическими и специфическими антимигренозными средствами зависит от характеристик мигренозных атак; не все атаки даже у одного и того же пациента могут успешно купироваться одними и теми средствами. Так, легкие и умеренные по тяжести приступы могут эффективно купироваться анальгетиками и НПВП, возможно, в комбинации со средствами, которые улучшают их абсорбцию (метоклопрамид). Исходя из тяжести основных проявлений мигрени, используют два методических подхода: ступенчатый и стратифицированный. В соответствии со ступенчатым подходом (рис. 3) предполагается начало терапии с применения простых анальгетиков или НПВП, а при их низкой эффективности возможно использование комбинированный препаратов, агонистов 5-НТ-рецепторов. В соответствии со ступенчатым подходом пациенту первоначально назначают простой анальгетик, а в случае его неэффективности следует использовать возможности более высокого уровня. Ступенчатый подход может быть применим и к купированию мигренозной боли в течение одного приступа, т.е. при отсутствии эффекта простого анальгетика или низкой его эффективности пациент может перейти к приему НПВП. Ступенчатый подход является оптимальным для лечения больных с вариабельностью различных приступов: наличием прежде всего легких и умеренных по тяжести атак. Однако для больных, страдающих преимущественно тяжелыми приступами с высокой интенсивностью боли и выраженной дезадаптацией, более адекватным является применение стратифицированного подхода (рис. 4). Понятие «стратификация тяжести мигрени» подразумевает количественную оценку степени ее влияния на повседневную активность пациента, в соответствии с которой применяется дифференцированный подход в выборе фармакологического средства. Для эффективного лечения приступов мигрени важно соблюдение некоторых общих принципов практического использования упомянутых фармакологических средств. Среди них важнейшим с практической точки зрения является наиболее раннее применение выбранного препарата – при первых признаках мигренозной боли, поскольку более позднее использование любого класса купирующих средств связано с меньшей его эффективностью. НПВН в купировании мигренозных атак НПВП являются наиболее широко распространенным классом фармакологических препаратов, которые используются пациентами для облегчения мигренозной боли [9]. Это связано не только с простотой применения и дозировки большинства безрецептурных препаратов, но и с относительно высокой их эффективностью, что показывает многолетний опыт их применения. Антимигренозная активность НПВП обусловлена несколькими механизмами. Прежде всего они связаны с блокированием синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты, которая наряду с другими провоспалительными агентами участвует в инициации механизмов вазодилатации и стерильного нейрогенного воспаления в мигренозном приступе. Эти два фактора, как известно, играют ключевую роль в сенситизации болевых рецепторов к нормальным механическим и химическим стимулам и в снижении порогов восприятия боли. Наряду с периферическими НПВП имеют и центральные механизмы действия при мигрени [10, 11], которые, предположительно, связаны не только с ингибированием синтеза простагландина в центральной нервной системе, но и с усилением высвобождения норадреналина, активацией нисходящей серотонинергической системы. А основной механизм НПВП в ингибировании тромбоцитарной циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим подавлением образования тромбоксана А2, потенциального агента агрегации, может иметь значение и для профилактической терапии мигрени. Принципы купирования приступов мигрени Использование общепринятых эффективных доз Раннее применение купирующих средств при умеренной ГБ Исключение средств, потенциально способных вызывать злоупотребление ими: кофеина, комбинаций ацетаминофен/аспирин, буталбитал/кофеин/ацетаминофен/аспирин с или без кофеина Использование стратифицированного подхода в выборе купирующего средства Купирование ассоциированных симптомов (тошнота, головокружение) Учет предшествующего опыта эффективного купирования приступов Использование оптимального способа применения препарата Учет противопоказаний Применение комбинаций триптан/НПВП и НПВП/метоклопрамид Терапевтические эффекты НПВП при мигрени хорошо изучены в 38 рандомизированных двойных слепых исследованиях. Так, ибупрофен в дозах 800–1200 мг/сут показал эффективность, превышающую плацебо в трех исследованиях [12–14] по показателю уровня обезболивающего действия. Более низкие дозы (400 мг) также превышают эффективность плацебо, однако существенно отличаются от низкой дозы (200 мг). Схожая эффективность антимигренозного действия ибупрофена продемонстрирована у детей в купировании приступов мигрени [15]. Ибупрофен обладает способностью блокировать рецепторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, снижая синтез простагландинов, при этом до 80% активного вещества воздействует на ЦОГ-2 и лишь 20% – на ЦОГ-1. Таким образом, препарат имеет выраженный анальгетический и противовоспалительный эффект, с одной стороны, и относительную безо пасность – с другой. Ибупрофен, содержащий 400 мг действующего вещества, является оптимальным для купирования ГБ при мигрени, что можно с успехом использовать в повседневной практике.

About the authors

G. R Tabeeva

References

Supplementary files