«Zhirnaya pechen'»: prichiny i posledstviya

Full Text

Жировая дистрофия печени, жировой гепатоз, стеатоз печени – все эти понятия отражают одно и то же патологическое состояние, которое может развиться вследствие воздействия самых разнообразных факторов. Вместе с тем буквальный перевод англоязычного термина "fatty liver" – «жирная печень» – привлекает внимание тем, что он понятен как врачу, так и пациенту. Особая роль в патогенезе жирового гепатоза принадлежит ожирению, сахарному диабету и нарушениям липидного обмена. С этими проблемами больной, как правило, впервые и обращается к врачам разных специальностей: терапевту, кардиологу, эндокринологу, гастроэнтерологу. «Жирная печень» может явиться первой ступенью к развитию серьезных осложнений, однако в большинстве случаев ожирение печени полностью обратимо при условии ликвидации причин, ведущих к его формированию. Именно на этот неоспоримый факт должно в первую очередь быть обращено внимание клиницистов всех специальностей, так как своевременное распознавание жирового гепатоза позволяет предотвратить воспаление и следующий за ним фиброз, лечить которые намного труднее. Почему жир откладывается в печени? Накопление жира в клетках печени может происходить за счет следующих факторов: – повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень; – снижения скорости β -окисления СЖК в митохондриях; – избыточного синтеза СЖК; – снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Свободные, или неэстерифицированные, жирные кислоты поступают в печень из тонкой кишки или жировой ткани либо синтезируются непосредственно в печени. В дальнейшем может происходить 1) эстерификация СЖК с образованием триглицеридов, которые затем включаются в состав ЛПОНП, а также 2) СЖК могут проникать в митохондрии, где они включаются в формирование энергетического потенциала клетки. Сначала СЖК расщепляются путем так называемого β -окисления, а затем, наряду с другими субстратами, полностью распадаются до углекислого газа в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса). В процессе этого образуются восстановленные формы коферментов НАД и ФАД, последующее окисление которых ведет к переносу электронов на митохондриальную дыхательную цепь. Итогом функционирования этой цепи является синтез макроэргического соединения – АТФ. Очень важная роль в нарушении обмена СЖК принадлежит алкоголю, хотя нередко его влияние настолько тесно переплетается с другими факторами, что оценить вклад каждого из них не представляется возможным. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения в пользу его восстановленной формы НАД × Н. Последнее приводит к сдвигу вправо реакции: дегидроацетонфосфат+НАД × Н+Н + ↔ глицеро-3-фосфат+НАД + . Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития как гиперлипидемии, так и жировой дистрофии печени. Наряду с этим увеличение концентрации НАД × Н сопровождается снижением скорости β -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени. Дополнительный фактор риска ожирения печени – избыток жиров в диете в сочетании с дефицитом белков, что достаточно характерно для лиц, злоупотребляющих алкоголем. Доказано, что несбалансированное питание выступает в роли независимого фактора развития дистрофических изменений гепатоцитов и прогрессирования алкогольной болезни печени. В исследовании, получившем название «Дионис», четко продемонстрировано, что сочетание двух факторов риска – употребление алкоголя в дозе, превышающей 60 г чистого этанола в день, и ожирение – в 95% случаев ведет к стеатозу печени (рис. 1). Патогенетической основой развития первичной неалкогольной болезни печени является феномен инсулинорезистентности, для которого характерно снижение чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся в нормальном или даже повышенном количестве. Важным патогенетическим звеном выступает нарушение метаболизма глюкозы и липидов в жировой ткани, что ведет к усилению липолиза и высвобождения СЖК. Последнее усугубляет печеночную инсулинорезистентность и способствует синтезу и секреции печенью ЛПОНП (рис. 2). Центральным местом инсулинорезистентности служит печень, где основной патологический феномен – увеличение утилизации СЖК как альтернатива глюкозе, приводит, с одной стороны, к компенсаторной гиперинсулинемии, а с другой – к каскаду реакций, ведущих к интенсификации синтеза атерогенных фракций липопротеинов. Причины инсулинорезистентности недостаточно изучены. В большей части случаев отчетливо прослеживается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления СЖК, окислительное равновесие в клетке и экспрессия фактора некроза опухоли- α (TNF- α ). Кроме того, установлено влияние внешних факторов риска: гиперкалорийной диеты, низкой физической активности, патологических состояний, сопровождающихся избыточным бактериальным ростом в кишечнике. Развитие инсулинонезависимого сахарного диабета тесно связано с ожирением. Лицам с избыточной массой тела свойственна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину в сочетании с высоким уровнем инсулина в крови. Инсулин активирует синтез СЖК и триглицеридов, снижает скорость β -окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток, что закономерно ведет к отложению жира в печени. Список остальных факторов, участвующих в формировании ожирения печени, достаточно обширен, хотя отдельно каждый из них наблюдается относительно редко. К числу этих факторов относятся: лекарственные препараты (глюкокортикостероиды, амиодарон, эстрогены, тамоксифен, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты и др.); синдром мальабсорбции (как следствие наложения илеоеюнального анастомоза, расширенной резекции тонкой кишки, гастропластики по поводу ожирения и т.д.); быстрое похудание; длительное парентеральное питание; синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки; абета-липопротеинемия; липодистрофия конечностей; болезнь Вебера–Крисчена; болезнь Вильсона–Коновалова. Умеренно выраженная жировая дистрофия гепатоцитов может сопутствовать самым разным заболеваниям печени. В частности, ее наличие типично для хронического гепатита С. Следует отметить, что вирус гепатита С, особенно 3-й генотип, активно вмешивается в обмен триглицеридов. Жировые включения при стеатозе печени локализуются преимущественно во 2 и 3-й зонах печеночной дольки, т.е. ближе к центральной вене; при выраженной дистрофии жир распределяется диффузно. В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (макровезикулярный стеатоз). Микровезикулярный стеатоз ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому при нем наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах. Существует гипотеза, согласно которой микровезикулярный стеатоз представляет собой либо острое, либо быстро прогрессирующее патологическое состояние, вследствие чего концентрация мелких липидных включений в крупные вакуоли просто не успевает состояться до развития необратимых изменений в клетке. Окисление жира - путь к воспалению Воспаление ткани печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем, развивается на фоне жировой дистрофии. Это послужило основанием для введения в лексикон клиницистов ныне широко распространенного в англоязычной литературе понятия «стеатогепатит». Термин «неалкогольный стеатогепатит» (НАСГ) впервые применили Ludwig и соавт. в 1980 г., описывая клинические особенности заболевания печени неалкогольной этиологии, при котором были выявлены ключевые патоморфологические признаки, присущие алкогольной болезни печени. Описание этого состояния остается и сегодня уместным, поскольку неалкогольное, но сходное с алкогольным, поражение печени проходит ряд стадий – от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и исхода в цирроз. Говоря об этиологических факторах НАСГ, следует обратиться к перечисленным причинам стеатоза, так как они практически идентичны. Однако «жирная печень» – широко распространенное явление, а стеатогепатит – существенно более редкое. Даже у лиц, существенно превышающих ежедневную гепатотоксическую дозу этанола на протяжении десятилетий, не всегда развивается воспаление печени. По-видимому, для запуска воспалительных процессов требуются какие-то дополнительные факторы. Если признать, что перекисное окисление липидов (ПОЛ) играет роль важнейшего универсального патогенетического механизма развития гепатита на фоне жировой дистрофии печени различной этиологии, то эффектами ПОЛ можно объяснить основную часть наблюдаемых при стеатогепатите гистологических изменений. ПОЛ с повреждением мембран приводит к некрозу клеток и формированию гигантских митохондрий. Альдегиды – продукты ПОЛ – способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Группой Pessayre было выдвинуто предположение о том, что наличие окисляемого жира в печени является достаточным, чтобы выступить в роли триггера каскада ПОЛ. Вместе с тем, как уже отмечалось, у многих пациентов стеатоз печени никогда не прогрессирует до стадии развития некротически-воспалительных изменений и фиброза. Это позволяет предположить, что, помимо стеатоза («первого удара»), для развития стеатогепатита требуется наличие некоторых других факторов («второго удара»). Результаты проведенных исследований демонстрируют, что «второй удар» служит источником свободных радикалов, способных вызывать окислительный стресс. Основной токсический продукт обмена алкоголя – ацетальдегид, а также некоторые лекарственные препараты не только подавляют β -окисление СЖК, вызывая стеатоз печени, «первый удар», но и нарушают перенос электронов в митохондриальной дыхательной цепи. Можно предположить, что последнее способствует выработке супероксиданионов, способных инициировать реакции ПОЛ (рис. 3), таким образом подготавливая почву для «второго удара», ведущего к повреждению печени и развитию гепатита. Аналогично для развития стеатогепатита нелекарственного генеза необходимо наличие некоторого дополнительного источника окислительного стресса («второго удара»), способного инициировать ПОЛ, преодолевающее механизмы нормальной клеточной защиты и приводящее к появлению некрозов и вторичного воспаления. У пациентов с НАСГ продемонстрирована повышенная экспрессия цитохрома Р-450 2E1, который, как известно, играет важную роль в метаболизме этанола и ряда ксенобиотиков. Даже при отсутствии указаний на прием алкоголя этот цитохром способен генерировать свободные радикалы из эндогенно вырабатываемых кетонов, альдегидов и пищевых N-нитрозаминов. Возможными медиаторами индукции цитохрома у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, являются кетоны и/или СЖК, влиянием которых можно объяснить повышение активности цитохрома Р-450 2E1 на фоне диеты с высоким содержанием жиров. Считается, что эндотоксины и цитокины, выработка которых индуцируется под влиянием эндотоксинов, включая TNF- α и некоторые TNF-индуцибельные цитокины, такие как интерлейкины-6 и -8, также вовлечены в патогенез алкогольного стеатогепатита и последующего развития цирроза. Некоторые данные указывают на роль этих цитокинов и в прогрессировании поражения печени при НАСГ. Так, лечение метронидазолом улучшает течение НАСГ, развившегося после наложения илеоеюнального анастомоза и в других ситуациях, а также при длительном полном парентеральном питании, что подтверждает важное значение эндотоксемии и эндотоксининдуцируемых цитокинов в патогенезе заболевания. Наблюдать или лечить? Последствия прогрессирующей алкогольной болезни печени хорошо известны. Достаточно отметить, что летальность при остром алкогольном стеатогепатите, развившемся на фоне тяжелого хронического поражения печени, может превышать 50%. Значение НАСГ в общей структуре патологии печени также не следует недооценивать. Установлено, что частота выявления НАСГ при биопсии в странах Западной Европы и США составляет 7–9%. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение о том, что в 60–80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ. В США 2–6% от общего числа трансплантаций печени выполняется у больных НАСГ на стадии декомпенсированного цирроза. Как было отмечено, «жирная печень» – состояние, как правило, обратимое при условии устранения причинного фактора. В связи с этим особые усилия клиницистов должны быть сосредоточены на идентификации этого фактора (или факторов). Естественно, что при выявлении факта злоупотребления алкоголем больному должно быть рекомендовано отказаться от употребления спиртных напитков, при подозрении на лекарственный генез стеатоза показана отмена соответствующего гепатотоксического препарата и т.д. Постепенное снижение массы тела наиболее эффективно при развитии стеатоза на фоне ожирения и сахарного диабета и сопровождается положительной динамикой лабораторных и гистологических показателей даже на стадии воспаления. Следует помнить о том, что резкая потеря веса может привести к ухудшению течения болезни вследствие ускоренной мобилизации жира из депо и отложения его в печени. Диетическое питание должно сочетаться с достаточной физической активностью. Если этиологический фактор устранен, то больной может находиться под наблюдением с периодическим (1 раз в 6–12 мес) проведением УЗИ и исследованием трансаминаз. В то же время нельзя не учитывать аргументы сторонников активного лечения «жирной печени»: 1) фактор, вызвавший отложение жира в печени, не во всех случаях может быть полностью и гарантированно ликвидирован; 2) хотя обычно жировой гепатоз не сопровождается клинической симптоматикой, у некоторых больных он может явиться причиной стойкого диспепсического синдрома, снижающего качество жизни; 3) назначение лекарственных препаратов обычно положительно воспринимается пациентом, который чувствует, что его «действительно лечат». Выбор оптимальной тактики медикаментозной терапии НАСГ определяется многофакторным генезом болезни. С учетом накопленных доказательств о ведущей роли инсулинорезистентности логичным представляется применение лекарственных средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину (инсулиносенситайзеров). На фармацевтическом рынке эти препараты представлены 1) метформином, относящимся к группе бигуанидов, и 2) тиазолидиндионами (росиглитазон, пиоглитазон). Патогенетически оправдано также назначение лекарственных средств метаболического действия с антиоксидантной активностью, в частности S-аденозил-Lметионина (адеметионин). Адеметионин – природное вещество, участвующее по крайней мере в трех типах биохимических реакций – трансметилировании, транссульфурировании и синтезе полиаминов, а также влияющее на баланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Реакции трансметилирования служат важным этапом синтеза фосфолипидов (в первую очередь фосфатидилхолина), обеспечивающих текучесть клеточных мембран и их поляризацию. Помимо структурной функции, фосфолипиды участвуют в процессах молекулярного транспорта, делении и дифференцировке клетки, стимулируют активность разных ферментных систем. Патогенные факторы, особенно этанол и другие гепатотоксичные вещества, вызывают повреждение цитоплазматической и митохондриальных мембран гепатоцитов, что закономерно ведет к нарушению внутриклеточного метаболизма и гибели клетки. Нарушение транссульфурирования приводит к дефициту глутатиона – важнейшего клеточного антиоксиданта, при недостатке которого, характерном для хронических болезней печени, снижается устойчивость гепатоцитов к повреждающему воздействию свободных радикалов, постоянно образующихся вследствие метаболизма экзогенных и эндогенных веществ. Кроме того, адеметионин служит предшественником других тиоловых соединений, таких как цистеин, таурин, коэнзим А. Третья группа реакций, в которых принимает участие адеметионин, – синтез полиаминов – имеет непосредственное отношение к процессам пролиферации гепатоцитов и регенерации печени. Недавно установлено, что адеметионин способен вмешиваться в цитокиновый каскад, ослабляя действие провоспалительных цитокинов, в первую очередь ТNF- α . Получены результаты, свидетельствующие об усилении под влиянием адеметионина синтеза физиологического антагониста ТNF- α – интерлейкина-10. Адеметионин также подавляет активность индуцибельной синтазы оксида азота, доминирующей в очаге воспаления. Назначение Адеметионина патогенетически оправдано при стеатозе печени различного генеза. При алкогольной болезни печени применение этого препарата продемонстрировало наиболее значимые клинические результаты на различных ее стадиях – от стеатоза до цирроза. С учетом патогенетических механизмов неалкогольного стеатоза и НАСГ адеметионин также целесообразно назначать этой категории пациентов в комбинации с инсулиновыми сенситайзерами. На фоне применения адеметионина у больных жировым гепатозом быстрее купируется «синдром правого подреберья», диспепсический синдром, нормализуются размеры печени, а при наличии стеатогепатита снижается активность трансаминаз и γ -глутамилтранспептидазы. Таким образом, представляется вероятным, что терапия Адеметионином позволяет не только ускорить регресс жировой дистрофии, но и предотвратить окисление жира в печени, ведущее к воспалению и последующим фибротическим изменениям. Адеметионин назначают в дозе 1200–1600 мг/сут курсом от 4 до 12–24 нед в зависимости от исходной стадии болезни и динамики клинико-биохимических параметров. Рекомендуется принимать препарат между приемами пищи. Максимальный курс приема не ограничен. Адеметионин не обладает серьезными побочными эффектами. Адеметионин обладает также антидепрессивным эффектом, который выгодно отличает его от других лекарственных средств с гепатопротекторными свойствами. Особенно полезным сочетание антидепрессивных и гепатопротекторных свойств Адеметионина представляется при необходимости устранить абстинентный синдром у пациентов с алкогольной болезнью печени, когда назначение стандартных схем терапии нежелательно из-за гепатотоксического действия входящих в них препаратов.

About the authors

A. O Bueverov

References

Supplementary files