Sovremennye podkhody k lecheniyu nealkogol'nogo steatogepatita. Formirovanie standarta terapii

Full Text

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) и одна из ее наиболее тяжелых форм – неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) представляют серьезную проблему не только гепатологии, но и всей медицины. Активное изучение эпидемиологии, этиопатогенеза, факторов риска НЖБП и НАСГ охватывает период последних трех десятилетий, и подобный интерес к этим нозологическим формам оправдан рядом полученных фактов, указывающих на неоспоримую значимость НЖБП для прогноза и качества жизни пациентов. Так, развитие и существование НАСГ связано с высоким риском формирования выраженных фиброзных изменений в печени и печеночной недостаточности – именно эта нозологическая единица ответственна за 60–80% криптогенных циррозов печени [1]. При этом наибольший риск развития цирроза печени на фоне НАСГ отмечен в группе больных, страдающих сахарным диабетом – (СД) 2-го типа, ожирением и дислипидемией [2–4]. Эти заболевания связаны с НАСГ общим патогенезом, ведущим звеном которого является синдром инсулинорезистентности (ИР), а также высокой вероятностью развития и прогрессирования атеросклероза. Все это позволяет считать НЖБП и, в частности, НАСГ независимыми компонентами метаболического синдрома (МС). Существует также мнение, что НЖБП предшествует возникновению МС и может рассматриваться в качестве его предиктора. Последнее утверждение объясняется ролью НЖБП в развитии синдрома ИР [5, 6]. Однако, несмотря на пристальное внимание со стороны ученых и медико-социальную значимость НЖБП, до сих пор не существует общепринятых подходов к ее лечению. В то время как разработка терапевтических стандартов могла бы существенно повлиять на прогноз и качество жизни пациентов, снизив риск развития печеночной недостаточности и сердечно-сосудистых осложнений. В настоящее время все лечебные мероприятия, используемые в терапии больных НАСГ, можно разделить в зависимости от патогенеза заболевания: 1. Лечение синдрома ИР (МС): снижение массы тела (диета и физические нагрузки); повышение чувствительности клеточных рецепторов к инсулину (метформин, тиазолидиндионы); снижение уровня триглицеридов (фибраты, статины). 2. Лечение окислительного стресса: антиоксиданты и гепатопротекторы (витамин Е, силимарин, бетаин, N-ацетилцистеин, урсодеоксихолевая кислота). 3. Коррекция микробиоценоза кишечника. Подобное деление оправдано патогенезом НАСГ, современная модель которого представлена теорией «двух толчков». «Первый толчок» обусловлен развитием синдрома ИР с последующим формированием стеатоза, «второй» связан с окислительным стрессом на фоне ИР, жирового гепатоза и кишечного дисбактериоза, результатом чего является воспаление [7, 8]. Таким образом, направленность применения того или иного лекарственного препарата сопряжена с одним из механизмов развития заболевания. В представленной работе авторы оценивают эффективность комбинированной терапии, воздействующей на разные звенья патогенеза НАСГ. Целью исследования стала оценка эффективности комбинированной терапии метформином и α липоевой кислотой у пациентов с НАСГ. Как известно, метформин является препаратом группы бигуанидов, широко используемым в диабетологии у пациентов с СД 2-го типа. Его положительные эффекты на состояние печени обусловлены следующими механизмами действия: уменьшение продукции глюкозы в печени за счет подавления глюконеогенеза и окисления липидов и свободных жирных кислот (СЖК); повышение чувствительности периферических тканей к инсулину на 18–50% путем усиления связывания инсулина с рецепторами, нормализации активности тирозинкиназы, улучшения транспорта глюкозы белками-переносчиками ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4; анорексигенный эффект периферического типа; снижение концентрации триглицеридов в плазме; подавление липолиза в жировой ткани; подавление экспрессии TNF- α в печени [9]. Не существует единого мнения о влиянии метформина на морфологические изменения в печени у пациентов с НАСГ, поскольку не во всех исследованиях в качестве метода контроля использовалась пункционная биопсия печени [10]. Анализ работ по изучению эффективности метформина у больных НАСГ, проведенных до настоящего времени, показал, что полученных в них данных недостаточно для стандартизации назначения метформина в качестве одного из базисных препаратов в лечении НАСГ. Поэтому необходимо проведение крупных рандомизированных исследований с включением группы плацебо и адекватными методами контроля эффективности препарата (гепатобиопсия) [10]. α -липоевая кислота в свою очередь, являясь мощным антиоксидантом, обладает рядом эффектов, способствующих нормализации метаболических процессов в печени. К ним относятся: повышение содержания детоксицирующих субстанций в гепатоците (глутатион, цистеин); подавление перекисного окисления липидов; восстановление структур и функций мембран гепатоцитов; повышение окисления жирных кислот и ацетата (предупреждение развития стеатоза гепатоцитов); противовоспалительный эффект – снижение продукции провоспалительных цитокинов; антифибротический эффект; желчегонный эффект [11]. Применение α -липоевой кислоты у пациентов с НАСГ оправдано и ее влиянием на жировой и углеводный виды обмена, что обусловлено торможением синтеза холестерина, подавлением высвобождения СЖК из жировой ткани и ускорением их окисления, а также усилением захвата и утилизации глюкозы клеткой через активацию глюкозных транспортеров и внутриклеточный транспорт глюкозы, повышением чувствительности клеточных рецепторов к инсулину [12, 13]. Материалы и методы Работа выполнена на базе гастроэнтерологического и эндокринологического отделений Елизаветинской больницы, кафедры эндокринологии МАПО и кафедры терапии усовершенствования врачей № 2 ВМА. В исследование было включено 87 пациентов в возрасте от 40 до 60 лет с диагнозом НАСГ. Критериями исключения являлись: алкогольная болезнь печени, вирусные гепатиты, гемохроматоз, болезнь Вильсона, аутоиммунные гепатиты, индекс массы тела (ИМТ) = 40 кг/м2 и более, наличие поздних осложнений СД в тяжелой форме, заболевания почек, анемия, сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA, ВИЧ-инфекция, аллергия на препараты метформина и α -липоевой кислоты, злокачественные новообразования и другие заболевания и состояния, способные затруднить оценку эффективности. После проведенного комплексного обследования, включающего клинические, инструментальные, лабораторные методы, гистологическое исследование печеночных биоптатов, больные, путем создания простой случайной выборки, были разделены на три сравнимые по всем показателям группы. Всем пациентам была рекомендована традиционная терапия, включающая назначение эссенциальных фосфолипидов в общепринятой дозировке. Группу сравнения (первую) составили 26 (29,9%) человек, получавших на протяжении 24 недель только эссенциальные фосфолипиды. Программа лечения пациентов опытной (второй) группы, состоявшей из 30 (34,5%), человек включала дополнительно назначение α -липоевой кислоты (препарат берлитион) по схеме: 600 мг α -липоевой кислоты внутривенно капельно ежедневно в течение 14 дней, в дальнейшем пероральный прием препарата в суточной дозе 600 мг однократно в течение 24 нед. Третью группу составил 31 (37,4%) пациент, получавший комбинированную терапию α -липоевой кислотой (по указанной схеме) и метформином (препарат Сиофор) в дозе 1500 мг в сутки на фоне приема эссенциальных фосфолипидов. Оценка эффективности препаратов проводилась на основе изучения динамики клинических (болевой, астеновегетативный, диспепсический синдромы), лабораторных (синдромы цитолиза и холестаза, липидный спектр, уровни глюкозы плазмы натощак ГПН, иммунореактивного инсулина ИРИ, расчет индекса НОМАIR) показателей, данных ультразвукового исследования и пункционной биопсии печени. Контрольное обследование проводилось через 24 нед. Результаты и обсуждение За время исследования по разным причинам выбыло 6 человек: 4 больных из I группы в связи с потерей контакта, 2 из III группы в связи с нежелательными явлениями (диспепсия). Таким образом, для анализа эффективности в выборку был включен 81 пациент: 22 человека в I группе, 30 больных во II группе и 29 в III группе. Распределение пациентов по группам, демографическим данным, сопутствующим заболеваниям представлено в табл. 1. Во всех терапевтических группах большинство пациентов составили женщины, что не противоречило данным других исследований, указывающих на более высокую встречаемость НАСГ у женщин. Сочетание НАСГ с ожирением, СД 2-го типа и гипертриглицеридемией было зарегистрировано у половины обследованных пациентов. После 24-недельного курса лечения во всех группах наблюдения был зарегистрирован регресс клинических проявлений НАСГ (табл. 2). Однако статистически достоверное снижение числа пациентов с болевым и диспепсическим синдромами по сравнению с исходными данными было отмечено только в III группе. Во всех группах наблюдалось увеличение числа больных, не предъявляющих жалоб, при этом во II и III группах это увеличение было статистически достоверным ( р=0,001 и р =0,03 соответственно). В III группе число пациентов без жалоб после лечения было достоверно выше, чем в I ( р =0,001) и во II группах ( р =0,027). Во II и III группах было также отмечено уменьшение числа больных с гепатомегалией, однако достоверных различий между показателями в группах выявлено не было. Влияние на показатели цито литического и холестатического синдромов После окончания курса лечения во всех группах было зарегистрировано улучшение показателей синдрома цитолиза и холестаза (табл. 3). В группе комбинированной терапии ( α -липоевая кислота + метформин) статистически достоверно снизились активность АЛТ на 27,3±5,2 ед./л, АСТ – на 21,6±4,2 ед./л, ЩФ – на 46,5±5,4 ед./л, ГГТП – на 24,7 ед./л ( р <0,01). В группе, дополнительно получающей α -липоевую кислоту, статистически достоверное снижение активности АЛТ произошло в среднем на 10,3±2,4 ед./л, АСТ – на 8,1±2,4 ед./л, ЩФ – на 12,8±6,1 ед./л, ГГТП – на 11,5±6,3 ед./л ( р <0,05). В I группе также было отмечено снижение активности АЛТ на 2,1±0,9 ед./л, АСТ – на 2,4±1,1 ед./л, ЩФ – на 6,5±1,8 ед./л, ГГТП – на 3,5±0,8 ед./л. При этом статистически достоверным было снижение только ЩФ ( р <0,05). Следует отметить, что в III группе значение, на которое в среднем произошло изменение активности АЛТ, АСТ, ЩФ и ГГТП достоверно превышало эти показатели в I и II группах ( р <0,05). Влияние на показатели угле водного обмена: ГПН, ИРИ и ин декс НОМА После 6-месячной терапии у пациентов с НАСГ было зарегистрировано достоверное улучшение показателей углеводного обмена во II и III группах (табл. 4). Как следует из табл. 4, во II группе статистически достоверно снизились уровень ГПН на 0,4±0,06 ммоль/л и показатель НОМА-IR на 1,3±0,3 ( р <0,05). Кроме того, наблюдалось снижение уровня ИРИ на 2,0±0,5 мкЕд/мл, однако данные изменения не были статистически значимыми. В III группе статистически достоверно снизились уровень ГПН на 0,7±0,04 ммоль/л, значение HOMA-IR на 2,8±0,7 и уровень ИРИ на 7,5±1,4 мкЕд/мл ( р <0,05). При этом в III группе снижение индекса HOMA-IR было более значимым, чем во II группе ( р <0,05). В I группе лечения не произошло значимых изменений в показателях углеводного обмена. Влияние на липидный обмен Применение α -липоевой кислоты как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином оказало положительное влияние на профиль липидов в сыворотке крови. В частности, на фоне проводимого лечения отмечалось статистически достоверное увеличение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) от исходного уровня: в группе комбинированной терапии ( α -липоевая кислота + метформин) на 52% (с 1,1±0,09 до 1,57±0,05 ммоль/л, р<0,05), в группе монотерапии α -липоевой кислоты на 37% (с 1,0±0,07 до 1,37±0,03 ммоль/л, р <0,05). Наблюдалась общая тенденция в снижении уровней холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов в обеих группах. Снижение уровня триглицеридов произошло в среднем в 1,5 раза по сравнению с исходными данными (с 2,9±0,1 до 2,1±0,07 ммоль/л, р <0,05) в группе комбинированной терапии и в 1,2 раза – в группе терапии α -липоевой кислоты (с 2,8±0,3 до 2,3±0,07 ммоль, р <0,05). Уровень общего холестерина снизился в обеих группах: во II в среднем на 12% (с 7,1±0,9 до 6,2 ммоль/л, р <0,05), в III – на 15% (с 7,4±0,8 до 6,3±0,4 ммоль/л, р <0,05). В I группе было отмечено незначительное снижение уровня общего холестерина, но оно не являлось достоверным. Значимых изменений в показателях ЛПВП и триглицеридов также получено не было. Влияние на ультразвуковые признаки стеатоза печени Всем пациентам было выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) печени (сканер "Logic-400" США с конвексным датчиком частотой 3,5 МГц) с установлением степени стеатоза по классификации С.С. Бацкова (1995 г) до и после курса лечения. При оценке ультразвуковых признаков на фоне лечения, характерных для стеатоза печени у больных НАСГ, была отмечена положительная динамика (табл. 5). Из табл. 5 следует, что среди больных НАСГ во II и III группах, в отличие от пациентов I группы, достоверные различия между исходными и полученными на фоне лечения данными были отмечены для гепатомегалии, повышенной эхогенности печени и дистального затухания эхосигнала. При этом в группе, получавшей α -липоевую кислоту в комбинации с метформином, наблюдалась тенденция к более значительному изменению ультразвуковой картины печени на фоне проводимого лечения, хотя достоверных различий между показателями II и III групп получено не было. При оценке эффективности лечения больных НАСГ также анализировалась степень выраженности жировой дистрофии по результатам УЗИ в начале исследования и на 180-й день наблюдения (табл. 6). Как следует из результатов, представленных в табл. 6, на фоне проводимого лечения во всех группах отмечалась положительная динамика степени стеатоза, которая выражалась в уменьшении числа пациентов с 3–4-й степенью и увеличении числа больных с 1–2-й степенью стеатоза. Однако статистическая достоверность различий была получена только для показателей II и III групп ( р <0,05). Влияние на морфологические изменения в печени Наиболее важным в оценке эффективности проводимого лечения являлось повторное гистологическое исследование биоптатов печени. Контрольная биопсия печени была выполнена у 15 пациентов в I группе, у 19 – во II, у 22 – в III. Степени стеатоза и НАСГ, а также стадия фиброза устанавливались в соответствии с классификацией, предложенной Е.Brunt (1999, 2001)[14, 15]. После окончания курса терапии по результатам контрольной пункционной биопсии было установлено, что во всех группах отмечалась положительная динамика морфологических изменений в печени. Так, у большинства пациентов с НАСГ регистрировалось в целом уменьшение степени стеатоза (табл. 7). Однако как отражено в табл. 7, статистически достоверные различия между результатом и исходными данными были получены только для II и III групп. При этом в группе комбинированной терапии число пациентов с 1-й степенью стеатоза к концу исследования достоверно превышало число больных с этой же степенью в I группе. На фоне лечения было также зарегистрировано уменьшение степени воспалительной активности патологического процесса в печени (табл. 8). Из данных, представленных в табл. 8, следует, что наиболее значительное влияние на воспалительно-деструктивные изменения в печени оказала комбинированная терапия метформином и α -липоевой кислотой, что выражалось в достоверном уменьшении числа пациентов с 3-й степенью и увеличением числа больных с 1-й степенью активности гепатита по сравнению с исходными данными. Регрессирование активности гепатита было также отмечено в группе пациентов, получавших дополнительно только α -липоевую кислоту, что выражалось в достоверном уменьшении числа лиц с 3-й степенью активности воспалительного процесса. Полученные результаты подчеркивали важность антиоксидантной терапии у больных НАСГ, направленной на снижение активности воспалительного процесса в печени. Большое значение с точки зрения прогноза течения НЖБП придавалось оценке динамики фиброзных изменений в печени у пациентов с НАСГ (табл. 9). Как следует из табл. 9, в I группе регистрировалось прогрессирование процессов фиброгенеза в виде уменьшения числа пациентов без фиброза, появления тенденции к формированию более тяжелых стадий фиброза, тогда как во II и III группах на фоне лечения по сравнению с исходными показателями прогрессирование фиброза отсутствовало. В III группе, кроме этого, было также отмечено достоверное уменьшение числа пациентов со 2-й стадией фиброза на фоне тенденции к увеличению числа больных НАСГ без фиброзных изменений. Результаты проведенного исследования свидетельствуют об эффективности применения α -липоевой кислоты у больных НЖБП как в виде монотерапии, так и в комбинации с метформином. Назначение данных препаратов сопровождается уменьшением не только клинико-лабораторных проявлений заболевания, но и достоверно способствует улучшению гистологической картины печени. При этом комбинированная терапия у данной категории пациентов является методом выбора, поскольку именно в группе, получавшей одновременно и метформин, и α -липоевую кислоту, динамика показателей синдромов цитолиза, холестаза, а также жирового и углеводного обмена была более значимой. На фоне комбинированного применения α -липоевой кислоты и метформина у больных НАСГ отмечалось обратное развитие жировой дистрофии, достоверное уменьшение выраженности воспалительных изменений и отсутствие прогрессирования стадии фиброза в печени. Таким образом, комбинированная терапия, включающая назначение α -липоевой кислоты и метформина, воздействует на основные этиопатогенетические механизмы формирования метаболических нарушений, приводя к улучшению показателей липидного и углеводного обмена в виде нормализации уровней ЛПВП, триглицеридов, НОМА и ИРИ, характеризующих синдром ИР у пациентов с НАСГ, а ее своевременное назначение способствует уменьшению риска возникновения осложнений у данной категории больных. Выводы Стандартное лечение НЖБП должно включать назначение препаратов α -липоевой кислоты и метформина, что способствует регрессии: клинических синдромов НЖБП (болевого абдоминального, диспепсического, астеновегетативного синдромов); биохимических показателей цитолитического и холестатического синдромов; явлений дислипопротеидемии (снижение показателей общего холестерина и триглицеридов, повышение уровня ЛПВП); нарушений углеводного обмена (снижение показателя ГПН, индекса НОМА, уровня ИРИ); ультразвуковых признаков НЖБП (гепатомегалия, повышенная эхогенность, дистальное затухание эхосигнала, степень стеатоза); морфологических показателей, характеризующих степень стеатоза, активность воспаления, а также замедлению прогрессирования фиброзных изменений в печени.

About the authors

S. N Mekhtiev

V. B Grinevich

A. V Brashchenkova

Yu. A Kravchuk

References

Supplementary files