Global'naya initsiativa po khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh 2006: znachenie dlitel'no deystvuyushchikh bronkhodilatatorov

Full Text

Впоследнем докладе рабочей группы экспертов Всемирной организации здравоохранения и Национального института сердца, легкого и крови, посвященному хро нической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), "Глобальная стратегия: диагностика, лечение и профилактика хронической обструктивной болезни легких" (Global Initiative for Сhronic Obstructive Lung Disease – GOLD) [1], появившегося на сайте www. goldcopd.com 20 ноября 2006 года, и практического руководства для врачей Российского респираторного общества "Хроническая обструктивная болезнь легких" [2] указано, что отличительной особенностью ХОБЛ является прогрессирующее течение заболевания с частично обратимой бронхиальной обструкцией, протекающее с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей, паренхимы легких и формированием эмфиземы. При ХОБЛ обратимая бронхиальная обструкция связана с мукоидной закупоркой бронхов, гипертонусом бронхиальной мускулатуры, гипертрофией слизистых желез и воспалительным отеком слизистой бронхов. Необратимое ограничение воздушного потока у больных ХОБЛ обусловлено развитием центриацинарной эмфиземы, фиброза стенки бронха с деформацией и облитерацией бронхов. Прогрессирующее ограничение скорости воздушного потока связано с воспалительным ответом легких на патогенные частицы или газы. Хроническое воспаление и структурные изменения развиваются в проксимальных и дистальных отделах бронхов, паренхиме и сосудах легких. Воспаление при ХОБЛ характеризуется увеличением числа нейтрофилов (просвет дыхательных путей), макрофагов (просвет и стенка бронхов, паренхима) и CD8 + лимфоцитов (стенка бронхов и паренхима). При ХОБЛ происходят многокомпонентные патофизиологические нарушения, включающие хроническое воспаление, мукоцилиарную дисфункцию, структурные изменения слизистой оболочки в проксимальных и дистальных отделах бронхов и системный компонент, которые приводят к частично обратимой бронхиальной обструкции, легочной гиперинфляции, эмфиземе легких и дыхательной недостаточности. Эти патофизиологические и клинические особенности ХОБЛ необходимо учитывать врачу при выборе лекарственной терапии, воздействуя на все механизмы патогенеза для облегчения симптомов заболевания и улучшения функциональных спирографических показателей. ХОБЛ – заболевание, которое сопровождается внелегочными проявлениями, развитие которых связано с системным компонентом, увеличивающим тяжесть заболевания. Авторы многочисленных международных и отечественных публикаций считают, что препаратами первой линии для лечения больных ХОБЛ являются бронходилататоры, которые применяются по необходимости или на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов и обострений заболевания [1–4]. В 2004 г. в совместных рекомендациях Европейского респираторного общества (European Respiratory Society – ERS) и Американского торакального общества (American Thoracic Society – ATS) отмечено, что у больных ХОБЛ бронходилататоры длительного действия (в том числе тиотропиум бромид – ТБ), по сравнению с бронходилататорами короткого действия и ингаляционными глюкокортикостероидами (ГКС), оказывают более выраженное и достоверное позитивное влияние на одышку и показатели жизненной емкости легких (табл. 1) [4, 5]. В новой версии "Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких" 2006 г., как и в предыдущих отечественных и международных руководствах, посвященных ХОБЛ, подчеркивается, что при среднетяжелом, тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ (2–4-я стадия болезни) необходимым является длительное и регулярное лечение бронходилататорами пролонгированного действия [1–4]. В частности, стартовую терапию больных ХОБЛ средней тяжести рекомендуется начинать с ТБ. Лечение ТБ уменьшает число обострений ХОБЛ и повышает эффективность легочной реабилитации и переносимость физической нагрузки [1–4]. Согласно программе GOLD-2006, антихолинергические препараты (АХП) признаны средствами выбора для лечения больных ХОБЛ, так как именно эта группа препаратов и (прежде всего, ТБ) способна воздействовать на основные развивающиеся патофизиологические нарушения [1]. АХП считаются препаратами первого выбора для лечения больных ХОБЛ, имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания [1–5]. В этой связи заслуживает внимание исследование, посвященное изучению особенностей течения сочетанных ХОБЛ и ишемической болезни сердца (ИБС). Установлено, что у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС снижение объема форсированного выдоха в 1-ю секунду (ОФВ 1 ) на каждые 10% приводит к увеличению кардиоваскулярных причин смерти на 28% и увеличению частоты коронарной патологии на 20% у больных с ХОБЛ легкой и средней тяжести [6]. Эти сведения подтверждают целесообразность длительного применения ТБ у больных с сочетанием ХОБЛ и ИБС, независимо от тяжести ХОБЛ. Исследования последних лет, посвященные изучению ТБ при ХОБЛ, позволили установить ряд новых свойств препарата, обеспечивающих его дополнительные преимущества по сравнению с другими лекарственными средствами, применяющимися для лечения больных ХОБЛ. Таблица 1. Эффективность бронхолитической и ингаляционной ГКС-терапии при ХОБЛ ОФВ1 ЖЕЛ Одышка Качество жизни Обострение Способность выполнять физическую нагрузку Прогрессирующее снижение ОФВ 1 Смертность Побочные эффекты β 2 -агонисты к.д. Да (А*) Да (В) Да (А) Данных нет Данных нет Да (В) Данных нет Данных нет Иногда ИБ Да (А) Да (В) Да (А) Нет(В) Да (В) Да (В) << << << β 2 -агонисты д.д. Да (А) Да (А) Да (А) Да (А) Да (А) Да (В) << << Редко ТБ Да (А) Да (А) Да (А) Да (А) Да (А) Да (В) << << << Ингаляционные ГКС Да (А) Данных нет Да (B) Да (А) Да (А) Данных нет << << Иногда Т Да (А) Да (B) Да (А) Да (B) Данных нет Да (B) << << Выражены Примечание. * – уровни доказательности, разработанные National Heart, Lung and Blood Institute, США ( Прим. автора ); к.д. – короткого действия; д.д. – длительного действия; ЖЕЛ – жизненная емкость легких. По мнению экспертов международных руководств "GOLD", ХОБЛ относится к болезни, которую можно предупредить и лечить [1, 3–5]. Попробуем обосновать мнение экспертов. Во-первых, единственным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ является холинергический тонус. При ХОБЛ бронхи изначально анатомически сужены, поэтому за счет изменения геометрии дыхательных путей холинергический тонус имеет важное значение для их проходимости. У больных ХОБЛ холинергический тонус увеличивает обструкцию изначально суженных бронхов, поэтому назначение АХП оказывает более выраженное воздействие на анатомически измененные бронхи, чем на интактные. Ингаляционные АХП, применяемые в России, – ипратропиума бромид (ИБ) и ТБ, воздействуя на три типа мускариновых рецепторов, вызывают блокаду М 1 и М 3 -рецепторов и бронходилатацию, напротив же, блокада М 2 -рецепторов, сопровождающаяся усилением высвобождения ацетилхолина, вызывает противоположный эффект. Для обоих препаратов периоды полудиссоциации распределяются следующим образом: M 3 >M 1 >M 2 . Более длительное действие ТБ по сравнению с ИБ связано с его более медленным отделением от M 3 -рецепторов. Благодаря этому ТБ обладает бронхорасширяющим действием до 36 ч, что делает его идеальным препаратом для применения 1 раз в сутки и гарантирует бронхолитический эффект в течение суток [7]. Во-вторых, мускариновые рецепторы могут быть вовлечены в воспалительный ответ ХОБЛ. Установлено, что ТБ предотвращает влияние ацетилхолина на высвобождение лейкотриена В 4 и может уменьшить активность нейтрофилов при ХОБЛ, косвенно оказывая противовоспалительное действие на стенку бронха (см. рисунок) [8]. Преимущественное влияние ТБ на М 3 -рецепторы, возможно, обеспечивает его дополнительное небронхорасширяющее действие и является одним из механизмов снижения числа обострений ХОБЛ при длительном его применении. В цитируемых плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях авторами неоднократно установлено, что применение ТБ в течение 6–12 мес приводит к достоверно большему уменьшению числа, тяжести и длительности обострений у больных ХОБЛ по сравнению с длительной терапией ИБ и сальметеролом и позволяет продлить время до первого обострения [9–12]. Сокращение числа тяжести и длительности обострений у больных ХОБЛ, лечившихся ТБ, приводит к достоверному уменьшению потребности в антибиотиках и системных ГКС по сравнению с группой пациентов с ХОБЛ, пользующихся ингаляционными ГКС [13, 14]. И, в-третьих, доказано, что помимо бронхолитического действия у больных ХОБЛ длительное и регулярное лечение ТБ приводит к стабильному сокращению феномена легочной гиперинфляции и уменьшению одышки и повышению физической работоспособности [15, 16]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании установлено положительное влияние применения ТБ в течение 6 нед у больных с тяжелым течением ХОБЛ на показатели функции внешнего дыхания, характеризующие легочную гиперинфляцию [16]. Определено, что уже после однократной ингаляции ТБ уменьшаются резервный объем вдоха и функциональная остаточная емкость легких, увеличивается инспираторная емкость, а через 6 нед статистически значимо уменьшается общая емкость легких [16]. Таким образом, в многочисленных контролируемых исследованиях установлен многокомпонентный механизм действия ТБ: бронхорасширяющее, небронхорасширяющее противовоспалительное действие и способность сокращения феномена легочной гиперинфляции. Именно длительное применение ТБ позволяет считать ХОБЛ болезнью, которую можно успешно лечить, а также предупреждать обострение. ИБ и ТБ обладают незначительной оральной биодоступностью и минимальным системным и побочными эффектами. Они не вызывают кардиотоксического действия и при повторном применении – тахифилаксии (уровень доказательности A). Особое внимание в программе GOLD-2006 обращено на применение лекарственных препаратов, приводящих к уменьшению клинической симптоматики, улучшению качества жизни и имеющих минимальные побочные эффекты. Всем этим требованиям отвечает ТБ. В табл. 2 приводится схема лечения бронходилататорами больных ХОБЛ. Таблица 2. Схема лечения бронходилататорами на различных стадиях ХОБЛ вне обострения Стадия 1 (легкая) Стадия 2 (среднетяжелая) Стадия 3 (тяжелая) Стадия 4 (крайне тяжелая) Ингаляционные бронходилататоры короткого действия только "по требованию": β 2 -агонисты короткого действия, М-холинолитики ко роткого действия или их сочетание Не показано Регулярные ингаляции М-холинолитиков длительного действия Регулярные ингаляции β 2 -агонистов длительного действия Регулярные ингаляции М-холинолитиков длительного действия+β 2 -агонистов длительного действия Регулярные ингаляции М-холинолитиков длительного действия+теофиллины длительного действия внутрь Регулярные ингаляции β 2 -агонистов длительного действия+теофиллины длительного действия внутрь Регулярные ингаляции М-холинолитиков длительного действия+β 2 -агонистов длительного действия+теофиллины длительного действия внутрь Таблица 3. Алгоритм лечения ХОБЛ Клиническая стадия Стадия по GOLD Медикаментозное терапия Не медикаментозное лечение Интермиттирующие симптомы Клиническая картина проявляется особенно при обострении 1 Ингаляции "по требованию" одного из перечисленных препаратов: сальбутамол 200–400 мкг фенотерол 200–400 мкг ипратропия бромид (ИБ) 40 мкг фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг)и ИБ (40 мкг) – 2 дозы Ежегодная вакцинация противогриппозной вакциной, по показаниям, пневмококковой вакциной Персистирующие симптомы 2 Схемы ингаляционной терапии (№ п/п): 1. ТБ 18 мкг 1 раз в сутки* + сальбутамол 200–400 мкг или фенотерол 200–400 мкг 2. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12–24 мкг (ПИ)/4,5–9,0 мкг (ДАИ) 2 раза в сутки + ИБ 40 мкг или фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) 3. ТБ 18 мкг 1 раз в сутки + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12–24 мкг (ПИ)/4,5–9,0 мкг (ДАИ) 2 раза в сутки + фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) 4. ТБ 18 мкг 1 раз в сутки + внутрь теофиллин 0,2–0,3 г 2 раза в сутки + фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) 5. Сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12–24 мкг (ПИ)/4,5–9,0 мкг (ДАИ) 2 раза в сутки + внутрь теофиллин 0,2–0,3 г 2 раза в сутки + фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) 6. ТБ 18 мкг 1 раз в сутки + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12–24 мкг (ПИ)/4,5–9,0 мкг (ДАИ) 2 раза в сутки + внутрь теофиллин 0,2–0,3 г 2 раза в сутки + фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) Легочная реабилитация Частые обострения Дыхательная недостаточность 3 ТБ 18 мкг 1 раз в сутки + сальметерол 50 мкг 2 раза в сутки или формотерол 12–24 мкг (ПИ)/ 4,5–9,0 мкг (ДАИ) 2 раза в сутки + беклометазон HFA 1000 мкг/сут или будесонида 800–1200 мкг/сут, или флютиказона пропионата 500–1000 мкг/сут, или фиксированные комбинации флютиказона пропионата+сальметерол 500–1000+100 мкг/сут или будесонида+ формотерол 640±18,0 мкг/сут – при повторяющихся обострениях в течение года + фиксированная комбинация фенотерола (100 мкг) и ИБ (40 мкг) Легочная реабилитация по назначенной врачом программе клиническую картину Дыхательная недостаточность выражена, определяет 4 То же Поддерживающая кислородотерапия Хирургическое лечение эмфиземы легких Пересадка легких *Примечание. Жирным шрифтом выделена базисная терапия. ПИ – порошковый ингалятор; ДАИ – дозированный аэрозольный ингалятор. Из приведенной схемы следует, что М-холинолитики длительного действия, в частности ТБ, занимают ведущее положение в лечении больных ХОБЛ, начиная со 2-й (среднетяжелой) стадии заболевания. Говоря о побочных эффектах АХП, следует отметить, что они могут увеличивать риск развития простатита и глаукомы. К другим незначительным побочным эффектам относятся: сухость во рту; металлический вкус во рту; закрытоугольная глаукома (очень редкое осложнение, оно может возникать при применении больших доз препарата). Парадоксальная бронхоконстрикция может возникнуть у больных бронхиальной астмой, но не у больных с ХОБЛ. Ценность ТБ при лечении больных ХОБЛ, особенно тяжелого течения, увеличивается и благодаря порошковой форме доставки лекарственного средства ХандиХалера ® . В клинических исследованиях показано, что ХандиХалером могут пользоваться больные со значениями ОФВ 1 до 16% от должного [17]. Научить больного пользоваться ингалятором несложно, причем знания сохраняются длительное время после обучения. Доказано, что пользоваться ХандиХалером легче, чем дозированным аэрозолем [18]. Длительность действия ТБ составляет 24 ч. Препарат назначают ингаляционно 1 раз в сутки в дозе 18 мкг независимо от тяжести ХОБЛ (уровень доказательности A). В случаях недостаточного контроля над течением болезни рекомендуется комбинированное лечение бронхолитиками, которое может назначаться больным со стабильным течением ХОБЛ, начиная со средней степени тяжести (2-я стадия) [1–5]. Согласно международным и отечественным рекомендациям по ХОБЛ, комбинация бронхолитиков с различными механизмами и длительностью действия может увеличивать степень бронходилатации с равными или меньшими побочными эффектами [1–5]. Установлено, что комбинация АХП c β 2 агонистами длительного действия более эффективна и с большей вероятностью уменьшает частоту обострений заболевания, чем каждый из препаратов в отдельности, не вызывая побочных эффектов, в том числе тахифилаксию [19, 20]. В программе GOLD-2006, как и в предыдущих официальных документах по ХОБЛ, показанием к назначению ингаляционных ГКС и фиксированной комбинации ингаляционных ГКС и длительно действующих бронходилататоров является тяжелое или крайне тяжелое течение ХОБЛ (3 или 4-я стадии) [21–24] (уровень доказательности A). В масштабном 3-летнем исследовании TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) в результате комбинированной терапии флютиказоном пропионатом и сальметеролом снижение смертности среди больных ХОБЛ не достигло предопределенного уровня статистической значимости [25]. Установлено, что при длительном применении ингаляционных ГКС происходит статистически достоверное увеличение числа нейтрофилов и уменьшение числа тучных клеток в биоптатах слизистой оболочки дыхательных путей, что может явиться причиной обострения ХОБЛ инфекционного генеза, в то время как АХП не увеличивают риск развития инфекций респираторного тракта. Вероятность развития пневмонии в течение 3 лет, зарегистрированной как нежелательное явление, была значительно выше в группах больных, получавших флютиказона пропионат (18,3%) или комбинированную терапию (19,6%), в сравнении с группой плацебо (12,3%; p <0,001 при сравнении показателей групп комбинированной терапии или флютиказона пропионата с показателем группы плацебо). На American Thoracic Society (ATS) P.Calverley в 2007 г. в своем сообщении, посвященном фармакотерапии по предотвращению обострения ХОБЛ, делает вывод о том, что применение ингаляционных ГКС способно уменьшить необходимость в назначении системных ГКС, но может привести к увеличению потребности в назначении антибактериальных препаратов [26]. В исследовании установлено, что эффективность фиксированной комбинации ингаляционных ГКС и длительно действующих β 2 -агонистов при лечении больных с тяжелым или крайне тяжелым течением ХОБЛ (3 и 4-я cтадии) увеличивается при назначении ТБ [26]. В табл. 3 приводим алгоритм лечения ХОБЛ. В заключение необходимо подчеркнуть, что в программе GOLD2006 основные изменения касаются бронходилататоров, отмечается их значение в лечении ХОБЛ. На основании новых данных по изучению эффективности ингаляционных бронходилататоров в новом международном документе GOLD-2006 указано, что в результате длительного применения ТБ для лечения больных ХОБЛ снижается частота обострений и повышается эффективность реабилитационных программ. Экспертами программы GOLD-2006 отмечено, что применение длительно действующих бронходилататоров не приводит к удорожанию лечения больных ХОБЛ. Применение ТБ уменьшает число обострений ХОБЛ и повышает эффективность легочной реабилитации. При тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ применение ТБ повышает эффективность терапии ингаляционными ГКС и пролонгированными β 2 -агонистами.

About the authors

I. V Leshchenko

References

Supplementary files