Primenenie kombinirovannoy bronkholiticheskoy terapii pri obostrenii khronicheskogo bronkhita

Full Text

Хронический бронхит (ХБ) – распространенное заболевание воздухоносных путей, основным клиническим симптомом которого является кашель, наблюдаемый у больного не менее 3 мес подряд в течение 2 лет. ХБ – клинический термин, более всего "пострадавший" в периоды терминологической путаницы 1990-х годов, когда формировалась концепция хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В этот период практикующие врачи ставили диагнозы ХБ, хронический необструктивный бронхит (ХНБ), хронический обструктивный бронхит (ХОБ) и ХОБЛ. При определенной общности экзогенных этиологических факторов (курение, различные полютанты, рецидивирующая респираторная инфекция и др.), течение этих заболеваний имеет различный характер с соответствующими осложнениями и последствиями. Следует обозначить суть заболеваний, обозначаемых данными терминами. ХБ и ХОБ представляют собой поражение воздухоносных путей воспалительной природы, имеющей хронический характер, причем ХОБ характеризуется наличием бронхиальной обструкции. Для этих заболеваний не характерно прогрессирование, и наблюдаются эти болезни в любом возрасте. Для ХОБЛ при наличии всех признаков и проявлений ХБ (ХНБ, ХОБ) есть принципиальные отличия, обусловливающие необходимость выделить это заболевание в отдельную форму и требующие пристального внимания медицинской общественности. Отличие ХОБЛ от ХБ: поражение паренхимы легких с формированием эмфиземы; прогрессирование заболевания; болезнь второй половины жизни. Ответить на вопрос, почему на одинаковые экзогенные этиологические факторы формируются различные болезни, по-видимому, удастся, разобравшись в хитросплетениях генетической предрасположенности индивидуума [1, 2]. Является ли ХБ дебютом ХОБЛ или нет – однозначно ответить невозможно, что косвенно подтверждается исключением 0 стадии ХОБЛ из классификации GOLD 2006 г. [6]. Однако это не является предметом настоящей статьи. Таким образом, ХБ может существовать самостоятельно или быть составной частью ХОБЛ. В дальнейшем для удобства изложения будем использовать термин «ХБ», независимо от его самостоятельности или связи с ХОБЛ. Характерной чертой ХБ, как и всех хронических болезней, является возникновение обострений, проявляющихся в первую очередь усилением выраженности основных симптомов заболевания. Нарастает интенсивность кашля, увеличивается количество мокроты, изменяется ее цвет и вязкость. Происходит усиление (возникновение, если ее в периоде ремиссии не было) одышки, которое обычно сопровождается появлением или усилением дистанционных хрипов, чувством сдавления в груди, снижением толерантности к физической нагрузке, а также признаков интоксикации при инфекционной природе обострений. При этом существенно ухудшаются показатели функции внешнего дыхания и газов крови: снижаются скоростные показатели (объем форсированного выдоха – ОФВ 1 и др.) может возникнуть гипоксемия и даже гиперкапния. Обострение представляет собой ухудшение состояния больного, проявляющееся нарастанием симптоматики и функциональными расстройствами, длящееся не менее 5 дней. Частота и тяжесть возникающих обострений зависит в первую очередь от исходного состояния больного в фазе ремиссии. Обострения могут начинаться постепенно, исподволь, а могут характеризоваться и стремительным ухудшением состояния больного с развитием острой дыхательной и правожелудочковой недостаточности. Обострения ХБ в подавляющем большинстве носят инфекционный характер. Даже если причина обострения неинфекционная (ингаляция больших доз раздражающих дыхательные пути веществ), то это обязательно приводит к активации персистирующей в дыхательных путях инфекции и возникновению инфекционного эпизода. Одновременно происходят характерные для обострения хронического воспаления изменения (гиперсекреция слизи, отек слизистых воздухоносных путей, бронхоспазм). Все это ведет к нарастанию вентиляционных нарушений по обструктивному типу, проявляющихся возникновением или усилением экспираторной одышки. Возникновение или усиление бронхиальной обструкции при обострении ХБ – симптом, требующий специального рассмотрения из-за патогенетической значимости. В результате бронхиальной обструкции формируется динамическая гиперинфляция (перерастяжение) легких, что существенно ограничивает физическую активность пациента. Установлена прямая зависимость выраженности бронхиальной обструкции с интенсивностью микробной колонизации в дыхательных путях. Наличие бронхиальной обструкции при обострении ХБ обычно сопровождается легочной гипертензией, что может вести к формированию легочного сердца. Дискомфорт, ощущаемый больными при обострении ХБ, в значительной степени связан с наличием и выраженностью бронхиальной обструкции. Бронхиальная обструкция в зависимости от ее выраженности существенно удлиняет сроки достижения ремиссии ХБ. Основные принципы лечения обострений ХБ состоят из антибактериальной терапии, сочетающейся с применением средств и методов улучшения бронхиальной проходимости. Назначение антибиотиков является весьма ответственным компонентом лечения обострения ХБ, независимо от причины, вызвавшей обострение. При обострениях ХБ бактериальная популяция в бронхах из состояния колонизации и равновесия со сдерживающими защитными системами переходит в состояние инфекционного эпизода, когда размножающаяся бактериальная популяция выходит из-под контроля, что проявляется соответствующими клиническими и лабораторными признаками. Вопрос о целесообразности назначения антибиотиков решается положительно лишь при неоспоримом доказательстве инфекционной природы обострения. Появления гнойных элементов в мокроте при обострении ХБ достаточно для начала антибиотической терапии (GOLD, 2006). Выбор антибиотика для лечения обострения ХБ обычно осуществляется эмпирически. При этом ориентирами для выбора антибиотика являются эпидемиологическая ситуация, предполагаемая чувствительность флоры, ответственной за обострение и некоторые другие отягощающие факторы. При этом к антибиотику предъявляются следующие требования: высокая активность в отношении патогенного микроорганизма; высокая концентрация в "шоковом органе" (респираторной системе); удобства в применении (возможность перорального применения 1–2 раза в сутки); минимальный риск развития побочных эффектов. Antonisen и соавт. [5] предложили 3 основных критерия обострения, требующего антибактериальной терапии [5]: усиление одышки; увеличение объема выделяемой мокроты; появление гнойной мокроты. Антибиотики назначают эмпирически в сочетании с интенсифицированной бронходилатирующей терапией. Ориентирами для выбора антибиотика являются данные о чувствительности S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis в данном регионе. Определенным ориентиром в выборе антибиотика является тяжесть бронхиальной обструкции, что в значительной мере связано с характером микробной колонизации. Так при ОФВ 1 , превышающей 50%, причиной обострения чаще являютсяH. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumo niae с возможной резистентностью к β -лактамам. При ОФВ 1 менее 50% к указанным микроорганизмам присоединяется грамотрицательная флора ( Klebsiella pn. и др.) и часто, резистентность к β -лактамам. При постоянной продукции гнойной мокроты увеличивается вероятность участия в воспалении, помимо указанных агентов, Enterobacteriaceae и Ps. aerogenosa . Таблица 1. Степень тяжести бронхиальной обструкции Степень Функциональный показатель Легкая (I степень) ОФВ 1 /ФЖЕЛ<70%, ОФВ 1 >80% Среднетяжелая (II степень) ОФВ 1 /ФЖЕЛ<70%, 50%<ОФВ 1 <80% Тяжелая (III степень) ОФВ 1 /ФЖЕЛ<70%, 30%≤ОФВ 1 ≤50% Крайне тяжелая (IV степень) ОФВ 1 /ФЖЕЛ<70%, ОФВ 1 <30% Наличие и выраженность бронхиальной обструкции оценивают по результатам спирометрии. При снижении ОФВ 1 менее 80% и отношении ОФВ 1 к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) ниже 70% от величин, соответствующих норме, констатируют бронхиальную обструкцию. Снижение ОФВ 1 /ФЖЕЛ ниже 70% – наиболее раннее проявление бронхиальной обструкции даже при высоком ОФВ 1 . Именно по выраженности изменений этих функциональных показателей классифицируют тяжесть бронхиальной обструкции, на которой основана классификация ХОБЛ (табл. 1). Первым и обязательным шагом при лечении обострений ХБ является назначение, или интенсификация, бронходилатирующей терапии (если она проводилась ранее). Основные бронходилатирующие препараты хорошо известны – β 2 -агонисты, холинолитики, теофиллины, которые существуют в формах короткодействующих и пролонгированных препаратов. Суть интенсификации бронходилатирующей терапии сводится к более рациональному использованию этих средств в изменившейся клинической ситуации. При выборе бронходилатирующего препарата при обострении ХБ в амбулаторной практике необходимо убедиться в наличии у больного бронхиальной обструкции. От врача требуется срочное применение адекватной терапии, хотя немедленно провести исследование функции внешнего дыхания не всегда возможно в амбулаторных условиях. Тут основные ориентиры – клинические. Если у больного ХБ является составной частью ХОБЛ, вопрос о наличии у него обструкции решается однозначно положительно. В случаях первичной встречи с больным на основании жалоб, анамнеза и физикального исследования с высокой долей вероятности можно определить наличие бронхиальной обструкции и показания для назначения ингаляционного бронходилататора. Возникновения жалоб на появление одышки с удлиненным выдохом, хрипов на выдохе, ощущаемых больным, обычно бывает достаточно для констатации бронхиальной обструкции. Важным элементом клинической диагностики бронхиальной обструкции является и отношение больного к ее наличию или возникновению. Для определения ее тяжести, обратимости и других характеристик требуется полноценное функциональное исследование, а лечение надо назначать срочно. Вот тут основными ориентирами и являются вопросы сочетания эффективности и безопасности назначаемого препарата. Эффективность бронходилатирующих средств в значительной мере зависит от способов доставки препаратов в респираторную систему. Преимущества ингаляционной доставки лекарственных средств заключаются в прямом поступлении лекарственного вещества в пораженный орган – респираторную систему. Лечебный эффект наступает быстрее. Важным элементом высокой эффективности этого способа доставки лекарства является отсутствие его биотрансформации до поступления в респираторную систему. В то же время сводится до минимума число побочных эффектов, связанных с системным действием препарата. Последнее положение особенно важно для больных старшей возрастной группы и при наличии сопутствующей кардиальной патологии (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия). Основные ингаляционные бронходилататоры представлены в табл. 2. Таблица 2. Основные ингаляционные бронходилататоры Наименование препарата Доза, мг дозированный ингалятор Пик действия, мин небулайзер Продолжительность действия, ч Сальбутамол (β 2 -агонист короткого действия) 0,1 2,5–5,0 30–60 4–6 Тербуталин (β 2 -агонист короткого действия) 0,2 5,0–10,0 60 4–5 Фенотерол (β 2 -агонист короткого действия) 0,1 0,5–2,0 30 4–6 Ипратропиума бромид (антихолинергический препарат) 0,02 0,25–0,50 45 6–8 Тиотропиума бромид (антихолинергический препарат) 0,018 – 30–45 24 Фенотерол/ипратропиум бромид (комбинированный бронхолитик) 0,05/0,02 1,0/0,5–2,0/1,0(2–4 мл) 30 6 Сальбутамол/ипратопиума бромид (комбинированный бронхолитик) 0,1/0,02 2,5/0,5 (2 мл) 30 6 Сальметерол (пролонгированный β 2 -агонист) 0,25–0,50 – 30–45 12 Формотерол (пролонгированный β 2 -агонист) 0,12–0,24 – 5–7 12 Итак, ингаляционная терапия – это использование аэрозолей лекарственных средств, которые с помощью вдоха доставляются в соответствующие зоны респираторной системы. Ингаляции в большинстве своем представлены в виде дозирующих аэрозольных ингаляторов (ДАИ), порошковых ингаляторов и растворов для ингаляций через небулайзеры. С позиций доставки ингаляционных препаратов респираторная система условно делится на периферические, промежуточные и центральные зоны. В периферических зонах расположено наибольшее количество β -адренергических рецепторов, в промежуточных и центральных – больше холинергических рецепторов. Следует подчеркнуть, что в пожилом возрасте число β -рецепторов в дыхательных путях уменьшается, а холинергических рецепторов остается неизменным, что влияет на эффективность бронхолитической терапии. Поскольку при хронических болезнях органов дыхания предполагается длительное (многолетнее) применение бронходилататоров, необходимо учитывать их побочные эффекты и возможность постепенного снижения эффективности. β 2 -Агонисты – препараты, оказывающие быстрый и выраженный бронходилатационный эффект преимущественно на уровне мелких воздухоносных путей. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения β 2 -агониста, что является несомненным достоинством препарата. Бронходилатирующее действие β 2 -агонистов обеспечивается за счет стимуляции β 2 -рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации аденозинмонофосфата под влиянием β 2 -агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и учащение биения ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. После применения β 2 -агонистов быстрого действия больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, положительный эффект которого нередко ими переоценивается. β 2 -Агонисты обладают аритмогенным действием, могут усугублять коронарную недостаточность, способствовать повышению артериального давления. Кроме того, при их длительном применении возможна утрата эффективности из-за блокады β 2 -рецепторов. Другая группа препаратов – антихолинергические. Известно, что раздражение блуждающего нерва вызывает высвобождение холинергического медиатора ацетилхолина из окончаний холинергических нервов, активацию мускариновых холинорецепторов, расположенных на плазматических мембранах гладкомышечных и железистых клеток бронхов, что проявляется бронхоконстрикцией и повышением секреции бронхиальной слизи. Холинергические реакции в бронхолегочной системе реализуются при участии мускариновых холинорецепторов, локализующихся на клетках-мишенях в воздухоносных путях. Значительное число различных раздражителей способно вызывать рефлекторную холинергическую бронхоконстрикцию. Чувствительные афферентные окончания, в которые включены рецепторы раздражения и окончания немиелинизированных нервов (так называемые С-волокна), обнаружены в эпителии воздухоносных путей, носоглотки и гортани. Чувствительные рецепторы могут быть пусковыми для многих раздражителей, таких как пыль, сигаретный дым, механические воздействия, химические ирританты и биологически активные вещества (гистамин, простагландины, брадикинин и др.), которые могут вызывать рефлекторный бронхоспазм и гиперсекрецию. Для больных ХБ характерно повышение бронхомоторного тонуса блуждающего нерва, что существенно усугубляет спазм гладкой мускулатуры и гиперсекрецию. Таким образом, холинергическая иннервация ответственна по меньшей мере за 2 основных патогенетических механизма обострения ХБ: бронхоспазм и гиперсекрецию. Антихолинергическими, или холинолитическими препаратами называют вещества, ослабляющие, предотвращающие или прекращающие взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами. Они блокируют взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами на уровне постсинаптической мембраны и тормозят, таким образом, реакции, вызываемые активацией постганглионарных парасимпатических нервов. В литературе препараты такого механизма действия называют парасимпатолитиками, холинолитиками, холиноблокаторами, ваголитиками, антимускариновыми, мускариновыми антагонистами и атропиноподобными средствами. Наиболее распространенное название этой группы лекарственных препаратов – антихолинергические средства. Антихолинергические средства издавна применяют для лечения обструктивных заболеваний органов дыхания. Интерес к использованию антихолинергических средств в пульмонологии возродился в 1970-х годах в связи с накоплением новых данных, касающихся роли холинергических механизмов в функционировании бронхолегочной системы и патогенезе обструктивных заболеваний легких и внедрением в клиническую практику ипратропиума бромида, характеризующегося большей силой и избирательностью терапевтического действия. Антихолинергические препараты тормозят рефлекторную бронхоконстрикцию, а уровень их активности в этом отношении зависит от выраженности реакции бронхиальной мускулатуры. Механизм действия антихолинергических препаратов при ХБ не исчерпывается влиянием на тонус гладкой мускулатуры. Существенную роль играет и их влияние на секрецию бронхиальной слизи. Известно, что прямая или опосредованная холинергическая стимуляция вызывает активацию секреторной функции подслизистых желез и бокаловидных клеток слизистой дыхательных путей, что усиливает бронхиальную обструкцию при ХБ. Антихолинергические средства могут способствовать улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы, за счет ограничения секреции бронхиальной слизи. Современные антихолинергические препараты характеризуются способностью полно и продолжительно связываться с мускариновыми холинорецепторами, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность. Они отличаются хорошей переносимостью, возможностью длительного использования без заметного снижения эффективности (тахифилаксии). Ингаляционное назначение антихолинергических препаратов целесообразно при всех степенях тяжести заболевания (при отсутствии индивидуальной непереносимости). Наиболее известным из них является ипратропиума бромид. Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов, ингаляционные холинолитики практически не вызывают системных побочных эффектов. Бронходилатирующий эффект после одной дозы ипратропиума бромида обычно наступает через 30–45 мин и не всегда субъективно ощущается больным. Обычно бронходилатирующий эффект ипратропиума бромида нарастает в течение 3 нед непрерывного употребления, а затем наступает стабилизация, позволяющая перейти на поддерживающую дозу, определяемую индивидуально. Проведенное исследование лечебной эффективности ипратропиума бромида в качестве монотерапии у больных стабильной ХОБЛ I–II стадий с сохраненным обратимым компонентом бронхиальной обструкции (длительность наблюдения – 1 год) позволило установить ряд закономерностей влияния препарата на течение болезни: возможность торможения прогрессирующего уменьшения ОФВ 1 ; наибольший лечебный эффект ипратропиума бромида достигается в первые 3 нед; лечебное действие ипратропиума бромида не уменьшается при его длительном применении в течение 1 года; лечебный эффект ипратропиума бромида не уступает таковому у сальбутамола, а по влиянию на кашель и выделение мокроты даже превосходит последний. Чувствительность М-холинорецепторов бронхов с возрастом не ослабевает. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХБ и у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями. Общепринятым положением в тактике бронходилатирующей терапии является применение комбинации β 2 -агонистов с антихолинергическими средствами, что по эффективности превышает действие каждого из препаратов, используемых отдельно. Бронходилатирующий эффект наступает быстрее, продолжительность его выше. Наиболее используемая комбинация у большинства больных – β 2 агонисты с холинолитиками. Нами проведено исследование эффективности и безопасности препарата Беродуал у больных со стабильным ХОБ [3]. Целью работы было исследование клинической эффективности 12-месячного применения фиксированной комбинации М-холинолитика – ипратропиума бромида и β 2 -агониста (фенотерол), известной под названием "Беродуал", при лечении больных ХОБ. В исследование включены больные ХОБ со стажем болезни не менее 2 лет, с показателями ОФВ 1 не менее 45%. Все больные получали Беродуал в виде дозированных ингаляций по 2 дозы 2–4 раза в сутки в зависимости от выраженности одышки и показателей ОФВ 1 . Продолжительность приема Беродуала составила от 3 нед до 12 мес. Прием препарата прекращался в случаях стойкой стабилизации субъективного состояния больных и стабилизации ОФВ 1 в течение 3 мес, а также при отсутствии прироста ОФВ 1 через 30 мин после применения Беродуала (challenge-test). Прием препарата возобновлялся при нарастании клинических симптомов и ухудшении показателей ОФВ 1 . Результаты работы показали, что выраженность всех клинических симптомов ХОБ наиболее существенно снизилась в течение первых 3 нед наблюдения, и даже появились отдельные лица с полным отсутствием того или иного признака. Однако очень важным фактом является постоянное уменьшение основных признаков болезни в течение всех 12 мес, хотя и менее интенсивное, чем в первые 3 нед. При этом число лиц с полным исчезновением того или иного признака ХОБ постепенно увеличивалось. Среди основных признаков ХОБ, полностью исчезающих при длительной терапии ХОБ, на первом месте оказались дистанционные хрипы, затем – сухие хрипы, выявленные при аускультации, затем – выделение мокроты и одышка. Наиболее постоянным признаком ХОБ оказался кашель, хотя и он к 12-му месяцу исчезал у 1/4 больных. На основании этих данных можно сделать вывод об успешном контролировании симптомов ХОБ у исследованного контингента лиц. Для достижения этого результата потребовалось в течение 1-го месяца в среднем 5,7 ингаляции в день, в течение 2-го месяца – 3,8 ингаляции в день, в течение 3-го месяца – 2,9 ингаляции в день. Таким образом, проведенные исследования лечебной эффективности Беродуала у больных ХОБ с сохраненным обратимым компонентом бронхиальной обструкции позволили установить ряд закономерностей влияния препарата на течение болезни: наибольший лечебный эффект Беродуала достигается в первые 3 нед; лечебное действие Беродуала не уменьшается при его длительном применении в течение 1 года; больные хорошо переносят препарат. Результаты этого исследования не столько демонстрируют эффективность Беродуала при обострениях ХОБ, сколько безопасность при его длительном систематическом применении. Ведь врач на приеме должен быстро выбрать оптимальный режим бронходилатирующей терапии у больного с обострением ХБ, не располагая в большинстве случаев данными функционального исследования легких. При этом не исключено, что в острой ситуации, которую представляет обострение ХБ, клиническая картина будет меняться быстро (1–2 суток), что может изменить объем и характер назначаемой терапии. В таких случаях препаратом выбора является Беродуал, сочетающий высокую эффективность и безопасность. Благодаря комбинации β 2 -агониста с антихолинергиком достигается его лечебная эффективность, основанная на уменьшении выраженности спазма гладкой мускулатуры, отека, гиперсекреции и улучшении мукоцилиарного клиренса, а относительно небольшие дозы фенотерола и ипратропиума бромида, входящие в состав Беродуала, определяют его безопасность. По этой причине, назначение Беродуала эмпирически при стартовой терапии обострения ХБ, протекающего с бронхиальной обструкцией, не противоречит принципу "non nocere". Важным достоинством Беродуала является существование его формы в виде раствора для применения с небулайзером. Известно, что при ОФВ 1 менее 50% эффективность применения дозированного аэрозольного ингалятора существенно снижается. В этих ситуациях применение небулайзера может значительно облегчить решение проблемы доставки препарата. Небулайзерный способ доставки удобно применять и у пожилых лиц, которым трудно правильно выполнять маневры с ДАИ при ингаляции. Таким образом, в настоящее время можно рассматривать Беродуал как средство стартовой бронхолитической терапии обострения ХБ, благодаря удачному сочетанию эффективности и безопасности лекарственного средства.

About the authors

E. I Shmelev

References

Supplementary files