Khronicheskaya obstruktivnaya bolezn' legkikh: effektivnost' i bezopasnost' β2-adrenomimetikov

Abstract

Хроническая обструктивная бо лезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся частично обратимым ограничением воздушного потока, которое, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение патогенными частицами и газами [1, 2]. Стандарты лечения пациентов, страдающих ХОБЛ, предусматривают применение лекарственных средств (ЛС) разных групп [3], среди которых важное место занимают β 2 адреномиметики (АМ), обладающие выраженной бронхоспазмолитической активностью

Full Text

Хроническая обструктивная бо лезнь легких (ХОБЛ) – заболевание, характеризующееся частично обратимым ограничением воздушного потока, которое, как правило, имеет неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение патогенными частицами и газами [1, 2]. Стандарты лечения пациентов, страдающих ХОБЛ, предусматривают применение лекарственных средств (ЛС) разных групп [3], среди которых важное место занимают β 2 адреномиметики (АМ), обладающие выраженной бронхоспазмолитической активностью [1, 4–6]. β2-АМ разделяют по длительности действия на ЛС с непродолжительным эффектом и ЛС продолжительного действия (табл. 1). Считается, что продолжительность действия и время наступления эффекта определяются способностью ЛС проникать через плазмолемму, что, в свою очередь, зависит от степени растворения β 2 -АМ в воде (гидрофильность) и липидах (липофильность). Сальбутамол обладает значительной гидрофильностью, что является причиной короткой продолжительности его действия и быстрого наступления эффекта. Сальметерол – высоколипофильное соединение, для которого характерны медленное развитие эффекта и более значительная, чем у сальбутамола, продолжительность действия. По показателю гидрофильность/липофильность формотерол занимает промежуточное положение между сальбутамолом и сальметеролом и обладает длительным эффектом (как сальметерол), время начало которого является столь же "быстрым", как и для сальбутамола [4, 5]. В последние 2–3 года активно проводятся клинические исследования ЛС, обладающих сверхдлительным действием (индакатерол, кармотерол и арформотерол), эффективность которых сохраняется в течение 24 ч после однократного применения [7]. β2-АМ являются агонистами β2 -адренорецепторов (АР), сопряженными с G-белками. Один из них – Gs – участвует во взаимодействии АР с аденилатциклазой, активация кото рой β2-АМ приводит к увеличению уровня цАМФ в гладкомышечных элементах (ГМЭ) дыхательных путей (ДП) и последующему уменьшению содержания Са 2+ в ГМЭ, угнетению гидролиза инозитола, активации цАМФ-зависимой протеинки назы, обеспечивающей ослабление фосфорилирования "легких" цепей миозина. В итоге в дыхательных путях развивается релаксация ГМЭ. β2-АМ способны также активировать К + ("maxi")-каналы за счет прямого, не зависимого от цАМФ действия. Эти ЛС устраняют спазм ГМЭ в бронхах любого диаметра [4, 5]. Таблица 1. Характеристика β2-АМ[6] ЛС Время наступления эффекта, мин Длительность действия, ч Применение Сальбутамол 1–3 4–6 Устранение бронхоспазма Сальметерол 30–60 12 Профилактика бронхоспазма Формотерол 1–3 12 Устранение и профилактика бронхоспазма Наличие β 2 -АР в разных клеточных популяциях дыхательных путей обусловливает способность β 2 АМ угнетать дегрануляцию тучных клеток (ТК) и высвобождение трипсина, цитокинов, гистамина и ряда других эндогенных веществ, оказывающих спазмогенное воздействие на ГМЭ. Кроме того, отмечают уменьшение хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов, увеличение мукоцилиарного клиренса, ослабление экстравазации белков плазмы и отека тканей, предотвращение повреждения эпителиальных клеток, восстановление микроциркуляции, подавление холинергических влияний на ДП при ХОБЛ, [1, 8, 9]. Эти ЛС увеличивают объем форсированного выдоха (ОФВ 1 ), уменьшают выраженность затрудненного дыхания, снижают частоту обострений ХОБЛ, увеличивают переносимость физической нагрузки, уменьшают явления гиперинфляции (повышение воздушности легких) [10–16]. Имеются существенные доказательства высокой эффективности β 2 -АМ длительного действия при ХОБЛ, связанной не только с влиянием на ГМЭ дыхательные пути, но и с выраженным действием на процессы воспаления в них. Так, эти ЛС уменьшают количество нейтрофилов (Н) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и в стенке бронхов, продукцию Н ИЛ-8 и ряда других провоспалительных цитокинов [12]. Таблица 2. Положительные эффекты и эффекты "риска", связанные с применением β 2 -АМ при ХОБЛ [7] Положительные эффекты Эффекты "риска" Бронхоспазмолитический Противовоспалительный: угнетение дегрануляции ТК; ослабление хемотаксиса, адгезии и активации лейкоцитов Увеличение МЦК Уменьшение экстравазации белков плазмы и отека тканей В случае усиленной ингаляции аэрозолей: возрастание воспаления Усиление гликогенолиза в печени Угнетение гепарина в ТК Тахикардия и аритмия при патологии сердечно-сосудистой системы Гипокалиемия Тремор Тахифилаксия, десенситизация β 2-АР Указанные свойства β 2 -АМ являются основной причиной включения этих ЛС в схемы лекарственного воздействия при ХОБЛ [1–3]. Вместе с тем применение β 2 -АМ, практически постоянное после установления диагноза "ХОБЛ", сопровождается формированием ряда событий, требующих внимательного рассмотрения. Бронхоспазмолитический эффект указанных ЛС сочетается с рядом нежелательных явлений, возникновение которых определено принципами действия β 2 -АМ (табл. 2.) β 2 -АМ, увеличивая просвет бронхов, создают условия (в случае продолжающегося воздействия) для проникновения токсических веществ в нижние отделы дыхательных путей с последующим усилением выраженности воспаления [7]. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что регулярное применение этих ЛС стимулирует воспалительную реакцию, проявляющуюся увеличением количества клеток воспаления в жидкости БАЛ или в биоптатах бронхов, полученных у больных, принимающих салметерол, увеличивает число эозинофилов в мокроте после введения сальбутамола [7]. Агонисты β 2 -АР ослабляют высвобождение гепарина из ТК, обладающего противовоспалительными свойствами [10], которые связаны с нейтрализацией гранулярных катионных протеинов, выделяемых эозинофилами (большой основной эозинофильный протеин, эозинофильный катионный протеин). Гепарин за счет указанных эффектов предотвращает повреждающее влияние указанных протеинов на эпителиальные клетки дыхательных путей. Кроме того, гепарин ингибирует пролиферацию ГМЭ, являющуюся одним из компонентов ремоделирования бронхов. Подобное действие β 2 -АМ позволяет высказать предположение о том, что наряду с противовоспалительными эффектами эти ЛС обладают определенной провоспалительной активностью, которая может вносить свой вклад в ослабление бронхоспазмолитического действия [10]. Гипокалиемия является фактором риска потому, что применение β 2 -АМ сопровождается стимуляцией активности Na + /K+ -АТФазы скелетных мышц (CM), сопряженной с β 2 -АР, последующим высвобождением Na + -мышечных волокон и увеличением внутриклеточного накопления К + , но уменьшением концентрации К + в крови. Гипокалиемия может быть причиной формирования тахиаритмии, а увеличение содержания К + в СМ обусловливать возникновение тремора. Тремор и гипокалиемия чаще возникают при использовании β 2 -АМ длительного действия (салметерол и формотерол) [7]. Необходима особая осторожность в назначении β 2 -АМ пациентам с сахарным диабетом из-за риска возникновения кетоацидоза. Стимуляция β 2 -АР, локализованных в печени, вызывает гликогенолиз и последующее повышение уровня глюкозы в крови. Особый интерес вызывает вопрос о способности β 2 АМ усугублять патологические изменения в деятельности сердца и сосудов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Известно, что β 1 -АР и β 2 -АР представлены в сердце в соотношении 3:1, а β 2 -АМ обладают высокой избирательностью действия [6], что обусловливает незначительную способность этих ЛС вызывать тахикардию, требует особой осторожности при назначении больным гипертиреозом, пациентам с артериальной гипертензией, аритмией, а также при удлинении интервала Q-T на ЭКГ [10]. Вместе с тем β 2 -АМ могут стимулировать пресинаптические β 2 -АР, что сопровождается усилением высвобождения норадреналина и последующего его взаимодействия с β 1 -АР, локализованными в сердце [6, 20], что приводит к изменениям силы и частоты сердечных сокращений (ЧСС), автоматизма и проводимости, возможность возникновения которых возрастает в условиях гипокалиемии. В пользу указанного предположения свидетельствуют данные метаанализа результатов 185 рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ) эффективности и безопасности применения ряда β 2 -АМ у больных ХОБЛ [21]. Непродолжительное (2–5 ингаляционных введений) применение β 2 -АМ приводит к статистически значимому увеличению ЧСС и снижению концентрации К + в крови, особенно у больных пожилого возраста. Удлинение (от нескольких дней до 1 года) срока применения ЛС обусловливает возрастание риска возникновения таких нарушений деятельности сердца, как синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковые аритмии, способствующие формированию кардиомиопатии и возникновению сердечной недостаточности. Несомненно, что гипокалиемия вносит свой вклад в развитие указанных явлений. К сожалению, для β 2 -АР характерна возможность формирования тахифилаксии (от греч. "tachys" – быстрый и "phylaxis"– бдительность, охрана [6]), толерантности (от лат. "tolerantia" – терпение [6]) к β 2 -АМ при длительном применении, в основе которых лежат механизмы формирования десенситизации (ДС) – уменьшенной чувствительности рецепторного аппарата ДП. Полагают, что существование именно этих явлений обусловливает снижение возможностей клинического применения β 2 -АМ при ХОБЛ. Возможно, что стимулирующее влияние β 2 -АМ на β 2 -АР ослабевает в силу уменьшения плотности и экспрессии гена АР. Указанные явления могут быть связаны с увеличением разрушения протеина АР, снижением транскрипции мРНК АР, ослаблением синтеза протеина АР и стабильности мРНК АР [18]. Выявлены несколько механизмов формирования ДС. Один из них связан с процессом разъединения АР и аденилатциклазы, возникающим после фосфорилирования АР цАМФ-независимой киназой β -АР, что приводит к связыванию β -аррестина и диссоциации комплекса "связанный" агонист АР и стимулирующий гуаниннуклеотидсвязывающий протеин (Gs). Эти явления развиваются быстро, сохраняются непродолжительное время и легко устранимы. Другой вариант развития ДС определяется уменьшением количества АР (после длительного воздействия агониста) на поверхности клеток, которое может быть восполнено синтезом новых молекул, необходимых для "построения" АР [10]. Высказывается предположение о том, что определенную роль в развитии ДС может играть фосфодиэстераза-4 (ФДЭ-4) – фермент, ответственный за разрушение цАМФ, являющегося вторичным передатчиком для β -АР. Длительное применение β 2 -АМ приводит к увеличению количества молекул ФДЭ-4 и экспрессии гена ФДЭ-4, что способствует усиленному распаду цАМФ и уменьшению чувствительности АР к их агонистам. В основе повышения активности ФДЭ лежит усиление фосфорилирования ФДЭ-4 протеинкиназой А за счет увеличивающегося образования цАМФ, связанного с длительной стимуляцией β 2 -АР при применении β 2 -АМ [10, 17]. Указанный вариант формирования ДС может быть ослаблен или устранен избирательными ингибиторами ФДЭ-4 [19]. Получены весьма интересные результаты исследований, посвященных изучению зависимости развития ДС от внутренней активности, способности ЛС при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект, агонистов β 2 -АР [18, 19]. Практически все β 2 -АМ, применяемые при ХОБЛ, представляет собой рацемическую смесь R- и S-изомеров. Существуют убедительные доказательства того, что стимуляция β 2 -АР и развитие всех положительных эффектов β 2 -АМ связаны с Rизомером. В то же время S-изомер определяет возможность развития нежелательных явлений, что обусловлено более длительным метаболизмом этого изомера, а иногда (Sсальбутамол) оказывает влияние на ГМЭ, клетки воспаления, противоположное тому, которое характерно для рацемической смеси [5, 10]. Существует также определенный полиморфизм генов β 2 -АР и каталитического фрагмента аденилатциклазы, наличие которого практически доказано для больных бронхиальной астмой [10]. Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что β 2 -АМ являются эффективными бронхоспазмолитиками, которые применяют при ХОБЛ. Назначение этой группы препаратов требует внимательного отношения при лечении больных ХОБЛ, особенно пожилого возраста [22].