N-Atsetiltsistein: bezopasnaya mnogogrannost'

Full Text

Дыхательные пути – уникальная многофункциональная состав ляющая органов дыхания человека. Они согревают и увлажняют воздух, очищают от чужеродных частиц, проводят его до газообменной части легких и возвращают его уже с измененным составом, обеспечивают самоочищение и борьбу с инфекционными агентами. Одной из функций этой уникальной системы является мукоцилиарный клиренс – очищение посредством перемещения слизи ресничками (не менее 100 мл/сут). Двухслойное строение слизи – внутренний золь и наружный гель – обеспечивает свободу движения ресничек и инерцию геля, собственно слизи, которая обеспечивает фиксацию инородных частиц. Если этот механизм не справляется со своей задачей или частица слишком велика, то срабатывает другой рефлекторный механизм – кашель. Современная фармакология богата препаратами, влияющими на кашель посредством различных механизмов — от блокады кашлевого рефлекса до стимуляции выработки слизи. В целом мукоактивные средства делят на несколько групп. Однако многие препараты обладают более широким спектром действия, и подчас их трудно отнести к какойлибо подгруппе по этому признаку. Многие мукоактивные лекарства обладают эффектом антиоксидантов. Разумно предположить, что их противовоспалительные свойства могут быть определяющими в их клинической эффективности. Японские исследователи именно с этой точки зрения в течение 20 лет проводили оценку эффекта нескольких мукоактивных препаратов. Было отмечено, что противовоспалительными свойствами обладали sodium aceneuramate, глюкокортикоиды, средства традиционной китайской медицины и новые производные цистеина [13]. В данной статье мы остановимся на хорошо известном, но до конца не изученном препарате – N-ацетилцистеине (N-АЦ). Его лекарственные формы разнообразны – растворимые таблетки и порошки, растворы для ингаляций, внутримышечного, внутривенного и эндобронхиального введения. Многие медицинские работники это вещество используют лишь как эффективный и безопасный муколитик. Однако многие свойства NАЦ обусловлены тем, что он является предшественником глутатиона, природного трипептида, состоящего из глицина, цистеина и глутамионовой кислоты. Окисленный глутатион действует в клетках как акцептор водорода, восстановленный глутатион – как донор водорода. Окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой, представляющей собой универсальный восстанавливающий агент, участвующий во многих окислительно-восстановительных реакциях. Фармакокинетика N-АЦ хорошо изучена. У здоровых людей почечный клиренс составляет около 30% от общего клиренса, который равен 0,21 л/ч/кг. Объем распределения – 0,33 л/кг, преимущественно за счет внеклеточной воды. Период полувыведения составляет 2,27 ч. Смеси, Совместимость Французские ученые провели исследование физико-химической стабильности и совместимости NАЦ (1 г/5 мл), бетаметазона (4 мг/1 мл) и нетилмицина (100 мг/1 мл) при комнатной температуре (25 o С) в течение 1 ч. Исследование каждого компонента и рН мониторировали в течение 60 мин. Работа показала стабильность смеси в течение 1 ч [14]. N-АЦ обладает фармацевтической несовместимостью с антибиотиками и протеолитическими ферментами; синергичен с бронхолитиками. При контакте с металлами, резиной образуются сульфиды с характерным запахом. N-АЦ уменьшает всасывание пенициллинов, цефалоспоринов, тетрациклинов (их следует принимать не ранее, чем через 2 ч). Противоказаниями к применению N-АЦ служат язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, кровохарканье, легочное кровотечение, беременность, гиперчувствительность. С осторожностью препарат назначают пациентам с бронхиальной астмой, заболеваниями надпочечников, печеночно-почечной недостаточностью. В последние годы этот препарат привлекает внимание ученых и врачей как антиоксидант [1]. В последние десятилетия все большее значение придается свободным радикалам – высоко реактивным и потому деструктивным молекулам – как факторам, весьма важным для здоровья человека и развития болезней. Механизм повреждения при многих распространенных и угрожающих жизни человека болезнях, включая атеросклероз, диабет, рак, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) и старение, связан со свободнорадикальными реакциями. Наш организм подвергается постоянному воздействию свободных радикалов и других реактивных видов кислорода вследствие воздействия внешних источников (солнечный свет, другие формы излучений, загрязнение) и их эндогенной выработки. Повреждение тканей, опосредованное реактивными видами кислорода, является типичным для многих болезненных процессов. В экспериментах на животных старшего возраста было показано, что очень высокие дозы антиоксидантов усиливали фагоцитоз, NKактивность и специфический лимфопролиферативный ответ на митогены. В эксперименте на овцах с грамнегативной эндотоксемией доказано, что кортикостероиды и NАЦ в большей степени уменьшают вызванную эндотоксином повышенную проницаемость сосудов и выброс простациклина, чем уменьшают повреждение легкого. При воздействии на крыс табачного дыма – фактора оксидативного стресса и воспалительной реакции – увеличивалась активность NFkB и коллагенов I, III и синтез. Назначение NАЦ приводило к снижению активности NFkB и экспресии коллагенов I и III в этой модели. В исследованиях in vitro и ex vivo изучали эффективность N-АЦ и редуцированного глутатиона (GSH) как ингибитроров O 2 и H 2 O 2 . Оба вещества ингибировали достоверно H 2 O 2 , но не проявляли анти-О 2 -эффект. N-АЦ и GSH проявляли и анти-Н 2 О 2 -активность в свежеизолированных и ex vivo культурах мононуклеаров и полиморфных клеток, полученных от больных ХОБЛ, курильщиков. Оба вещества достоверно уменьшили выработку Н 2 О 2 клетками, но никак не влияли на продукцию этими воспалительными клетками кислорода. Авторы показали, что достигнуть этого можно при условии высоких местных концентраций N-АЦ [9]. Наибольшее число исследований посвящено применению N-АЦ при ХОБЛ. В открытом рандомизированном контролируемом исследовании отмечено влияние N-АЦ на частоту обострений (снижение на 41%), сократилась нетрудоспособность (82 дней против 155), происходило небольшое, но достоверное улучшение показателя объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1 ) и мгновенной объемной скорости в момент выдоха 75% объема. Эти данные были подтверждены и в ходе систематического анализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований N-АЦ, который показал, что N-АЦ статистически достоверно снижает риск обострений при ХОБЛ [17]. Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae рассматриваются как наиболее традиционные причины обострения ХОБЛ. Ранее было показано, что лечение N-АЦ снижает частоту инфекционных обострений у больных хроническим бронхитом. Пульмонологи из Швеции провели исследование микрофлоры бронхов у 19 больных ХОБЛ и у 14 здоровых людей при взятии материала через бронхоскоп. Использовалась специальная защищенная щетка. Проводилось количественное исследование на бактерии и вирусы. Установлено, что чаще встречались альфа-гемолитические стрептококки, Strepto coccus pneumoniae и Haemophilus influenzae были высеяны только у 5 пациентов, не получавших N-АЦ. Среди изученных факторов только N-АЦ количественно влиял на результаты бактериального исследования (3 из 16 против 15 из 21 сред нелеченых) [15]. Сотрудники университета Нагасаки (Япония) провели сравнительное исследование влияния S-карбоксиметилцистеина и N-АЦ на способность Moraxella catarrhalis фиксироваться на клетках глотки. Оба препарата снижали способность Moraxella catarrhalis прикрепляться к клеткам на 33–57%, эффект был дозозависимым и достоверно отличался от контрольной группы. Электронная микроскопия позволила обнаружить на поверхности эпителиальных клеток глотки тонкую пленку, которая исчезала при лечении мукорегуляторами. Вероятно, эта пленка содержала часть рецепторов M. catarrhalis , ответственных за фиксацию этих бактерий к эпителиальным клеткам глотки. Авторы подчеркнули, что снижение частоты обострений хронических заболеваний органов дыхания под влиянием этих препаратов может быть связано с угнетением способности бактерий прикрепляться к клеткам верхних дыхательных путей [21]. Итальянские исследователи оценили влияние N-АЦ на деструктивную активность макрофагов в отношении Candida у больных ХОБЛ. Больные получали N-АЦ или плацебо 3 раза в день в течение 15 дней. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) и периферическую кровь исследовали до и после курса терапии. В клинике применение NАЦ не привело к изменению антифунгальной активности альвеолярных макрофагов, моноцитов периферической крови и полиморфноядерных лейкоцитов. В то же время N-АЦ in vitro в соответствующих дозах (10 мкг/мл) достоверно усиливал внтифунгальную активность моноцитов периферической крови больных ХОБЛ. Этот феномен был опосредован усилением фагоцитарной активности и слиянием фагосом и лизосом. Отсутствие корреляции между исследованиями in vivo и in vitro авторы объясняли различиями во внутриклеточной концентрации N-АЦ, которая in vivo не достигает уровня, способного индуцировать активацию макрофагов. Они предположили, что длительное применение N-АЦ в соответствующем режиме способно усиливать сопротивляемость к микробным инфекциям, которые часто угрожают жизни больным ХОБЛ [18]. Действие N-АЦ противостояло оксидативным изменениям, вызванным оксигенотерапией, причем эффект был дозозависимым. Это позволило исследователям рекомендовать N-АЦ как обязательный препарат при проведении низкопоточной оксигенации при ХОБЛ. Сотрудники медицинского университета г. Лодзь (Польша) показали, что N-АЦ в дозе 600 мг (1 раз в сутки внутрь) достоверно по сравнению с плацебо в течение 12 мес снижал выработку H 2 O 2 в дыхательных путях. Длительный прием N-АЦ уменьшал образование H2O2 в дыхательных путях, что подтвердило антиоксидантные свойства препарата [10]. При морфометрическом и аналитическом цитологическом изучении красных кровяных клеток периферической крови больных ХОБЛ, получавших и не получавших N-АЦ, было показало, что у эритроцитов больных ХОБЛ нарушена ультраструктура клеток, изменены спектриновый цитоскелет и экспрессия гликофорина. N-АЦ достоверно противостоял этим изменениям. В 3-летнем рандомизированном многоцентровом исследовании BRONCUS показано, что N-АЦ способствовал уменьшению частоты развития обострений на 21% у больных ХОБЛ, не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды [10]. Мы имеем собственный опыт применения этого препарата при комплексном лечении ХОБЛ. Проведено открытое сравнительное контролируемое исследование эффективности N-АЦ. Среди 36 больных с ХОБЛ (легокое и среднетяжелое течение) N-АЦ получали 22 человека. Группы не различались по частоте применения противовоспалительного препарата фенспирид (60 и 66% соответственно). Исходные параметры форсированного выдоха не имели достоверных различий: среди получавших и не получавших N-АЦ исходные значения ОВФ 1 составили 57,1±3,6 и 60,0±6,4% от должных соответственно ( p >0,1). Через 3 мес прирост ОФВ 1 у получавших N-АЦ составил 7,5±3,8% по сравнению с исходным показателем, а среди не получавших – 7,7±5,6% ( p >0,1). Применение NАЦ не повлияло на частоту и выраженность одышки. На фоне N-АЦ наблюдалась тенденция к снижению среднего значения СОЭ на 4,1±1,1 мм/час (0,1> p >0,05), а у остальных – лишь на 2,9±1,7 мм/ч ( p >0,1). Следует отметить, что у не получавших N-АЦ полное подавление кашля произошло в 41% случаев, а у получавших – только у 18% пациентов ( p <0,05). Таким образом, применение N-АЦ благоприятно отражалось на сохранении основного патогенетического механизма очищения бронхов в условиях ХОБЛ (согласно отечественным и международным соглашениям по ХОБЛ систематическое подавление кашля противопоказано). Качество жизни мы оценивали в помощью опросника WHOQOL-100, разработанного и рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения. После проведенного комплексного лечения с применением N-АЦ больные стали лучше спать, их акцентуация на собственном заболевании стала менее выраженной, возросла удовлетворенность своим внешним видом. У 4 больных, не получаших ни N-АЦ, ни фенспирид, не зарегистрировано изменений в показателях качества жизни. Больные, получавшие комплексное лечение N-АЦ без фенспирида, после 3-месячного курса имели повышение общего качества жизни и его психологической составляющей. Больные стали лучше спать, возросла их удовлетворенность своим внешним видом, они стали более активными, в том числе и в сексуальной сфере, подвижными, их стали интересовать культурные ценности. Перечисленные изменения вполне согласуются с объективными изменениями – уменьшением выраженности или исчезновением кашля и одышки. Таким образом, действие N-АЦ при ХОБЛ не ограничивалось мукорегулирующим эффектом, а оказывало существенное влияние на разные аспекты патогенеза этого заболевания. Идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА или интерстициальный легочный фиброз) является сферой активного применения N-АЦ. Считается, что ИФА возникает в ответ на постоянное повреждение легких и воспаление. Дисбаланс между оксидантами и антиоксидантами нижних дыхательных путей рассматривается как вероятный механизм повреждения легких при ИФА. Оксиданты могут быть ответственны за повышенную проницаемость эпителия, встречающуюся при этом заболевании. Наряду с прямым повреждающим действием оксиданты могут также усиливать продукцию цитокинов, а выработка цитокинов может способствовать развитию фиброза. При ИФА активированные фагоциты вызывают избыточный оксидативный стресс в нижних дыхательных путях, уровень глутатиона значительно снижен. В 1990-е годы было показано, что высокие дозы N-АЦ значительно улучшали антиоксидантную активность легких. Назначение N-АЦ приводило к снижению активности NFkB и экспресии коллагенов I и III в этой модели. Японские пульмонологи в модели на мышах показали, что ингаляции N-АЦ в альвеолярное пространство достоверно влияют на острое легочное воспаление, вызванное инъекциями блеомицина, посредством подавления хемокинов и продукции липидных гипероксидов, что приводило к ослаблению развития фиброза в легких. Безусловно, эти данные были ограничены проведенным экспериментом – моделью фиброза легких у мышей при воздействии блеомицином. Однако это позволяет говорить о том, что ингаляции N-АЦ являются потенциальным компонентом терапии для больных с интерстициальным легочным фиброзом (или ИФА), поскольку реактивные формы кислорода участвуют в патогенезе повреждения легких при этой патологии [8]. Все эти факты явились предпосылкой для проведения международного мультицентрового исследования IFIGENIA, в котором дополнительное применение N-АЦ (3 × 600 мг/суь против плацебо) на фоне стандартной терапии (азатиоприн и преднизон) привело к большей сохранности жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и диффузионной способности легких, чем в контрольной группе [5]. Наш опыт применения N-АЦ при ИФА весьма ограничен. Под нашим наблюдением находится пациентка, обратившаяся в 2001 г. в связи с сухим кашлем и одышкой. Других жалоб не было. При аускультации над нижними отделами легких с обеих сторон выслушивался феномен "треска целофана". Перкуторный звук имел коробочный оттенок. Других физикальных отклонений не было. ЖЕЛ составляла 76,1% от должной. На рентгеновской компьютерной томограмме (РКТ) высокого разрешения в базальных отделах обоих легких был феномен "матового стекла" наряду с усилением легочного рисунка и интерстициальными изменениями (рис. 1). Для уточнения диагноза была предложена видеоторакоскопическая (ВТС) биопсия. Пациентка отказалась от инвазивной диагностики ввиду удовлетворительного состояния, а небольшая одышка не мешала ее работе (профессия – бухгалтер). От интенсивного лечения (глюкокортикостероиды, цитостатики) пациентка также отказалась, но пульмонолога посещала регулярно. Она согласилась с назначанием N-АЦ в повышенной дозе (600 мг 3 раза в день внутрь в растворе) и альфа-токоферола (витамина Е) по 200 ЕД утром и вечером. Других препаратов по настоящее время пациентка не получала. Постоянное наблюдение за пациенткой позволило оценить эффект непрерывной терапии N-АЦ в течение 6 лет (с периодическим приемом витамина Е). За прошедшие 6 лет мы неоднократно предлагали пациентке усилить лечение и/или провести ВТС биопсию. Она отказывалась, вела достаточно активный образ жизни. Эффект лечения в виде уменьшения кашля пациентка отметила уже через 1 мес. Однако аускультативная картина в течение всего периода наблюдения не изменялась. ЖЕЛ в 2001 г. была 3,2 л, а к концу 2006 г. – оставалась 2,98 л. РКТ была проведена в 2005 г.: резкого нарастания интерстициальных изменений не выявлено (рис. 2). Тем не менее за 6 лет диффузионная способность легких снизилась с 48% до 34% от должных величин, что стало предметом очередной беседы с больной о необходимости более интенсивного лечения. Данное наблюдение подтвердило безопасность длительного (6,5 года) применения N-АЦ в дозе 1800 мг/сут, однако препарат не обеспечивал контроля над ИФА при монотерапии. Другие заболевания В середине 1990-х годов в Германии N-АЦ относили к альтернативным противовоспалительным средствам при лечении респираторного дистресс-синдрома у взрослых. По данным Японских исследователей из г. Токио, N-АЦ в концентрации 400 мкмоль/л может противостоять атерогенному процессу благодаря способности связывать свободные радикалы [20], а кардиологи из Кембриджа показали благоприятное влияние N-АЦ на метаболизм мышечных клеток сердца крысы. В ходе электрофизиологических исследований выявлено, что N-АЦ может восстановить снижающийся транспорт ионов калия в поврежденном кардиомиоците [16].. По мнение турецких гастроэнтерологов, муколитический агент NАЦ способен снижать вязкость слизи в желудке и оказывать дополнительное влияние при эрадикации Helicobacter pylori . Они провели сравнительное исследование у H. pylori -позитивных пациентов (n=70), которые в качестве эрадикационной терапии получали кларитромицин и лансопразол в сочетании с раствором (400 мг) N-АЦ или эрадикационную терапию без N-АЦ (контрольная группа). Через 1 мес у получавших N-АЦ эрадикация была достигнута в 50% случаев, а в контрольной группе – в 23,3%. Разница была достоверной, тогда как по частоте побочных реакций группы не различались. Очевидно, что N-АЦ не оказывает прямого влияние на Heli cobacter pylori , но может улучшать проникновение антибиотиков к месту инфекции, уменьшая толщину слизистого слоя [7]. N-АЦ как антидот В эксперименте на крысах было показано, что N-АЦ защищает печень животных от некроза, вызванного ацетаминофеном [12], N-АЦ устранял оксидативный стресс, вызванный арсенидом натрия, причем в ткани головного мозга положительная динамика была более выраженной. Наиболее сильное нормализующее действие оказывала комбинация N-АЦ с 2,3-димеркаптоянтарной кислотой [6]. По данным центров отравлений США, установлено, что даже короткие курсы N-АЦ способны защитить детей от гепатотоксичного действия парацетамола при острой передозировке. При этом минимальный курс лечения должен составлять 48 ч. Во взрослой практике Нового Света N-АЦ также считается надежным антидотом при отравлениях и передозировках парацетамола. Японские исследователи показали, что N-АЦ достоверно снижает цитотоксичность производных кодеина [11]. В Швеции в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у ВИЧ-серопозитивных больных с количеством CD4 + менее 2 × 10 8 /л или с диагнозом "СПИД" проведена оценка реакции на триметоприм-сульфаметоксазол (ТСМЛ) во время лечения, включая предварительную терапию N-АЦ 800 мг ежедневно или плацебо. ТСМЛ (таблетка, состоящая из 160 мг триметоприма и 800 мг сульфаметоксазола) применяли 3 раза в неделю для перичной профилактики Pneumo cystis carinii . У 15 (30%) пациентов развились побочные реакции на 8–20-й день (в среднем 12,7 дня) лечения ТСМЛ. В начале исследования у больных отмечали низкий уровень глутатиона плазмы. Возраст, пол, количество CD4 + -клеток, уровень цистеина и глутатиона плазмы крови не были факторами риска в отношении развития побочных реакций на ТСМЛ. N-АЦ в дозе 800 мг больные переносили хорошо, но это не пополнило уровня цистеина или глутатиона плазмы крови. N-АЦ в данной дозе (800 мг/сут) не снижал частоты побочных реакций ТСМЛ. Авторы полагают, что для достижения клинического эффекта требуется более длительная предварительная терапия или лечение с использованием больших доз N-АЦ [2]. Гидроксиламиновые производные сульфаметоксазола могут быть реактивными метаболитами, способными вызвать побочные реакции на ТСМЛ. Высокая частота побочных реакций была отмечена у ВИЧ-позитивных людей, что связывают с системным дефицитом глутатиона и снижением способности связывать эти метаболиты. Посредством рандомизации 232 пациента были разделены на 2 группы – не получавших и получавших N-АЦ (3 г в виде 20% раствора за 1 час до приема ТСМЛ – 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола – 2 раза в день с целью первичной профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii ). В течение 2 мес прием антибактериального препарата вследствие развития лихорадки, сыпи или зуда прекратили 45 больных (25% получавших только ТСМЛ и 21% – ТСМЛ в сочетании с N-АЦ; разница – 4%) [19]. Американские исследователи продолжают изучение N-АЦ как антидота при состояниях, сопровождающихся дефицитом цистеина и глутатиона [2]. Таким образом, N-АЦ является лекарственным средством, обладающим широким спектром действия при легочных заболеваниях (муколитик, антиоксидант). В токсикологической практике он применяется при отравлении парацетамолом, тяжелыми металлами, грибами. Анализ литературы показал, что клиническое изучение этого препарата далеко до завершения. Не исключено, что показания к его применению будут расширяться.

About the authors

A. A Vizel'

I. Yu Vizel'

References

Supplementary files