Feokhromotsitoma

Full Text

Согласно классификации эндокринных опухолей ВОЗ (2004 г.), феохромоцитома определяется как опухоль из хромаффинных клеток мозгового слоя надпочечника, продуцирующую катехоламины, – надпочечниковая параганглиома. Вненадпочечниковые опухоли симпатических и парасимпатических параганглиев классифицированы как вненадпочечниковые параганглиомы. Эпидемиология По результатам межклинических аутопсийных данных, на 100 тыс. исследований феохромоцитома выявляется в 20–150 наблюдениях (в среднем – в 50 наблюдениях). По сводным данным литературы, в 30–70% наблюдений диагноз «феохромоцитома» устанавливается посмертно. Популяционная частота заболевания длительное время считалась невысокой, приводились данные об 1 наблюдении на 200 тыс. населения и заболеваемости, составлявшей 1 наблюдение на 2 млн человек в год. Считается, что в 1% наблюдений среди больных артериальной гипертонией (АГ) в возрасте от 30 до 50 лет причиной высокого артериального давления (АД) является опухоль хромаффинной ткани (АГ выявляется в популяции у 25%). Таким образом, встречаемость феохромоцитомы в повседневной клинической практике, с нашей точки зрения, подобна айсбергу, б ó льшая часть которого скрыта под водой. При экстраполировании усредненных данных секционной статистики на российскую популяцию в Российской Федерации около 70 тыс. человек имеют опухоль хромаффинной ткани. Эмбриогенез Достаточно давно известно, что основной особенностью феохромоцитомы является ее нейроэндокринный характер. Клетки диффузной симпатической нервной системы, симпатических паравертебральных ганглиев и мозгового вещества надпочечников имеют единое происхождение из нейроэктодермальных клеток. Небольшие группы хромаффинных клеток могут располагаться практически в любой области туловища, головы и шеи. Наиболее часто (до 90%) вненадпочечниковые феохромоцитомы выявляются в брюшной полости по ходу крупных сосудов – в парааортальной области от диафрагмы до нижних полюсов почек. Одна из самых часто встречаемых вненадпочечниковых локализаций хромаффином (50–80%) – опухоль Цуккеркандля, исходящая из парааортального скопления симпатической ткани, расположенного в области отхождения от аорты нижней брыжеечной артерии. Вненадпочечниковые хромаффинные опухоли могут также выявляться у основания мозга, в грудной клетке (включая сердце и перикард), в мошонке, описаны хромаффиномы внутреннего уха. Генетически детерменированные феохромоцитомы По данным проспективных и ретроспективных генетических исследований, на больших выборках пациентов с хромаффинными опухолями выявлено, что до 25–30% больных имеют генетические дефекты, передающиеся по аутосомно-доминантному типу. Именно эти мутации ответственны за фенотипическую реализацию феохромоцитом. В 8–14% наблюдений генетически детерминированные феохромоцитомы выявляют при болезни Реклингхаузена (нейрофиброматоз 1-го типа). Мутация происходит на участке 17q-11. У 30–35% больных с семейными формами заболевания феохромоцитома выявляется в рамках болезни фон Хиппеля–Линдау – мутация происходит в VHL-гене 3-й хромосомы. У 20–25% больных с наследственным поражением выявляется сочетание феохромоцитомы с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ) в рамках синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 2-го типа. При этом заболевании происходит мутация RET-онкогена 10-й хромосомы (10–11-й экзоны), ответственного за синтез тирозинкиназы. В 32–38% наблюдений отмечается мутация хромосомных участков, ответственных за синтез сукцинатдегидрогиназы, D- или B-субъединицы (SDHD или SDHB). Заболевание проявляется возникновением функционирующих параганглиом, как правило, множественных. Синдром нейрофиброматоза 1го типа диагностируется по типичным кожным проявлениям, имеющим высокую (100%) фенотипическую пенетрантность. Необходимости верифицировать генетический диагноз при наличии у таких больных феохромоцитомы нет. При синдромах МЭН 2-го типа фенотипическая пенетрантность феохромоцитомы является высокой, поэтому семейный анамнез заболевания прослеживается легко. Лабораторная генетическая диагностика имеет большее значение для определения тактики в отношении медуллярного рака при этой форме заболевания. В отношении синдрома функционирующей параганглиомы и болезни фон Хиппеля–Линдау генетическая диагностика крайне важна, так как фенотипическая пенетрантность феохромоцитомы при этих заболеваниях мала и семейный анамнез может не прослеживаться. Патофизиология гиперкатехоламинемии Не всегда гемодинамические колебания при феохромоцитоме являются прямым следствием увеличенной выработки катехоламинов непосредственно опухолью. Одним из факторов, влияющих на колебания АД при феохромоцитоме, является наличие значительного депо катехоламинов в окончаниях симпатических нервов. Норадреналин, выделяемый этими окончаниями, воздействует на рецепторы эфферентных клеток в синапсе. Любая стимуляция симпатической системы может стимулировать криз, вызванный нейрогенными эффектами норадреналина, выброшенного из синаптического депо, а не их хромаффинной опухоли. В этом случае значительного повышения катехоламинов наблюдаться не будет. При повышенной секреции катехоламинов отмечается положительный хронотропный эффект, связанный с воздействием на сердечные β 1 -рецепторы. Эти рецепторы чувствительны к норадреналину, адреналин на них практически не воздействует. На хронотропный эффект может влиять рефлекторное замедление ритма как реакция на более высокую амплитуду повышения АД при воздействии норадреналина. Воздействие адреналина направлено преимущественно на a1-рецепторы сосудов кожи, слизистых оболочек, внутренних органов. При секреции норадреналина в большей степени отмечается его выраженное вазоконстрикторное действие на a1-рецепторы сосудов поперечно-полосатой мускулатуры. По количеству именно последние рецепторы имеют больший удельный вес в формировании периферического сосудистого сопротивления в сравнении с рецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов. Важным патогенетическим моментом, объясняющим менее выраженную вазоконстрикторную реакцию в ответ на воздействие адреналина, является стимуляция адреналином β 2 -адренорецепторов, обладающих вазодилатирующим эффектом. В почках при воздействии на β рецепторы юкстагломерулярного аппарата происходит высвобождение ренина и как следствие активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Этот патогенетический механизм обусловливает усиление проявлений гипертензии и частично объясняет персистирующую форму гипертонии у больных с феохромоцитомами. Иногда причиной диагностических ошибок при феохромоцитомах небольшого размера является повышение уровня альдостерона. При стимуляции β 2 -рецепторов также отмечается расширение бронхов, этот эффект имеет меньшее клиническое значение. Проявлением β 2 -рецепторного эффекта является расслабление мышц матки. Этот фактор может играть серьезную роль во время беременности и родов. В кишечнике отмечается определенный синергизм воздействия катехоламинов на α - и β -адренорецепторы. Стимуляция всех типов рецепторов вызывает подавление моторной функции и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта. Эти эффекты приводят к возникновению у больных феохромоцитомой хронических запоров, что обусловливает интоксикацию, усугубляет гиповолемические проявления. В сочетании с гипокалиемией, усиливающей парез кишечной мускулатуры, запоры являются серьезной клинической проблемой. В отличие от адренорецепторов кишечника, рецепторный аппарат поджелудочной железы отвечает разнонаправленным действием на катехоламиновую стимуляцию. β Адренорецепторы в поджелудочной железе увеличивают высвобождение инсулина и глюкагона, в печени усиливают гликогенолиз. В то же время α -адренорецепторы в поджелудочной железе нивелируют эффект β -рецепторов. Усиленное потоотделение, особенно выраженное во время приступа, связано со стимуляцией α рецепторов потовых желез кожи. Стимуляция β 3 -рецепторов липоцитов способствует липолизу, что ведет к уменьшению подкожножирового слоя. Многократные попытки создания моделей клинического течения феохромоцитомы в зависимости от преобладающего типа гормональной секреции не имели значительного успеха. Это объясняется следующими причинами: вариабельностью развития рецепторного аппарата к катехоламинам в различных органах; избыточным депонированием норадреналина за счет механизма обратного нейронального захвата в пресинаптических окончаниях симпатической нервной системы; расстройством рецепторной чувствительности на фоне длительно существующей гиперкатехоламинемии; нарушением общего системного контроля за гемодинамикой в условиях возникающей у пациентов с феохромоцитомой относительной гиповолемии. Патогенез Гиповолемия при феохромоцитоме является одним из ведущих синдромов, определяющих тяжесть состояния больного, оказывая «маскирующее» влияние на результаты измерения периферического АД, что часто приводит к диагностическим ошибкам и неправильным лечебным решениям. Синдром гиповолемии в значительной степени ответствен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах. Среди причин, влияющих на уменьшение объема циркулирующей жидкости у больных с феохромоцитомами, отмечают централизацию кровообращения. Это происходит из-за повышения периферического сосудистого сопротивления и эффекта шунтирования. Весомым компонентом в формировании гиповолемии является выход жидкости из сосудистого русла в «третье пространство». Это происходит в результате изменения проницаемости сосудистой стенки из-за стойкой вазоконстрикции и вследствие формирования фибромускулярной дисплазии при длительном сосудистом спазме. Немаловажными факторами, влияющими на возникновение гиповолемии, являются повышенная потливость и хронические запоры. В патогенезе изменений со стороны сердечно-сосудистой системы важную роль играет возникновение на фоне гиперкатехоламинемии морфологических изменений в миокарде. Одним из самых частых заблуждений, которое приводит к позднему выявлению феохромоцитомы, является гипердиагностика ишемии миокарда. Необходимо отметить, что как электрокардиографичесие, так и лабораторные признаки разрушения миокардиоцитов не являются специфичными. К сожалению, у части больных нельзя дифференцировать изменения, возникшие в результате прямого воздействия катехоламинов на миокард, от предшествующих заболеванию «коронарных проблем». Тем не менее возникновение аритмий, некрозов миокарда, лабораторного цитолитического синдрома, а также электро- и эхокардиографических изменений в подавляющем большинстве наблюдений не связано с изменениями коронарного кровообращения. Основной причиной кардиотоксических изменений при гиперкатехоламинемии является внутриклеточное нарушение действия ферментов, ответственных за процесс фосфорилирования. Это приводит к изменению межклеточного и внутриклеточного ионообмена и окислительного внутриклеточного цикла (так называемая токсическая катехоламиновая миокардиодистрофия). Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной миокардиодистрофии или некроза миокарда может привести к возникновению острой левожелудочковой недостаточности (сердечная астма, отек легких). При длительном анамнезе феохромоцитомы и прогрессирующем кардиосклерозе на фоне гипертрофии миокарда возникает концентрическая, а затем дилатационная кардиомиопатия, неизбежно приводящая к хронической сердечной недостаточности. Пароксизмы нарушения сердечного ритма являются у этих больных фактором высокого риска внезапной сердечной смерти. На фоне учащения эпизодов выброса катехоламинов в кровеносное русло и увеличения интенсивности секреции может возникнуть состояние «неуправляемой гемодинамики», при котором происходит частая и беспорядочная смена эпизодов повышенного и пониженного АД, практически не корректирующегося медикаментозно, или отмечается парадоксальный ответ на введение препаратов. Основным признаком состояния неуправляемой гемодинамики считают тенденцию к прогрессирующей гипотонии. Главной угрозой при состоянии неуправляемой гемодинамики является развитие катехоламинового шока. Катехоламиновый шок принципиально отличается от состояния неуправляемой гемодинамики тем, что при его развитии отмечается стойкая неуправляемая гипотония на фоне нарушений сердечного ритма, которые приводят к неэффективному сердечному выбросу. Это явление связано, с одной стороны, с изменением чувствительности адренорецепторов на фоне постоянной интенсивной стимуляции, истощением клеток проводящей системы сердца, а с другой – изменением механизмов инактивации катехоламинов. В состоянии неуправляемой гемодинамики и катехоламиновом шоке как крайнем проявлении этого состояния возникает парадоксальная ситуация, когда в центральных сосудах отмечается вазоконстрикторный статус (систолическое АД в аорте – на уровне 300 мм рт. ст. и выше) и сосудистая гипотония на периферии. Проводимые в этих условиях лечебные мероприятия не способствуют ни улучшению состояния больного, ни правильному диагнозу. Из имеющих клиническое значение патофизиологических эффектов при феохромоцитоме необходимо обратить внимание на возникновение «вторичного» диабета или нарушение толерантности к глюкозе, что обусловлено ускорением гликогенолиза в печени, уменьшением выработки инсулина за счет стимуляции α -адренорецепторов поджелудочной железы. Некоторые авторы считают, что при феохромоцитоме имеет место декомпенсация клинических проявлений не выявленного ранее диабета или нарушения толерантности к глюкозе. Клиническая картина Наиболее частым и основным клиническим проявлением феохромоцитомы является гемодинамический криз, который характеризуется внезапным повышением систолического АД до 200–250 и даже 300 мм рт. ст. и более, сопровождается появлением безотчетного страха, ощущением внутренней дрожи. Отмечается бледность кожных покровов или покраснение лица. Характерным симптомом нарушений периферической микроциркуляции во время приступа является появление «мраморного» кожного рисунка, более выраженного при частых гипертензивных кризах. Пароксизм АГ практически всегда сопровождался профузной потливостью. В отличие от других состояний, сопровождающихся потоотделением, больные с феохромоцитомой не характеризуют потливость на фоне гипертензивного криза, как «холодный» или «липкий» пот. Частыми симптомами во время приступа являются снижение остроты зрения, двоение в глазах. Гемодинамический криз может сопровождаться тошнотой, рвотой, резкими болями в животе. При приступе с различной частотой отмечаются расширение зрачков, головные боли, боли в пояснице, эпигастральной области. У части больных основным симптомом при гипертоническом кризе являются боли в области сердца (сжимающие боли за грудиной, возможно, с иррадиацией в плечо, руку, между лопаток). Одно из самых постоянных проявлений – сердцебиение до 140–180 уд/мин, значительно реже – нормосистолия или брадикардия. У некоторых пациентов пароксизм артериальной гипертензии сопровождается нарушением ритма (возникновение частой предсердной и/или желудочковой экстрасистолии, пароксизма синусовой тахикардии, пароксизма мерцательной аритмии). Грозным симптомом феохромоцитомы является одышка на фоне гипертонического криза. Это может свидетельствовать как о возбуждении дыхательного центра при гиперкатехоламинемии, так и о развитии острой левожелудочковой недостаточности, которая проявляется в разной степени, – от сердечной астмы до отека легких. Характерным проявлением гипертонического криза при феохромоцитоме является его кратковременность и так называемая самокупируемость. Одиночный приступ повышения АД, как правило, длится от 5 до 15–20 мин. Часто медицинские службы на догоспитальном этапе в силу объективных причин даже не успевают зарегистрировать истинную степень повышения АД. При серии приступов больные отмечают, что колебания АД не зависят от вводимых препаратов. В послеприступном периоде у большинства больных отмечается нормализация цвета кожных покровов, исчезновение или уменьшение потливости, болевого синдрома, ощущений внутренней дрожи, страха. У части больных отмечается императивный позыв на мочеиспускание, обильное мочеотделение (моча, как правило, светлая). Значительно реже других симптомов при феохромоцитоме встречается провоцирование приступа каким-нибудь фактором: физической нагрузкой, пальпацией опухоли, переменой позы, обильной едой, продолжительным голоданием, наркозом, эмоциональной травмой, приемом бета-адреноблокаторов (БАБ), дефекацией и в редких случаях (при локализации опухоли в мочевом пузыре) мочеиспусканием. Встречаемость симптома – 5–15%, однако при других формах АГ этот симптом практически не встречается. Постоянная форма гипертензии встречается при феохромоцитоме в 10–50% случаев, пароксизмальная – в 42–87%, смешанный вариант клинического течения гипертонии отмечается примерно в 1/3 наблюдений. Одним из наиболее постоянных симптомов в межприступном периоде является головокружение, усиливающееся при ортостазе (встречаемость – до 65%). Постуральная гипотония является неспецифическим симптомом, который имеет тем большую выраженность, чем выше амплитуда и интенсивность гипертонии. Этот признак крайне важен для оценки тяжести состояния пациента, так как свидетельствует о гиповолемии. Ортостатическая проба позволяет с большей точностью выявить гиповолемические расстройства, чем активные жалобы пациента на головокружение при ортостазе. Сахарный диабет при феохромоцитоме, как правило, не имеет клинически упорного течения (10–40%). При изучении глазного дна выявляется спастическая ангиопатия. При феохромоцитоме выраженность изменений глазного дна не соответствует злокачественности течения гипертонии. Описаны наблюдения снижения зрения, вплоть до полной его потери. Необходимо отметить, что эти наблюдения описаны в основном у детей и чаще отмечаются при остром нарушении мозгового кровообращения. В связи с выявлением приблизительно у 8–15% больных с феохромоцитомой семейных форм этого заболевания, обнаруживаются анамнестические и/или физикальные симптомы принадлежности к наследственным синдромам – МЭН 2а-типа, МЭН 2б-типа, фон Хиппеля–Линдау, Реклингхаузена. В число этих симптомов включают множественные кожные нейрофибромы и «кофейные пятна» при синдроме Реклингхаузена, гемангиоматоз сетчатки при синдроме фон Хиппеля–Линдау. При синдроме МЭН 2б-типа выявляются множественные ганглионейромы слизистых оболочек полости рта и других отделов желудочно-кишечного тракта, марфаноподобная внешность. Многообразие симптомов при феохромоцитоме указывает на нарушение функции большинства органов и систем. Однако компонент гиперфункции симпатоадреналовой системы является составляющей частью таких распространенных заболеваний, как эссенциальная гипертония и нейроциркуляторная дистония. Поэтому характерные симптомы феохромоцитомы – высокое значение АД, тахикардия, потливость, слабость, головная боль, внутренняя дрожь и др., выявляемые как по отдельности, так и в комбинации, – не являются специфичными. В связи с этим использование их для первичной диагностики феохромоцитомы является сомнительным. Тем не менее, как и при любом другом тяжелом заболевании, своевременный диагноз в значительной степени определяет прогноз и качество жизни после операции у этой категории больных. Лабораторная диагностика Повышенный уровень метилированных производных катехоламинов (МПК) в биологических средах имеет патогенетическую связь с хромаффинной опухолью. В физиологических условиях (при отсутствии феохромоцитомы) МПК образуются в результате инактивации (метилирования) норадреналина в синаптическом пространстве ферментом катехоламин-О-метилтрансферазой. Было показано, что этот фермент выявляется в высоких концентрациях в любой хромаффинной опухоли. Метилирование катехоламинов, не влияя на синтез адреналина и норадреналина, изменяет характер опухолевой экскреции в пользу неактивных мета- и норметанефрина. Этот процесс является адапторным механизмом внутриопухолевой инактивации адреналина и норадреналина. Именно метилирование катехоламинов является патофизиологической основой отсутствия клинической активности феохромоцитом. Уровень МПК является интегративным показателем опухолевой активности за 24 ч. Метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью и достигает 95–100%. Исследование МПК мочи практически не уступает чувствительности и специфичности определения уровня свободных МПК плазмы. Метод позволяет получить дополнительную информацию, полезную для клинициста, так как экскреция МПК отражает преобладающий тип секреции катехоламинов опухолью. Так, если в опухоли преобладает синтез адреналина, то отмечается повышение суточной экскреции метанефрина; если преобладает опухолевый синтез норадреналина, то возрастает экскреция норметанефрина, при смешанном типе опухолевой продукции возможно повышение обоих показателей МПК. В подавляющем большинстве наблюдений для интраоперационного ведения больных сведения о преобладающем типе секреции являются важными и влияют на анестезиологическую тактику. Так, норадреналиновый тип секреции характеризуется более выраженным влиянием на АД, амплитуду тахикардии, аритмогенность; преобладание выработки адреналина более опасно с точки зрения возникновения брадикардии, при этом менее агрессивно вазопрессорное воздействие. Применение этого метода позволяет решить еще более насущную с эпидемиологической точки зрения проблему. Нормальный уровень МПК в биологических жидкостях позволяет с высокой степенью вероятности отрицать симптоматический генез гипертонии, связанный с гиперпродукцией катехоламинов хромаффинной опухолью. Метод определения МПК может быть использован однократно у больных АГ в качестве скрининга симптоматического характера заболевания. В контексте возможности определения уровня МПК в плазме и моче обзор диагностических возможностей определения адреналина, норадреналина и ванилилминдальной кислоты в суточной моче, фармакологических проб имеет в большей степени историческую, чем клиническую ценность. Топическая диагностика Топическая диагностика феохромоцитомы или параганглиомы может быть начата только в случае клинической необходимости и обоснованного подозрения на хромаффинную опухоль. Если такие подозрения связаны с повышенным уровнем МПК, то результаты должны значительно превышать нормальные значения. У пациентов с наследственным предрасположением или наличием феохромоцитомы в анамнезе даже сомнительные результаты гормонального исследования являются показаниями к топической диагностике. Компьютерная (КТ) и магнитнорезонансная томография (МРТ) являются равноправными методами при выборе способа первичной диагностики, кроме детей, беременных и пациентов с аллергией. Первичное исследование должно проводиться на брюшной полости и тазе. Если опухоль не найдена, то необходимо исследовать грудную клетку и шею. Необходимо понимать, что при такой тактике метастатическое поражение трубчатых костей может быть пропущено. Несмотря на высокую чувствительность КТ и МРТ, анатомический подход к топической диагностике неспецифичен. В некоторых наблюдениях крайне важна идентификация хромаффинной природы опухоли. В настоящее время наибольшая специфичность функциональной топической диагностики достигается при применении сцинтиграфии метайодбензилгуанидином, меченным изотопом 123 I (МИБГ- 123 I). От выполнения сцинтиграфии с МИБГ- 123 I можно воздержаться при выявленных опухолях надпочечника <5 см в диаметре, при которых отмечается существенное повышение уровня метанефрина в плазме или моче. Это объясняется тем, что небольшие опухоли редко метастазируют, а опухоли с преимущественной секрецией адреналина в подавляющем большинстве случаев расположены в надпочечнике. Несмотря на преимущества сцинтиграфии с МИБГ- 123 I, ее чувствительность оставляет желать лучшего, особенно при диагностике метастатического поражения. В связи с этим используются другие методы функционального отображения. При проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для диагностики феохромоцитомы используют новые многообещающие специфичные радионуклиды: 6-[ 18 F]-фтордопамин, [ 18 F]дигидроксифенилаланин (ДОФА), [ 11 C]-гидроксиэфедрин, или [ 11 C]адреналин. В последних исследованиях продемонстрировано превосходство этих методов по сравнению со сцинтиграфией с МИБГ- 123 I и МИБГ- 131 I. Такие методы накопительной диагностики, как октреоскан и ПЭТ с [ 18 F]-фтордезоксиглюкозой (другие варианты не рекомендуются) используются в качестве методов первого ряда топической дикагностики. Эти варианты обследования могут применяться у больных с отрицательным результатом сцинтиграфии с МИБГ- 123 I, при быстрорастущих опухолях, имеющих высокую метаболическую активность, имеющих рецепторы к соматостатину. Лечение Для проведения стабилизирующей терапии у больных с феохромоцитомой необходимо в первую очередь оценить тяжесть состояния пациента и определить приоритеты и критерии адекватности предстоящего лечения. Необходимо отметить, что такие показатели, как размер опухоли, длительность анамнеза гипертонии, амплитуда и частота гипертензивных кризов не могут являться надежным критерием оценки тяжести состояния больных данной категории. На первом плане стоит проблема функционального состояния органов-мишеней, страдающих от катехоламиновой интоксикации, таких как сердце, почки, головной мозг, потому что именно эти факторы в большей степени влияют на интраи послеоперационный прогноз. Основной стратегической целью предоперационной подготовки является увеличение функциональных резервов органов-мишеней в преддверии предстоящей операции и неизбежных гемодинамических кризов. Для лечения больных феохромоцитомой применяют как α -адреноблокаторы, так и БАБ, при этом длительность и селективность действия препаратов находятся в самом широком диапазоне. На современном этапе можно рекомендовать в качестве наиболее эффективного препарата для предоперационной адренергической блокады доксазозин – селективный пролонгированный α 1 -адреноблокатор для перорального применения, воздействующий на весь спектр α 1 -адренорецепторов резистивных сосудов. Период полураспада – до 22 ч. Эффективная доза достигается через 2–3 ч. Назначается в дозе от 1 до 16 мг/сут на 1–2 приема с начальной дозы 1–2 мг/сут. При отсутствии гиповолемии препарат не вызывает гипотензии в межприступном периоде. Дополнительными преимуществами препарата являются положительное влияние на липидный спектр (уменьшает концентрацию липопротеинов низкой плотности), уменьшение агрегационной способности тромбоцитов и доброкачественной гиперплазии простаты. В отличие от препаратов из группы α -адреноблокаторов с симптоматическим механизмом действия, применение α -метилпаратирозина (метирозин, демсер) основано на патогенетических аспектах феохромоцитомы. Препарат блокирует тирозинкиназу, регулирующую синтез катехоламинов. Назначается в начальной дозе 250 мг 4 раза в день с возможным увеличением дозы до 4 г/сут. Доза регулируется по гипотензивному эффекту. Необходимым является применение препарата перед операцией не менее 1 нед. Из побочных эффектов необходимо отметить возможность пролонгированной интра- и послеоперационной гипотонии, а также различные психостенические проявления, в связи с чем использование препарата в качестве основного средства предоперационной подготовки ограничено. α -Метилпаратирозин считается средством выбора при лечении метастазов феохромоцитомы. В сочетании с гипотензивными средствами одним из основных этапов предоперационной подготовки является достижение β -блокирующего эффекта при наличии тахикардии или нарушений ритма. Среди препаратов этой группы предпочтение отдается кардиоселективным средствам. Это является важным из-за нежелательных эффектов блокирования β 2 -адренорецепторов – гипокалиемии и парадоксальной гипертензии. Назначение β -блокаторов возможно после достижения α -блокирующего эффекта. При несоблюдении этого условия не исключено парадоксальное ухудшение течения кризовой гипертензии, что связано с нивелированием β 2 -дилатирующего эффекта адреналина. При плановой операции пролонгированные α -адреноблокаторы и препараты, влияющие на синтез катехоламинов, должны быть накануне отменены. При выборе препаратов для проведения анестезии во время операции следует руководствоваться их влиянием на симпатоадреналовую систему. Известно, что любые операции и наркоз сопровождаются повышением концентрации катехоламинов в крови. К сожалению, нет анестетиков, способных предупредить развитие тяжелой гиперкатехоламинемии или блокировать действие последних на адренорецепторы. Однако если при нейролептаналгезии и наркозе галотаном наблюдается лишь незначительное повышение уровня адреналина и норадреналина, то эфир и кетамин (калипсол) оказывают выраженное симпатомиметическое действие. В то же время в литературе описаны случаи развития симпатоадреналового криза после введения дроперидола, а галотан (фторотан) в свою очередь сенсибилизирует миокард к воздействию катехоламинов. Это может спровоцировать желудочковую экстрасистолию и/или пароксизм желудочковой тахикардии. Поэтому препаратами выбора для проведения анестезии у пациентов с феохромоцитомами являются диприван, гексенал, тиопентал, седуксен, фентанил. В настоящее время применяют современные ингаляционные анестетики энфлюран, изофлюран, севофлюран. Обладая мощным анестезирующим действием, они практически лишены аритмогенного эффекта. На современном этапе наиболее предпочтительным является применение α -блокаторов (фентоламин, тропафен) или периферических вазодилататоров (натрия нитропруссид). Для анестезиологов нитропруссид явился мощным, быстро титруемым препаратом для управления внезапными колебаниями АД. Применяемые α -адреноблокаторы не так легко и доступно титруются (дозируются), как натрия нитропруссид. Период полураспада натрия нитропруссида около 1 мин, аналогичный показатель для фентоламина (тропафена) – 19 мин. Очевидно, что следовой эффект после введения α -блокаторов может усугубить гипотонию, возникающую после «отключения» катехоламинпродуцирующей опухоли от центрального кровотока. Нарушения сердечного ритма (тахикардия, суправентрикулярные экстрасистолы) купируются БАБ. Оптимальным средством, сочетающим в себе кардиоселективность и короткий период действия, что важно при интраоперационном его назначении, по мнению большинства авторов, является эсмолол. Выявление желудочковой экстрасистолии – показание для введения лидокаина. При стабильном сочетании тахикардии и высокого АД интраоперационно используют комбинированные препараты, обладающие как α -, так и β блокирующим эффектом (проксадолол). Инфузионная терапия занимает одно из главных мест в анестезиологическом пособии при удалении феохромоцитомы. После перевязки центральной надпочечниковой вены под контролем центрального венозного давления струйно вводят плазмозамещающие препараты, свежезамороженную плазму, растворы глюкозы и полиионные смеси. После нормализации АД скорость введения уменьшается. При незначительной кровопотере показания к переливанию эритроцитной массы определяются исходными показателями гемоглобина и эритроцитов. В отношении операций при феохромоцитоме, проводимых обычным открытым способом, основной выбор доступа осуществляется между лапаротомией (продольной срединной, поперечной, косой) и боковыми внебрюшинными доступами. В отличие от хирургии надпочечников при заболеваниях, не связанных с гиперпродукцией катехоламинов, при феохромоцитоме основным стратегически важным моментом является уменьшение времени с момента начала интраоперационной пальпации опухоли до пережатия основного венозного ствола (как правило, центральной надпочечниковой вены). В связи с развитием эндоскопической хирургии в ведущих специализированных клиниках эндоскопическая адреналэктомия стала методом выбора при лечении феохромоцитом. Ключ к решению проблем эндоскопических вмешательств при феохромоцитоме, с нашей точки зрения, лежит в адекватности предоперационной подготовки, контроля за интраоперационной гемодинамикой, с одной стороны, и совершенствовании эндоскопической техники – с другой. Морфология Для оптимальной информативности заключение морфологического исследования должно содержать стандартные элементы. По критериям ВОЗ, опубликованным в 2004 г., злокачественное строение опухоли из хромаффинной ткани определяется наличием метастазов, а не местной инвазией. Даже обширная инвазия является неотчетливым показателем возможного метастазирования, в то же время инкапсулированные опухоли не исключают появления отдаленных отсевов. Таким образом, в сообщениях о морфологических типах феохромоцитом и параганглиом выделяют два типа агрессивного поведения опухолей, которые обусловлены различными биологическими характеристиками и требуют разных лечебных подходов. В настоящее время консенсус о формальной оценочной шкале злокачественности не достигнут, тем не менее существуют принятые критерии злокачественности в отдельных патоморфологических ассоциациях. Обычно в шкалу включают основные и дополнительные критерии. Прогнозирование потенциально неблагоприятных результатов лечения определяет необходимость наблюдения, однако характер такого наблюдения остается неясным. Прогноз Диапазон выявления метастатического поражения при феохромоцитоме (в зависимости от генетического фона и локализации опухоли) составляет от 3 до 36%. Длительность жизни зависит от локализации метастатического процесса. Имеет место тенденция к краткосрочной выживаемости (<5 лет) у пациентов с метастазами в печени и легких, долгосрочная выживаемость чаще отмечается при метастатическом поражении костей. Пятилетняя выживаемость составляет 34–60%. Плохой прогноз определяет необходимость выделения группы больных с уже существующими или вероятными метастазами. В настоящее время при выявленной первичной опухоли нет ни одного надежного маркера злокачественности, кроме мутации SDHB. Существует несколько вариантов ведения пациентов с метастазами феохромоцитомы, однако ни один метод не приводит к полному излечению. Уменьшение размера опухоли смягчает клинические проявления, однако влияние на выживаемость не доказано. Хирургическое уменьшение объема опухолевого поражения может облегчить последующую радиотерапию и/или химиотерапию. Дистанционная лучевая терапия и радиочастотная абляция – альтернативные методы при лечении костных метастазов. Химиотерапия с комбинацией циклофосфамид–инкристин–дакарбазин может дать регресс опухоли и клиническое улучшение у 50% пациентов, но результат лечения, к сожалению, краткосрочный. Единственный метод, являющийся действенным дополнением к хирургическому лечению злокачественных феохромоцитом, – терапия МИБГ 131 I.

About the authors

D. G Bel'tsevich

N. S Kuznetsov

M. A Lysenko

A. T Tsalikova

References

Supplementary files