Novye vozmozhnosti v kompleksnom lechenii bol'nykh tuberkulezom organov dykhaniya

Full Text

Необходимость применения ра циональных комбинаций специфических противотуберкулезных средств (антибиотиков и химиопрепаратов) для лечения больных туберкулезом признана во всем мире. Целесообразность использования патогенетических средств, сроки, схемы и длительность их назначения являются по настоящее время предметом для дискуссий во фтизиатрии. Несмотря на очевидность факта, что при туберкулезе как инфекционном заболевании значение имеет состояние не только микроорганизма (микобактерии туберкулеза), но и макроорганизма (больного туберкулезом), использование средств и методов патогенетического лечения носит лишь рекомендательный, а не обязательный характер. Тем не менее опыт фтизиатрии свидетельствует, что включение в комплексную терапию, наряду с противотуберкулезными препаратами, различных средств и методов патогенетической терапии позволяет повысить эффективность лечения больных туберкулезом. Цели патогенетической терапии больных туберкулезом органов дыхания различны. К одной из основных стоит отнести повышение защитных сил организма больного, что обеспечивается в первую очередь применением иммунотропных препаратов. Не менее важным является формирование минимальных остаточных специфических изменений в легочной ткани, бронхиальном дереве и плевре. Это достигается при использовании препаратов, улучшающих кровообращение в зоне поражения, повышающих проницаемость тканей для поступления противотуберкулезных препаратов, препятствующих формированию фиброза, из которых во фтизиатрии и других областях медицины чаще применяются препараты гиалуронидазы. Появление нового отечественного препарата Лонгидаза, в котором рассасывающее действие лидазы сочетается с иммуномодулирующим эффектом полиоксидония, открывает новые возможности в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Препарат Лонгидаза в настоящее время с успехом применяется в различных областях медицины при лечении заболеваний, сопровождающихся гиперплазией соединительной ткани. Подтверждена эффективность применения Лонгидазы в терапии спаечной болезни, трубно-перитонеального бесплодия, ограниченной склеродермии, келоидных рубцов, хронического простатита, а также другой патологии. Очевидно, что препарат должен быть достаточно востребован и во фтизиатрии, однако сведения о предшествующих клинических исследованиях эффективности применения Лонгидазы у больных туберкулезом органов дыхания немногочисленны. Процессы фиброзообразования при туберкулезе органов дыхания изучаются в течение длительного времени и в различных аспектах – морфологическом, функциональном, рентгенологическом, лабораторном, экспериментальном и клиническом. К факторам, влияющим на формирование фиброза при туберкулезе, наряду с замедленной инволюцией воспалительного процесса и выраженностью казеозно-некротических изменений, необходимо также отнести и влияние противотуберкулезных препаратов. Достоверным является тот факт, что фиброзирование легочной ткани замедляет рассасывание воспалительных изменений и осложняет течение репаративных процессов при туберкулезе. Лекарственные средства, приготовленные на основе гиалуронидазы (лидаза и др.), традиционно применяемые у больных туберкулезом при различных локализациях специфического процесса (в том числе в органах дыхания), позволяют уменьшить риск развития больших остаточных изменений, повысить частоту закрытия деструкции легочной ткани и предотвратить формирование крупных туберкулем в итоге лечения. Однако лидаза и ее аналоги имеют ряд серьезных недостатков, таких как незащищенность от действия ингибиторов, приводящую к быстрой инактивации препарата в организме пациента, достаточно частое развитие аллергических реакций. Кроме того, официальным противопоказанием к назначению препаратов гиалуронидазы является наличие у пациентов острого воспаления, что не позволяет применять их на ранних сроках лечения больных туберкулезом. К преимуществам Лонгидазы необходимо отнести высокую ферментативную активность и устойчивость к действию ингибиторов, выраженные противофиброзные, противовоспалительные свойства, а также антиоксидантный, хелатирующий и иммуномодулирующий эффекты. В целом ряде исследований подтверждены высокий уровень безопасности и хорошая переносимость препарата у пациентов с различной патологией. Весьма актуальным является изучение клинической эффективности Лонгидазы, разработка показаний к ее назначению и совершенствование схем применения препарата в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Целью настоящего исследования явилось изучение клинической безопасности и терапевтической эффективности препарата Лонгидаза для инъекций 3000 МЕ у больных активным туберкулезом легких. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование проведено сотрудниками кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ на клинической базе кафедры (ПТКД №4 г. Москвы) у 60 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, в том числе 24 женщины и 36 мужчин в возрасте от 19 до 59 лет. Было выделено 2 группы пациентов, сопоставимых по тяжести заболевания, ряду клинических и рентгенологических параметров. В основную группу 1 включены 30 больных, которые в комплексе с противотуберкулезной терапией получали Лонгидазу 3000 МЕ. В контрольной группе 2 30 пациентов получали помимо стандартной химиотерапии плацебо по схеме, аналогичной назначению Лонгидазы. В обеих группах преобладали мужчины (53,3% в основной и 66,7% в контрольной группе). Превалировали пациенты в возрасте от 20 до 49 лет. В отношении всех пациентов, включенных в исследование, применяли стандартные методы обследования, принятые во фтизиатрии и включающие оценку жалоб, анамнеза, клинический осмотр, рентгенотомографическое исследование, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, исследование мокроты на наличие микобактерий туберкулеза (МБТ) методами люминисцентной микроскопии и посева с определением чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам, туберкулинодиагностику (проба Манту с 2 ТЕ PPD-L), трахеобронхоскопию. По результатам рентгенотомографических исследований у большинства больных обеих групп локализация специфических изменений в легких была односторонней (83,3% больных в основной и 90% – в контрольной группе). На момент выявления заболевания деструкция легочной ткани имелась у 90% больных основной группы и 76,7% – контрольной группы. В основной группе 50% больных и в контрольной группе 46,7% являлись бактериовыделителями по результатам микробиологических исследований, причем у 13,3% пациентов обнаружена устойчивость МБТ к противотуберкулезным препаратам. Какую-либо сопутствующую патологию обнаружили у 63,3% больных и одинаково часто у пациентов обеих групп. Учитывая цель и задачи исследования, всем больным в дополнение к традиционным методам обследования проводили изучение ряда параметров гуморального и клеточного иммунитета (фагоцитарная активность нейтрофилов и моноцитов, спонтанная и индуцированная зимозаном хемилюминесценция, популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, уровень IgG, IgA, IgM, IgE в сыворотке крови), исследование циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и аутоантител к специфическим антигенам соединительной ткани – эластину и коллагену – для изучения возможного влияния Лонгидазы на развитие аутоиммунного ответа. В качестве биохимических методов изучения особенностей обмена соединительной ткани у больных туберкулезом были избраны определение уровня белково-связанного оксипролина (БОП) и пептидносвязанного оксипролина (ПОП) в плазме крови, уровня общего оксипролина и гексуроновых кислот в моче. Указанные исследования проводили всем пациентам основной и контрольной групп непосредственно перед началом курса Лонгидазы (или плацебо), сразу после его окончания (56-й день), а также на 122-й день с целью окончательной оценки эффективности лечения. Одним из критериев включения пациентов в исследование являлась предшествующая длительность базисной противотуберкулезной терапии не менее 2 мес. У 90% больных, включенных в исследование, сроки проводимой специфической химиотерапии составили от 2 до 6 мес. Всем пациентам назначались адекватные туберкулезному процессу в легких стандартные режимы химиотерапии (I, III и IV режимы соответственно) в соответствии с Инструкцией по химиотерапии больных туберкулезом (приказ МО РФ № 109 от 21 марта 2003 г. "О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации"). Пациентам основной группы Лонгидазу назначали по следующей схеме: внутримышечные введения препарата в дозе 3000 МЕ 1 раз в 5 дней курсом 10 инъекций. Препарат плацебо применяли у больных контрольной группы по схеме, аналогичной введению Лонгидазы. Для оценки результатов исследования применяли статистические и математические методы обработки данных с использованием современных программных комплексов. Достоверность различий в основной и контрольной группах пациентов определяли по непараметрическому критерию Уилкокса, Фишера. Анализ результатов проведенного исследования подтвердил эффективность применения Лонгидазы в комплексной терапии больных туберкулезом органов дыхания. Полная ликвидация исходно имевшегося интоксикационного синдрома и нормализация первоначально измененных показателей клинического анализа крови в процессе проводимой терапии отмечены у большинства больных 1 и 2-й групп. После окончания курса лечения (56-й день) симптомы интоксикации сохранялись у 1 больного основной группы и у 2 – контрольной группы, а изменения в клиническом анализе крови имелись у 2 больных основной группы (повышение СОЭ, снижение уровня гемоглобина) и у 8 пациентов контрольной группы (в том числе повышение СОЭ, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитоз, моноцитоз). На 122-й день испытания симптомы интоксикации сохранялись только у 1 больного контрольной группы, а у 1 больного этой же группы регистрировались повышение СОЭ и снижение уровня гемоглобина в клиническом анализе крови. Несомненно, большой интерес представляла динамика деструктивных и инфильтративных изменений в легких у больных в процессе проводимой терапии, по данным рентгенотомографического исследования. После окончания курса лечения Лонгидазой (56-й день) деструкция легочной ткани сохранялась у 22% больных основной группы, а в контрольной группе – у 73,9%, при этом у пациентов в обеих группах отмечено уменьшение размеров деструкции в легких. На 122-й день клинического испытания полости распада в легких сохранялись у 60,9% больных контрольной и лишь у 11,1% – основной групп. Анализ результатов рентгенотомографического исследования также подтвердил положительное влияние Лонгидазы на инволюцию специфических инфильтративных изменений в легочной ткани у больных туберкулезом. На момент окончания курса Лонгидазы (56 день) значительное рассасывание инфильтрации легочной ткани отмечено у 43,3% больных основной группы и лишь у 10% – контрольной группы. У пациентов обеих групп на этот период времени преобладала умеренная динамика рассасывания инфильтрации в легочной ткани (у 53,3% больных основной и у 70% – контрольной группы соответственно). Отсутствие какой-либо динамики воспалительного процесса в легких зафиксировано у 1 пациента основной и 5 больных контрольной групп, в которой, кроме того, у 1 больного имелось увеличение размеров инфильтрации в легких. К 122-му дню исследования выраженное рассасывание инфильтративных изменений в легких зафиксировано у 20,9% больных основной и только у 3,5% – контрольной групп. У большинства пациентов основной и контрольной групп на этот момент зарегистрировано умеренное рассасывание воспалительных изменений в легких (у 75,9 и 86,2% больных, соответственно). Инфильтративные изменения в легких сохранялись в прежнем объеме у 1 больного основной и у 2 – контрольной групп. Прогрессирование специфического воспалительного процесса в легких на этот период времени имелось у 1 пациента контрольной группы. По результатам микробиологических исследований к 122-му дню клинического испытания прекращение выделения МБТ с мокротой наступило у всех больных основной группы. В контрольной группе у 1 больного в мокроте вновь были обнаружены МБТ, что было сопряжено с прогрессированием туберкулезного процесса в легких. Анализ иммунограмм больных основной и контрольной групп выявил достоверно большее повышение уровня фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов в периферической крови у больных основной группы после лечения Лонгидазой по сравнению с больными контрольной группы, что свидетельствует о стимуляции фагоцитарного звена иммунитета этим препаратом, обусловленный наличием в его составе Полиоксидония. Принципиально важным является достоверно значимое снижение уровня ЦИК (ПЭГ 3% и ПЭГ 4%) в крови у пациентов основной группы после окончания курса Лонгидазы, поскольку это свидетельствует о противовоспалительном эффекте и отсутствии опасности развития аутоиммунного компонента при назначении Лонгидазы больным активным туберкулезом легких. Анализ результатов углубленного биохимического исследования показал, что у большинства больных основной группы после окончания курса лечения Лонгидазой в плазме крови снизился уровень БОП и повысился уровень ПОП, что свидетельствует о торможении фиброзообразования. Таким образом, анализ результатов проведенного исследования подтверждает клиническую безопасность и терапевтический эффект Лонгидазы 3000 МЕ для инъекций у больных активным туберкулезом легких, что позволяет рекомендовать его применение в комплексном лечении больных активным туберкулезом органов дыхания. Основной целью применения Лонгидазы в клинике фтизиопульмонологии является предотвращение избыточного формирования фиброза легочной ткани, а основными показаниями к назначению препарата – вялотекущие, торпидные процессы в легких, в том числе с наличием деструкции легочной ткани.

About the authors

V. A Stakhanov

N. E Galygina

A. V Golomedova

References

Supplementary files