Sovremennye podkhody k energokorrigiruyushchey terapii gipoksicheskikh porazheniy mozga

Abstract

Разнообразные схемы лечения острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности, хорошо зарекомендовавшие себя в эксперименте, до настоящего времени в клинической практике являются недостаточно эффективными. Действенная коррекция многофакторного патофизиологического каскада, формирующего ишемические повреждения мозга (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2002), требует многокомпонентного воздействия. Применяющиеся в терапии хронических форм сосудисто-мозговой недостаточности антигипоксанты, фармакокинетика которых прямо направлена на повышение резистентности церебральных структур к гипоксии, пока активно не используются при лечении острых форм церебральных дисгемий (ишемический инсульт) и постгипоксических поражений мозга при критических состояниях. Одним из прекрасно зарекомендовавших себя препаратов при лечении хронических церебральных заболеваний, связанных с недостатком кислорода и угнетением нейромедиаторной активности, является идебенон.

Full Text

Цереброваскулярная болезнь, ведущая к острым и хрониче ским формам сосудисто-мозговой недостаточности, в настоящее время из медицинской проблемы клинической неврологии переросла в социальную проблему всего общества. В нашей стране соотношение инфарктов миокарда и церебральных инсультов составляет 1:2,7, что свидетельствует о смещении числа сосудистых событий в сторону цереброваскулярной патологии. Эпидемическую ситуацию по цереброваскулярной патологии характеризует ее повсеместное прогрессирующее распространение, которому способствуют два, казалось бы, противоречащих друг другу фактора: с одной стороны, – значительное «старение» населения, сопровождающееся увеличением количества атеротромбозов церебральных сосудов, а с другой – увеличение числа экстремальных воздействий, закономерно ведущее к возникновению церебральных инсультов у больных все более молодого возраста. (А.А.Михайленко и соавт., 1996; А.А.Скоромец, 1999). В настоящее время около 9 млн человек в нашей стране страдают цереброваскулярными заболеваниями, при этом отмечается увеличение частоты как острых, так и хронических форм сосудистых поражений мозга. Показатели смертности от цереброваскулярных заболеваний за последние 15 лет выросли в нашей стране на 18% и достигли уровня 280 человек на 100 тыс. населения. Такая ситуация ставит цереброваскулярную патологию и прежде всего церебральный инсульт, в ряд критических состояний как в медицинском, так и в социальном плане. Как тяжело протекающие, т.е. критические, особенно для структур центральной нервной системы, в настоящее время рассматриваются все тяжелые соматические заболевания и состояния, сопровождающиеся сосудистой и кислородной недостаточностью (перитонит, панкреонекроз, клиническая смерть, артериальная гипотония, массивная кровопотеря, сосудистый шок, приступ бронхиальной астмы). Формирующаяся в условиях критического состояния недостаточность церебрального кровотока, артериальная гипоксемия приводит к дизрегуляции функционального состояния сосудистой стенки и систем, обеспечивающих текучесть крови и адекватную нейромедиаторную активность. В условиях неадекватного, т.е. не обеспечивающего потребности мозговой ткани кровотока, энергетический церебральный дисбаланс приводит не только к снижению нейромедиаторной активности, но и к возникновению морфологических нарушений в нейроглиальных элементах ткани мозга. В условиях как острой, так и хронически протекающей патологии энергетические нейрональные дизрегуляции захватывают все большую площадь, распространяясь по корковым структурам и подкорковым образованиям, нарушая интегративную деятельность мозга. Отличия заключаются только в скорости распространения этих патологических изменений. Клинически эти дизрегуляции, общие для критических состояний практически любого генеза, проявляются различными симптомокомплексами ишемического поражения вещества головного мозга. Возникающая при изменениях микрососудов и нарушениях общей гемодинамики дисгемия мозга приводит к развитию постишемических и постгипоксических нарушений нейронального метаболизма. Недостаток кислорода стимулирует переход энергетического метаболизма клеток мозга на анаэробный гликолиз, в результате чего снижается синтез АТФ. В клетках накапливается высокотоксичная молочная кислота, снижается рН, изменяя активность ферментов клеточных мембран. В процессе развития ишемии нарушаются механизмы синаптической передачи, накапливается внеклеточная фракция ГАМК и глутамат, снижается синтез дофамина при одновременном увеличении продукции серотонина. Это приводит к нарушению ауторегуляции мозгового кровотока и внутрисосудистому стазу, усугубляющему ишемию. Церебральная гипоперфузия в свою очередь стимулирует избыточный синтез оксида азота, приводящего к аутоиммунным сдвигам и локальному воспалению. Важным этапом патофизиологических расстройств при критических состояниях является деэнергизация клеток мозга (снижение дыхательной мощности митохондрий) в результате гипоксии и ацидоза с активацией свободнорадикальных процессов, инициируемых неутилизированным кислородом. Механизм развития гипоксии (ишемии), представляющей собой несоответствие между потребностью тканей в кислороде и доставкой его, связан прежде всего с нарушением окисления в результате затруднения транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий, что приводит к повреждению мембран лизосом с выходом аутолитических энзимов в межклеточное пространство (Л.Д.Лукьянова, 1982, 2003, 2007). Согласно определению Дж.Ф.Нуна (1969 г.) гипоксия – это состояние, при котором уменьшается аэробный метаболизм клетки вследствие снижения напряжения кислорода в митохондриях. Кислород для любой клетки, особенно для нейрона, является основным энергоакцептором в дыхательной цепи митохондрий. Связываясь с атомом железа цитохромоксидазой, молекула кислорода подвергается четырехэлектронному восстановлению с образованием воды. Основной устойчивой формой кислорода является «триплетный» кислород, в молекуле которого оба неспаренных электрона параллельны и их валентности направлены в одну сторону. Кислород, в молекуле которого валентности направлены в разные стороны, называется синглетным, он является нестабильным и токсичным для биологических субстанций. Свободные радикалы нестабильны и стремятся перейти в устойчивые соединения путем отрыва атома, чаще всего водорода, от другого соединения и присоединения его к себе (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2001; Л.Д.Лукьянова, 2000, 2007; С.А.Румянцева, 2005, 2006, 2007). Головной мозг крайне чувствителен к ишемии, гипоксии, энергодефициту. Функционирование головного мозга находится в тесной зависимости от уровня энергетического обмена, определяемого прежде всего поступлением в мозговой кровоток кислорода и глюкозы, мозг может использовать от 25% в покое – до 50% поступающего в организм кислорода в период его максимальной активности. В условиях даже кратковременной ишемии и гипоксии становится очевидной недостаточность антиоксидантных защитных систем, большая часть из которых содержится в крови и не может быть своевременно активирована и доставлена в точку приложения именно в связи с сосудистой церебральной недостаточностью. При ишемии значительная активация цепи свободнорадикальных реакций происходит на фоне ограниченного поступления антиоксидантов с кровью (В.Halliwell, J.Gutteridge, 1984; S.Imre и соавт., 1994; E.Manno, J.Atkinson, 2005). Бесконтрольный выход активных форм кислорода (АФК) оказывает повреждающее действие на геном нервных клеток, однако основную опасность представляют не сами короткоживущие АФК, а продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ), образование которых инициируется АФК. Образование свободных радикалов и других АФК в ткани мозга ускоряет деградацию фосфолипидных структур мембран нейронов (активация фосфолипазного гидролиза с участием фосфолипазы А 2 ), высвобождение жирных кислот, в том числе ненасыщенных – основного субстрата перекисного окисления (H.B.Demepoulus, E.Flamm, 1980; G.Prager и соавт., 1991; С.Б.Болевич, 2006). Продукты ПОЛ в свою очередь участвуют в нарушении клеточной проницаемости мембран, активности мембранно-связанных ферментов и ингибировании митохондриального дыхания (Е.В.Мельникова, 1999). Активация процессов ПОЛ ведет к повышенному высвобождению эксайтотоксических медиаторов (глутамата, допамина, серотонина, катехоламинов). Этот механизм активирует токсичные внутриклеточные пути (Са 2+ -зависимые и независимые) с высвобождением внутриклеточных киназ, липаз, эндонуклеаз, протеаз и свободных радикалов, ведущих к гибели мозга (R.Touyz, F.Milne, 1992; B.Siesjo, P.Siesjo, 1996; Е.В.Мельникова, 1999). Таким образом, оксидантный стресс и эксайтотоксичность представляют собой два процесса, взаимно усиливающие друг друга, образуя замкнутые порочные круги патологических превращений. Разнообразные схемы лечения острой и хронической сосудистой мозговой недостаточности, хорошо зарекомендовавшие себя в эксперименте, до настоящего времени в клинической практике являются недостаточно эффективными. Действенная коррекция многофакторного патофизиологического каскада, формирующего ишемические повреждения мозга (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, 2002), требует многокомпонентного воздействия. Применяющиеся в терапии хронических форм сосудисто-мозговой недостаточности антигипоксанты, фармакокинетика которых прямо направлена на повышение резистентности церебральных структур к гипоксии, пока активно не используются при лечении острых форм церебральных дисгемий (ишемический инсульт) и постгипоксических поражений мозга при критических состояниях. Одним из прекрасно зарекомендовавших себя препаратов при лечении хронических церебральных заболеваний, связанных с недостатком кислорода и угнетением нейромедиаторной активности, является идебенон. Многочисленные исследования объективно свидетельствуют о положительном воздействии препарата на функциональную активность мозга и интегративные нейродинамические процессы у больных с хронической церебральной недостаточностью, болезнью Альцгеймера, митохондриальными цитопатиями.