Rezul'taty analiza reaktsiy, otmechennykh posle vaktsinatsii protiv grippa u detey Permskogo kraya

Full Text

Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) относят к числу наиболее распространенных опасных и социальнозначимых вирусных инфекций. Почти ежегодно эпидемии гриппа поражают значительные контингенты населения всех возрастов с большим процентом осложнений и высокой смертностью, особенно среди больных групп риска, что наносит большой ущерб здоровью населения и приводит к огромным финансовым затратам на лечение и реабилитацию больных. Экономический ущерб, причиняемый гриппом и ОРВИ в РФ, ежегодно составляет 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями, (только в 2004 г. он составил 82,6 млрд руб.) [1]. Уникальность инфекции гриппа заключается в исключительной способности вирусов гриппа к изменчивости поверхностных гликопротеидов гемагглютинина (Н) и нейраминидазы (N) и их низкой иммуногенностью. Единственным научно обоснованным методом борьбы с гриппом является специфическая вакцинопрофилактика. Эффективность вакцинации против гриппа, достигающая 70–90%, доказана многолетним мировым опытом и является основным методом профилактики инфекции, рекомендованным ВОЗ. Проведение вакцинации против гриппа в первую очередь необходимо среди групп с высоким риском заболевания гриппом, развития осложнений и летального исхода. К ним относятся: дети раннего, дошкольного и школьного возраста; медицинские работники; возраст старше 60 лет; воинский контингент; работники транспорта; лица, страдающие хроническими соматическими заболеваниями; часто болеющие дети и др. После вакцинации в организме синтезируются специфические защитные антитела (АТ) против антигенов вируса гриппа. АТ к Н гриппа обеспечивают основной иммунитет против вируса, в то время как АТ к N препятствуют распространению вируса в организме и ослабляют инфекционный процесс (рис. 1). В создании гриппозных вакцин можно выделить три основных этапа. Этап 1 – создание цельновирионных вакцин, они представлены живой противогриппозной вакциной, содержащей ослабленный вирус гриппа из аллантоидной жидкости, или инактивированной цельновирионной вакциной, содержащей цельные вирусы гриппа, прошедшие инактивацию и очистку. Вакцины I поколения обладают высокой реактогенностью, лимитирующей их использование, в первую очередь у детей. Этап 2 – создание сплит-вакцин, представляющих частицы разрушенного вируса, поверхностные и внутренние белки. Вакцины II поколения содержат по 15 мкг Н каждого типа гриппа (А, В) актуальных штаммов. Обладают высокой иммуногенностью. Этап 3 – создание субъединичных вакцин, содержащих высокоочищенные поверхностные Н и N. Эти вакцины обладают высокой иммуногенностью и хорошей переносимостью. В России зарегистрированы и используются для профилактики гриппа все типы вакцин – от I до IV поколения (рис. 2). Актуальные штаммы вирусов гриппа каждый год определяет ВОЗ, на рекомендациях которого основано создание вакцин, содержащих актуальные именно в этом году антигена вируса. В практическом здравоохранении России для вакцинации против гриппа в основном используются субъединичные вакцины (в частности, Гриппол) и сплитвакцины. Субъединичные вакцины в сравнении со сплит-вакцинами при сопоставимой иммуногенности обладают более низкой реактогенностью (рис. 3). В настоящее время инфекционная патология характеризуется ростом хронических инфекционных заболеваний, часто с множественной устойчивостью к антибиотикам, снижением иммунологической реактивности населения практически во всех странах мира, особенно в России (Р.М.Хаитов, 2000), а вирус гриппа обладает высокой изменчивостью и низкой иммуногенностью. Это диктует необходимость постоянной разработки новых высокоэффективных противогриппозных вакцин: поиск новых и усовершенствование су ществующих технологий производства вакцин, уменьшение реактогенности и увеличение профиля безопасности для расширения контингентов вакцинируемых, снижение содержания вирусного антигена в вакцинирующей дозе (antigen-sparing strategy), а также повышение иммуногенности. Перспективным решением для повышения иммуногенности вакцин является введение в их состав иммуноадъюванта. Адъювант – субстанция, используемая в комбинации со специфическим антигеном, обеспечивающая более выраженный иммунный ответ, чем сам антиген. Адъюванты должны работать в нескольких направлениях: повышать иммуногенность слабых антигенов; увеличивать скорость развития и длительность иммунного ответа; модулировать авидность, специфичность, распределение подклассов антител; стимулировать клеточно-опосредованный иммунитет; вызывать индукцию мукозального иммунитета; усиливать иммунный ответ у иммунологически незрелых или пожилых лиц; снижать дозу антигена в вакцине. При этом адъювант не должен вызывать поликлональную стимуляцию, приводящую к перегрузке иммунной системы, усиливать реактогенность (местные и общие воспалительные реакции с формированием болезненных абсцессов, язвенных поражений), тератогенность и индукцию аутоиммунных процессов и др. Для создания вакцин в настоящее время зарегистрированы следующие адъюванты: гидроксид алюминия (Европа, Россия, США); MF-59 – водно-масляная эмульсия – только для гриппозных вакцин (Европа); виросомы как системы депонирования и доставки антигенов (Европа); Полиоксидоний (Россия, страны СНГ). Гидроксид алюминия как адъювант хорошо известен в России. Однако он может применяться как адъювант для производства цельновирионных вакцин (АКДС, клещевой энцефалит, БЦЖ, Гепатит В, брюшно-тифозная). Для субъединичных вакцин гидроксид алюминия является слабым адъювантом. Механизм его действия в организме остается недостаточно исследованным. Депо антигена при подкожном введении гидроксида алюминия, как думали ранее, не создается. Гидроксид алюминия слабо активирует клеточноопосредованный иммунитет, но стимулирует синтез IgE и активатора медиаторов воспаления ИЛ-4. С этими свойствами гидроксида алюминия связаны основные побочные эффекты: местные воспалительные реакции, гнойные хирургические осложнения у детей (12,3%), аллергия, возможность обострения и развития атопических заболеваний, поствакцинальная гранулема. Имеются данные о возможной связи между развитием макрофагального миофасцита и вакцинацией сорбированными на гидроксиде алюминия вакцинами. Специалисты особо подчеркивают, что при вакцинации сорбированными на гидроксиде алюминия вакцинами важно корректное проведение инъекций (положение иглы, глубина инъекции, взбалтывания осадка), а также нестабильность технологии – вариабельность от партии к партии. Всех этих недостатков лишен иммуноадъювант Полиоксидоний – первый оригинальный препарат нового класса синтетических гетероцепных алифатических полиаминов. Полиоксидоний хорошо известен в клинической иммунологии как классический иммуномодулятор и как основа для создания новых лекарственных форм (в частности, Лонгидаза). В вакцинологии Полиоксидоний используется как адъювант. Полиоксидоний как адъювант обеспечивает презентацию антигенов, похожую на презентацию в вирионе, возможность снижения дозы антигенов без ущерба для иммуногенности вакцины, высокую эффективность и выраженность иммунного ответа у всех групп населения, повышение общей резистентности организма к респираторным инфекциям. Включение Полиоксидония как иммуноадъюванта в состав противогриппозной вакцины позволило создать новое, IV поколение вакцин, отличающихся высокой иммуногенностью и самым высоким профилем безопасности, что позволяет использовать их как у младенцев (с 6 мес), так и у иммунокомпрометированных контингентов населения (рис. 4). После вакцинации против гриппа, как и после любой другой, возможно развитие так называемых неблагоприятных событий [2]. Неблагоприятное событие – отклонение в здоровье вакцинированного. Выделяют обычные реакции, или "предсказуемые события", и поствакцинальные реакции (ПВР). Они развиваются спустя несколько минут до нескольких часов после прививки и характеризуются невысокой лихорадкой, гиперемией и болезненностью в месте инъекции, кожными высыпаниями (к кожным высыпаниям относится и крапивница), увеличением околоушных желез. ПВР, как правило, не влияют на здоровье человека и быстро исчезают, иногда даже без лечения. Причины ПВР. 1. Вакцинация, как триггерный фактор (например, простые фебрильные судороги на фоне температурной реакции, вызванной АКДС, или аффективный приступ у привитого ребенка на болезненный укол, или кожные высыпания на фоне сопутствующих заболеваний нейроэндокринной системы, желудочно-кишечного тракта – ЖКТ и гепатобилиарной системы и др.). 2. Интеркуррентные заболевания, совпадающие по времени с прививкой – самая частая форма неблагоприятных событий или ПВР в поствакцинальном периоде. Поствакцинальные осложнения (ПВО) могут развиваться через несколько минут или часов после вакцинации и характеризуются более тяжелым течением, ухудшением общего состояния, могут наносить ущерб здоровью. ПВО характеризуются развитием высокой лихорадки (выше 39°С), поражением ЦНС, развитием анафилактического или анафилактоидного шока, судорог, крапивницы как одного из симптомов системной реакции. Связь любых реакций или осложнений с проведением прививки должна быть доказана. Следует помнить, что развитие реакции после проведения прививки не значит – вследствие прививки! Причины ПВО: 1. Несоблюдение противопоказаний (аллергия). 2. Процедурные осложнения (нарушение техники вакцинации). 3. Осложнения, связанные с качеством вакцины. 4. Нарушения транспортировки и хранения вакцины. Осложнения вследствие индивидуальной реакции. Прежде чем ставить диагноз ПВО, необходимо собрать убедительные доказательства правомерности этого диагноза! По данным ФЦ Госсанэпиднадзора: ПВО составляют 4–8%. Согласно Национальному проекту "Здоровье" в России в 2006 г. проведена вакцинация против гриппа вакциной Гриппол населения всех групп риска, приблизительно 22 млн человек. В ряде регионов (Ставрополь, Оренбург, Пермский край) у небольшого процента вакцинированных лиц, в основном это были дети, отмечены ПВР. В связи с этим было необходимо дать объективную оценку развившимся реакциям, установить причины и провоцирующие факторы их развития. Средства массовой информации поспешили обозначить эти реакции как опасные для жизни и здоровья населения, что вызвало тревогу и негативное отношение к проведению профилактических мероприятий по предупреждению инфекций. В соответствии с рекомендацией Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (РОСПОТРЕБНАДЗОР) были созданы комиссии по расследованию ПВО у детей. В настоящем сообщении представлены результаты анализа ПВО, развившихся у детей Пермского края после прививки Гриппол. Основной целью работы комиссии по расследованию ПВО являлось установление распространенности ПВО, причин и факторов развития ПВО и возможностей профилактики таких осложнений. Результаты и обсуждение Для объективизации результатов анализа реакций, развившихся после вакцинации Грипполом, были разработаны анкета для пациента с ПВО (Приложение 1) и карта наблюдения за пациентом с ПВО (приложение 2). На основании анализа ПВР после вакцинации Грипполом у детей Пермского края было установлено, что на момент работы комиссии среди привитых по Национальному проекту "Здоровье" в Пермском крае вакциной против гриппа Гриппол (411 861 человек) реакции после прививки наблюдались у 34 детей, что составило 0,008%. Более половины всех реакций (20 из 34 случаев) отмечены у детей в Перми, в остальных городах Пермской области (Кунгур, Оханский район; Соликамск, Нытвинский район; п. Юго-Камский, Уинский район; с. Суда, Чернушинский район; с. Кураншим, Краснокамский район) выявлены от 1 до 3 случаев поствакцинальных реакций. В Коми-Пермяцком округе проведена 100% вакцинация Грипполом и реакций после вакцинации ни у кого не отмечено. Следует отметтить, что чем больше привито детей, тем больше зарегистрировано ПВР (Пермь). Таблица 1. Возрастной состав детей с ПВР Возраст, лет 6 7 8 9 10 11 12 13 Число 1 6 7 5 6 5 3 1 Таблица 2. Клинические проявления ПВР у детей № п/п Симптом Число детей 1 Гиперемия кожи лица и шеи 2 2 Пятнистые, папулезные или уртикарные высыпания на коже 20 3 Отек в области лица (веки, уши) слабо или умеренно выраженные 17 4 Кашель 4 5 Затруднение дыхания 7 6 Зуд кожи 7 7 Слезотечение, инъекция склер 7 8 Недомогание 7 9 Головная боль 7 10 Другие (боль в животе, тошнота) 2 ПВР у взрослых и детей раннего возраста не выявлено. В основном реакции отмечены у детей в возрасте от 7 до 11 лет, что для этой возрастной группы составило 0,3% (табл. 1). Следует отметить, что именно в этой возрастной категории детей отмечаются обусловленные анатомо-физиологическими особенностями данного возраста преходящие дисфункции нервной, эндокринной систем цитокинового и гормонального статуса. Среди детей с ПВР преобладали мальчики (мальчики 61,1%, девочки 38,9%). В процессе тщательного разбора вероятных причин развития ПВР установлено, что нарушений в изгоовлении, хранении и использовании вакцины Гриппол не выявлено. Хранение вакцины осуществлялось в соответствии с требованиями инструкции по применению. Все дети перед вакцинацией Грипполом осмотрены врачом, всем проведена термометрия, противопоказаний для вакцинации не выявлено. За 2 мес до вакцинации Грипполом всем детям проведена прививка против гепатита В (ВГВ), реакций на которую не отмечено. Все реакции развились через несколько минут после вакцинации (от 5 мин до 1 ч) и оценены врачом как легкие в 22 случаях или средней степени тяжести в 12 случаях (табл. 2). Преобладали различные кожные высыпания, которые независимо от первичного морфологического элемента (папула, пятно, уртика) обозначались как "высыпания типа крапивницы". Почти у трети детей отмечены неспецифические вегетативные реакции (гиперемия, зуд, кашель, недомогание). Всем детям, у которых развились реакции, вводили антигистаминные препараты I поколения (хлоропирамин, клемастин, мебгидролин, хифенадин) с хорошим эффектом. Кожные высыпания и другие симптомы исчезали через 30–40 мин после введения препаратов. Как известно, антигистаминные препараты I поколения (или классические), блокируют не только гистаминовые, но и другие: центральные, серотониновые холинорецепторы и пр. В связи с этим они могут быть эффективны как при истинных аллергических реакциях, так и при псевдоаллергических и неаллергических реакциях, обусловленных избыточным образованием ацетилхолина и других нейромедиаторов, адреналина и норадреналина и других биологически активных веществ, принимающих участие в механизмах развития крапивницы и других кожных высыпаний и вегетативных реакций. По данным литературы, лишь око ло 15% уртикарных высыпаний (крапивница) имеют аллергическую природу и характерные для аллергии клинические и лабораторные маркеры. Чаще в механизме крапивницы и отеков Квинке принимают участие холинергические, адренергические механизмы, нарушения в системе комплемента (в частности, ее активация медиаторами или цитокинами, инфекцией и др.), калекреин-кининовой системе. Причиной крапивницы могут быть заболевания ЖКТ, печени и желчевыводящих путей, мочевыделительной системы, нейроэндокринных нарушений и многих других состояний. Провоцирующими факторами развития различных форм крапивниц служат воздействие острого и хронического стресса, психофизическое напряжение, инфекции, температурные колебания окружающей среды и многие другие. Из анамнеза установлено, что ни у кого из детей не было аллергии на куриный белок. Только у 1 из детей с ПВР в анамнезе отмечено наличие атопического дерматита, ремиссия которого продолжается с 2000 г. У 1 ребенка в раннем детстве отмечена реакция на черную смородину в виде кожных высыпаний. У 1 ребенка в анамнезе отмечены ПВР на АКДС в виде повышения температуры тела. Ранее ни один из этих детей не прививался Грипполом, т.е. ни у одного из детей не могла развиться сенсибилизация к Грипполу. При анализе выписок из амбулаторных карт и историй болезни были выявлены сопутствующие заболевания, на фоне которых существовала вероятность, что любая вакцина могла бы стать триггерным фактором в развитии реакций. Сопутствующие соматические заболевания, зарегистрированные у детей с ПВР: атопический дерматит – 1 ребенок, невротические и неврозоподобные состояния – 7 детей, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость – 4 ребенка, вегетососудистая дистония – 4 ребенка, нарушения эндокринной системы – 3 ребенка, рецидивирующие заболевания ЖКТ – 6 детей, рецидивирующие заболевания дыхательной системы – 2 ребенка, множественные хронические очаги инфекции – 2 ребенка, инфекция мочевыделительной системы – 2 ребенка. Все эти заболевания в отдельных случаях могут служить провоцирующим фактором развития неспецифических реакций на введение как медикаментов, так и вакцин. О возможности развития в некоторых случаях подобных неспецифических реакций указано в инструкции по применению Гриппола. Были госпитализированы 20 детей с диагнозом "Аллергическая поствакцинальная реакция по типу крапивницы". Ни в одном случае не было убедительных показаний для госпитализации, однако учитывая нездоровую обстановку вокруг вакцинации, раздутую СМИ, врачи предпочли наблюдать за динамикой реакций в условиях стационара. Состояние всех детей в стационаре было удовлетворительным. Изменений в клиническом анализе крови, биохимических показателях, в моче не выявлены. Сроки госпитализации в среднем составляли 1–3 дня. Как правило, на 3-и сутки после реакции дети стали посещать школу. Углубленное изучение выписок из амбулаторных карт, из историй болезни стационара, результатов лабораторного обследования (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ мочи, ЭКГ), тщательного анализа аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза позволяют отнести развившиеся после Гриппола реакции к обычным или прогнозируемым неблагоприятным событиям. Это основано на следующих данных: отрицательный аллергологический анамнез, свидетельствующий об отсутствии генетически детерминированной предрасположенности к развитию аллергии; отрицательный фармакологический анамнез, свидетельствующий об отсутствии в анамнезе реакций на медикаменты; отрицательный пищевой анамнез, свидетельствующий об отсутствии реакций на пищевые продукты и, в первую очередь, к куриному яйцу; у всех детей было удовлетворительное состояние и отсутствовали местные реакции в области введения вакцины Гриппол; у всех детей были нормальные лабораторные показатели после поствакцинальной реакции и отсутствие эозинофилии в крови через сутки после реакции. Таким образом, установлено, что процент ПВР у детей Пермского края был ниже теоретически возможных значений, а отечественная противогриппозная полимерсубъединичная тривалентная вакцина Гриппол в настоящее время является самой безопасной и эффективной защитой человека от актуальных штаммов гриппа. Выводы 1. Реакции после прививки вакциной Гриппол отмечены только у детей в возрасте от 7 до 13 лет и составили 0,03% (33 ребенка из 102 901 привитых), что ниже теоретически возможных значений. Поствакцинальные реакции, развившиеся после введения Гриппола, можно отнести к обычным или ожидаемым реакциям. 2. К факторам, способствующим развитию неспецифических поствакцинальных реакций после вакцинации Грипполом (как и любой другой вакциной), в исследуемой группе детей можно отнести наличие сопутствующих соматических заболеваний, таких как невротические и неврозоподобные состояния, повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, вегетососудистая дистония, нарушения эндокринной системы, рецидивирующие заболевания ЖКТ, дыхательной системы, множественные хронические очаги инфекции. В заключение следует отметить, что во время весенней вспышки гриппа, зарегистрированной в Перми весной 2007 г., заболели только непривитые. Ни один из детей, привитых Грипполом, не заболел.

About the authors

L. V Luss

M. P Kostinov

References

Supplementary files