Patogeneticheskoe lechenie osteoartroza

Abstract

Лечение остеоартроза (ОА) является весьма актуальной проблемой.Хотя ОА может развиваться в различных возрастных группах, но отчетливое нарастание его частоты именно у лиц пожилого возраста также сопряжено с трудностями те рапевтических подходов: ухудшение переносимости многих обезболивающих средств, наличие сопутствующих заболеваний и необходимость в использовании лекарств для их лечения. Трудности лечения ОА заключаются также не только в пожилом возрасте большинства пациентов, но и в необходимости длительного многолетнего лечения при трудности оценки эффекта терапии.Длительное время лечение ОА ограничивалось применением обезболивающих и противовоспалительных препаратов. Использование лекарственных средств других групп, влияющих, возможно, на патогенез заболевания, оставалось ограниченным из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности. Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах его развития привели к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости ряда медленно действующих препаратов, к которым относится и хондроитин сульфат.

Full Text

Лечение остеоартроза (ОА) является весьма актуальной проблемой. Связано это со многими факторами. Во-первых, ОА – самое частое заболевание суставов, клинические симптомы которого в целом наблюдаются более чем у 10–20% населения земного шара[1]. Рентгенологические признаки ОА обнаруживаются значительно чаще, чем клинические, но частота и тех и других нарастает с возрастом. Например, в США до 70% населения в возрасте старше 65 лет имеют определенные радиологические признаки заболевания [2]. Но развиваться ОА может в любом возрасте. Широкомасштабное исследование в 7 городах бывшего СССР лиц старше 15 лет (41 348 человек) выявило клинические проявления ОА у 6,43% [3]. Кроме того, ОА является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности, уступая в этом только ишемической болезни сердца. Известно, что развитие ОА у женщин приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10-15 лет. Однако показано, что уменьшение продолжительности жизни у пожилого контингента в большей степени зависит от интенсивности боли (рис.1), чем от наличия или отсутствия жизнеугрожающих заболеваний (например, ИБС, артериальной гипертензии и пр.) [4]. При оценке выживаемости 1525 больных, из которых 370 страдали OA (24%), 246 – сердечно-сосудистыми болезнями (16%), а 109 имели сочетание OA и сердечно-сосудистых заболеваний, оказалось, что относительный риск (95% CI) 5летней смерти больных OA, имевших интенсивность боли >40 мм, по сравнению с больными, имевшими боль <40 мм, был 4.2 (1.6–12), при отсутствии различий в возрасте и поле [4]. В таблице 1 приведены данные о сравнительной стоимости ведения больных ОА по отношению к остальным заболеваниям костномышечной системы. Все это послужило тому, что по социальной и экономической значимости Всемирная организация здравоохранения определила проблему ОА как одну из основных в ходе Декады костей и суставов 2000–2010 гг. Хотя ОА может развиваться в различных возрастных группах, но отчетливое нарастание его частоты именно у лиц пожилого возраста также сопряжено с трудностями те рапевтических подходов: ухудшение переносимости многих обезболивающих средств, наличие сопутствующих заболеваний и необходимость в использовании лекарств для их лечения. Трудности лечения ОА заключаются также не только в пожилом возрасте большинства пациентов, но и в необходимости длительного многолетнего лечения при трудности оценки эффекта терапии. Многие годы считалось, что ОА является следствием возрастного «изнашивания» хряща. Однако патогенез ОА намного сложнее (рис. 2). Данная патология рассматривается как гетерогенная группа заболеваний суставов, патоморфологически характеризующихся фокальным разрушением суставного хряща, изменениями в субхондральной кости (включая микропереломы и образование кист) и образованием остеофитов, а также сопутствующему поражению других компонентов сустава (синовиальная оболочка, связки, капсула и периартикулярные мышцы) [5]. Рентгенологически ОА характеризуется сужением суставной щели, остеофитозом, субхондральным склерозом, образованием кист и неровными костными контурами. Основными звеньями патогенеза ОА являются дегенеративные процессы в хрящевой ткани, развитие воспаления в синовиальной оболочке и патологические процессы в субхондральной кости. Нормальный метаболизм хрящевой ткани изменяется с превалированием катаболических процессов над анаболическими [6]. Одним из самых важных компонентов матрикса хряща являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями гликозаминогликанов – ГАГ). ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота, хондроитин) и сульфатированные (хондроитин-сульфат и кератан-сульфат). Совместно с коллагеновыми волокнами ГАГ обеспечивают устойчивость хряща к внешним воздействиям. При ОА синтез хондроцитами ГАГ снижается (табл. 2) [7]. Снижается синтез коллагена II типа с повышением синтеза коллагена I, III, X типов. Активация хондроцитов приводит не только к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, но к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкина1, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли- α ), циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2), оксида азота[8]. Важная роль в деградации хряща принадлежит матриксным металлопротеазам (ММП) [9], основными мишенями которых становятся структурные компоненты экстрацеллюлярного матрикса (протеогликаны и коллаген II типа). Кроме того, коллагенолитические ММП влияют и на функциональную активность клеток субхондральной кости, усугубляя остеоклатическую резорбцию [10]. При развитии дегенеративных процессов в хрящевой ткани вторично страдают и все остальные структуры сустава: в синовиальной оболочке развивается воспаление (синовит), в подлежащей кости увеличиваются деструктивные процессы (субхондральные кисты) и параллельно с ними компенсационное разрастание костной ткани (остеофиты), ослабевает сухожильносвязочный аппарат, что приводит к нестабильности сустава. Все эти факторы приводят к развитию основного клинического проявления ОА – болевого синдрома, поэтому в первую очередь больным назначается анальгетическая терапия. Рекомендации ВОЗ по лечению ОА динамически изменялись с 1995 по 2003 г., отражая получение новых данных об эффективности или недостаточной эффективности различных лечебных мероприятий (табл. 3). На современном этапе считается, что обезболивание при ОА надо начинать с симптомо-модифицирующих средств – назначения ацетоминофена (парацетамола), проведения ортопедических мероприятий, и назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) из группы ЦОГ-2селективных ингибиторов. Далее назначаются структурно-модифицирующие препараты, и только при необходимости – неселективные НПВП. К сожалению, в реальной практике НПВП используются очень широко. И врачей, и пациентов привлекает быстрота анальгетического эффекта. Однако следует учитывать, что НПВП наиболее эффективны при выраженных явлениях воспаления в синовиальной оболочке, но дают либо очень кратковременный эффект, либо вообще не эффективны при других причинах болевого синдрома, в частности при нейропатическом или сосудистом характере болей. Ранее считалось, что подавление образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (т.е. подавление синовита) при назначении НПВП может иметь и некоторое «хондропротективное» действие [11, 12]. Позднее появились новые данные, которые освещают влияние неселективных НПВП на синтез матрикса хряща. Некоторые НПВП (ибупрофен, салицилаты, фенопрофен) при систематическом применении в течение 4–6 мес ускоряют деструкцию хряща, угнетая синтез простагландинов, пролиферацию хондроцитов, ингибируя ферменты, необходимые для синтеза ГАГ [13, 14]. Известно, что ГАГ играют центральную роль в супрамолекулярной организации агрегатов простагландинов и, вследствие этого, в биомеханической функции хряща, применение неселективных НПВП приводит к выраженному снижению содержания гиалуронана в хряще при экспериментальном ОА [15] и в хряще человека [16], не зависящее от возраста пациентов [17, 18]. Для некоторых неселективных НПВП показано зависящее от дозы различие воздействия на катаболические и анаболические процессы в хряще. Введение низких доз НПВП (5 мг/кг тиапрофеновой кислоты) в эксперименте in vitro приводило к снижению деградации протеогликановых агрегатов и повышение синтетической активности хондроцитов, а введение более высоких (терапевтических) доз вызывало ускорение катаболических процессов и потерю протеогликанов из хрящевой ткани [19]. Аналогичные данные были получены для диклофенака и индометацина. Кроме того, было показано, что при длительном лечении диклофенаком и тиапрофеновой кислотой происходит гибель остеоцитов в субхондральной кости [20]. Все это свидетельствует, что НПВП при ОА следует использовать короткими курсами и в низких дозах. Однако такой подход не всегда приводит к удовлетворительному обезболиванию больных ОА. Следует ясно представлять, что основным патогенетическим механизмом, приводящим к развитию болевого синдрома, является постепенная деградация и снижение синтеза матрикса хряща, потеря им своих амортизационных свойств, изменение свойств синовиальной жидкости (снижение вязкости и эластичности), увеличение нагрузки на субхондральную кость с нарушением баланса костного обмена, отеком костной ткани в подлежащей кости, развитием остеита и остеофитов. Изменения субхондральной кости, видные на рентгенограммах у больных с установленным ОА, скорее позволяют предполагать их важную роль в развитии этого заболевания, чем рассматривать их как следствие повреждения хряща. Известно, например, что целостность хряща зависит от механических свойств подлежащей кости. Так, изменение субхондральной кости (возможно после повторных микропереломов) вызывает отсутствие абсорбции давления. Роль обмена субхондральной кости при ОА подтверждается в исследованиях in vivo на моделях морских свинок, где отчетливо появлялись изменения в ней раньше, чем развивались изменения в хряще; проспективными исследованиями, в которых костные изменения, определяемые сцинтиграфически, предсказали рентгенографическое прогрессирование в коленных суставах и суставах кистей; увеличенной экспрессией в кости металлопротеиназ матрикса и щелочной фосфатазы при ОА тазобедренных суставов у человека [21]. Хондроитин сульфат является естественным компонентом элементов хряща, играет биологически активную роль во многих процессах метаболизма различных структур сустава. Хондроитин сульфат уже давно используется в клинической практике, в том числе и в нашей стране. Фармакокинетические исследования показали, что при приеме внутрь он хорошо абсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в синовиальной жидкости [22]. Механизм его действия многогранен. Очевидно, что его клиническая эффективность определяется влиянием на различные механизмы развития и прогрессирования ОА. Нарушения обмена и активности хондроцитов при ОА приводит к повреждению матрикса хряща с уменьшением содержания хондроитин сульфата и протеогликанов (рис. 3). С этими процессами неразрывно связаны гиперэкспрессия провоспалительных медиаторов, приводящая к воспалительно-дегенеративным процессам в различных структурах сустава и апоптозу хондроцитов. Среди провоспалительных цитокинов при ОА ведущая роль принадлежит интерлейкину-1 (IL-1). Прием Хондроитин сульфата в терапевтической дозе 1000 мг/сут в течение первых 3 мес приводит не только к восполнению синтеза ГАГ, но и к отмене IL-1-зависимых патологических эффектов (рис. 4), что приводит к восстановлению синтетических процессов, уменьшению воспаления и купированию боли, связанной с воздействием агрессивных цитокинов, свободных радикалов, фрагментов фибронектина и металлопротеаз (ММР) на обнаженные болевые рецепторы при дефиците гиалуроновой кислоты. Хондроитин сульфат способен подавлять синтез агрессивных ММР и активировать синтез ингибиторов ММР, что также способствует восстановлению равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в матриксе хряща. Особая роль в патогенезе ОА принадлежит оксиду азота (NO), который способен ингибировать синтез макромолекул хряща, увеличивать активность ММР матрикса, увеличивать количество простагландинов и лейкотриенов, уменьшать выработку антивоспалительных цитокинов, способствовать апоптозу хондроцитов [23]. Показано, что хондроитин сульфат подавляет NО-индуцированный апоптоз хондроцитов [24]. Кроме того, использование хондроитин сульфата улучшает микроцируляцию субхондральной кости за счет ингибиции синтеза липидов, связывания Е-селектина, мобилизации фибрина, липидов и холестерина в кровеносных сосудах субхондральной кости. Таким образом, хондроитин сульфат воздействует на практически все основные ключевые патогенетические механизма развития ОА (рис. 5). Оценка эффективности медленно действующих препаратов, к каковым относится хондроитин сульфат, весьма сложна и кропотлива. Основной целью лечения больного ОА является улучшение его качества жизни за счет уменьшения боли (симптомо-модифицирующий эффект) и улучшения функциональных возможностей. Эти параметры регистрируются с использованием стандартных методов. В соответствии с современными рекомендациями для клинических исследований оценка боли проводится с использованием визуальных аналоговых шкал (ВАШ) в милиметрах или в баллах, а функциональные возможности пациента оценивают по индексам Леккена или WOMAC. Следует отметить, что эти методы основаны на субъективных ощущениях больного, что может влиять на статистически обрабатываемые данные. Степень симптоматического эффекта медленно действующих препаратов можно оценить по изменению потребности больного в приеме обезболивающих средств. Для оценки структурно-модифицирующего действия необходимо проведение строго контролируемых длительных (многолетних) исследований рентгенологических параметров, отражающих прогрессирование ОА: изменение величины суставной щели (отражает степень деградации хряща), состояние субхондральной кости, наличие и величина остеофитов. Симптомо-модифицирую щий эффект хондроитин сульфата. Еще в начале 90-х годов про шлого столетия в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [25] с использованием хондроитина сульфата курсом в 3 мес, с последующим 2-месячным периодом без лечения, было показано снижение потребления НПВП среди пациентов как во время курса терапии, так и в период после ее окончания. Первый опыт применения Хондроитин сульфата в нашей стране в лечении гонартроза в течение 6 мес (и 3 мес наблюдения после отмены препарата) показал, что прием суточной дозы 1,0 препарата уменьшает боль и потребность в НПВП, улучшает функциональное состоянии суставов, повышает качество жизни. Важным оказалось сохранение эффекта хондроитин сульфата в течение 3 мес наблюдения по окончанию его приема [26]. В отечественном многоцентровом (11 центров в различных городах РФ) открытом 6-мес рандомизированном исследовании [27] было решено оценить эффект и переносимость препарата у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов. Дизайн исследования представлен на рис. 6. Все больные в течение 6 месяцев получали либо только назначенный ранее суточной дозе НПВП, либо НПВП и хондроитин сульфат в первые 3 нед 1,5 г и далее по 1,0 г/сут до 6 мес лечения. Затем больные наблюдались длительный период времени, как видно из рис. 6, весь период исследования занял 540 дней. Основные результаты этого исследования: 1. Клиническое улучшение зарегистрировано у 90% больных гонартрозом и у 90,2% больных коксартрозом на фоне лечения хондроитин сульфатом. 2. Достоверное уменьшение боли через 6 месяцев у больных, получавших хондроитин сульфат: при гонартрозе с 61,2±2,0 до 26,0±2,0 мм; при коксартрозе с 60,0±3,0 до 27,0±2,0 мм (т.е. более чем в 2,5 раза). 3. Исчезновение боли в покое у 57% больных с гонартрозом и у 46% больных с коксартрозом. 4. Улучшение функциональной способности больных (рис. 7) при приеме хондроитин сульфата: при гонартрозе индекс Леккена уменьшился через 3 мес в 1,5 раза и при коксартрозе в 1,6 раза; через 6 мес индекс Леккена уменьшился соответственно в 2 и 2,5 раза. 5. Прием хондроитин сульфата уменьшал потребность больных в НПВП (таблица 4) через 3 мес лечения при гонартрозе и при коксартрозе в 2,8 раза ( p <0.01), через 6 мес – при гонартрозе в 5,7 раза ( p <0.01) и при коксартрозе в 4,6 раза ( p <0.01). В целом через 6 мес 55% больных отказались от приема НПВП. 6. Отмечена хорошая переносимость препарата у 97,9% больных (4 отмены из-за гастралгии, обострения хронического холецистита, крапивница через 4 мес приема препарата и отеки голени). Доказать связь этих проявлений непереносимости с приемом именно Хондроитин сульфата не представляется возможным. 7. Отмечено сохранение достигнутого эффекта при приеме хондроитин сульфата в среднем в течение 4.6 месяцев при ОА коленных суставов и в течение 4,1 мес при ОА тазобедренных суставов Симптомо-модифицирующий эффект хондроитин сульфата зарегистрирован во многих зарубежных рандомизированных контролируемых исследованиях: достоверное уменьшение боли по сравнению с монотерапией НПВП [29, 30], улучшение функциональной способности суставов, хорошая переносимость, в связи с чем было проведено 2 метаанализа (напомним, что метаанализ контролируемых клинических исследований обладает наибольшей степенью доказательности), объединивших данные по изучение клинической эффективности и переносимости Хондроитин сульфата у 776 больных ОА коленных и тазобедренных суставов, включенных в двойные слепые контролируемые исследования [31, 32]. Все полученные данные свидетельствуют о наличии у препарата собственного анальгетического и противовоспалительного действия, что проявляется в уменьшении клинических признаков ОА (боль, скованность, ограничение движений) на фоне уменьшения суточной дозы или отмены НПВП и других анальгетиков, а также о хорошей переносимости препарата. Структурно-модифицирующий эффект хондроитин сульфата Возможность хондроитин сульфата влиять на метаболизм хряща была продемонстрирована в годичном плацебо-контролируемом исследовании у больных ОА коленных суставов [33]: авторы показали стабильность рентгенологически определяемой суставной щели у больных, получавших хондроитин сульфат, тогда как в контрольной группе отмечалось сужение суставной щели. Кроме того, у больных, получавших хондроитин сульфат, отмечалось достоверное снижение маркеров деградации хряща (кератан сульфата) и маркеров деструкции костной ткани (пиридинолина и дезоксипиридинолина) ( p <0,001), а в группе, получавшей плацебо, повышение этих показателей. Замедление сужения суставной щели коленного сустава у 622 больных показано и в недавно законченном плацебо-контролируемом 2-летнем исследовании (рис. 8). Появились данные и о возможности уменьшать прогрессирование (появление новых эрозий) при ОА суставов пальцев [34]. Однако в рекомендациях EULAR [35–37] для ОА коленных и тазобедренных суставов отмечается и симптомо-модифицирующий, и структурно-модифицирующий эффект хондроитин сульфата, подтвержденный данными еще 2 метаанализов [38, 39], то для узелкового ОА не разработаны пока четкие критерии оценки прогрессирования деградации хряща и кости, так что потребуются дополнительные исследования для убедительного доказательства возможности улучшить течение ОА и этой локализации. Длительное время лечение ОА ограничивалось применением обезболивающих и противовоспалительных препаратов. Использование лекарственных средств других групп, влияющих, возможно, на патогенез заболевания, оставалось ограниченным из-за отсутствия убедительных доказательств их эффективности. Расширение и углубление представлений о природе заболевания и тонких механизмах его развития привели к пересмотру точки приложения и оценки патогенетической значимости ряда медленно действующих препаратов, к которым относится и хондроитин сульфат.