Klinicheskoe pozitsionirovanie antimikrobnykh preparatov gruppy ftorkhinolonov

Full Text

Синтетические производные класса хинолонов (этот обобщающий термин включает, кроме хинолонов, производные других гетероциклических систем, например, близкого по химическому строению нафтиридина) с антимикробной активностью стали применяться около 50 лет назад, когда в 1962 г. появилась налидиксовая кислота. В дальнейшем были синтезированы и внедрены в клиническую практику другие производные хинолона (пипемидовая кислота, оксолиновая кислота, пиромидовая кислота, циноксацин и др.). Эти препараты обладали достаточно узким спектром антибактериального действия (преимущественно в отношении грамотрицательных микроорганизмов), низкой активностью, плохим всасыванием при приеме внутрь (содержались в крови в низких концентрациях), в связи с чем имели ограниченную область применения – инфекции мочевыводящих путей и некоторые кишечные инфекции (бактериальный энтероколит, дизентерия). Несмотря на указанные недостатки, некоторые производные хинолона по-прежнему применяются в клинической практике, в том числе и в России. Для лечения генерализованных инфекций эти препараты не применяются. Принципиально другие антимикробные препараты были получены при введении в молекулу хинолонов атома фтора. Появившиеся в 1978–1980 гг. фторированные хинолоны (фторхинолоны) быстро заняли одно из ведущих мест среди других антимикробных средств. Свойства фторхинолонов и их клиническое применение детально описаны в многочисленных обзорах и монографиях, опубликованных в нашей стране и за рубежом [1–16]. Последующие разработки в области химии фторхинолонов связаны с поиском соединений, более активных в отношении грамположительных микробов. В результате исследований в 1990-х годах были получены новые препараты группы фторхинолонов, которые, сохраняя преимущественную активность ранних фторхинолонов в отношении грамотрицательных бактерий, проявляют выраженное действие на грамположительные микробы. В настоящее время, учитывая существенные различия в свойствах нефторированных и фторированных хинолонов [1], а также повсеместное и преимущественное применение последних для лечения системных бактериальных инфекций, можно рассматривать фторхинолоны как самостоятельную группу антимикробных лекарственных средств, оставив за их предшественниками (нефторированными соединениями) историческую роль промежуточного (достаточно важного) этапа создания современных высокоэффективных препаратов. В последние годы новых препаратов группы фторхинолонов не появилось. К числу новых разработок можно отнести создание новых лекарственных форм двух ранних фторхинолонов – ципрофлоксацина и офлоксацина: получение препаратов пролонгированного действия, обеспечивающих терапевтические концентрации в организме в течение 1 сут после однократного приема внутрь, что позволяет применять их 1 раз в сутки (в отличие от обычного дозирования 2 раза в сутки). Другой разработкой в области фармации является создание комбинированной лекарственной формы, содержащей ципрофлоксацин в сочетании с антианаэробным препаратом тинидазолом, который восполняет низкую активность ципрофлоксацина в отношении анаэробных микроорганизмов [17]. Номенклатура фторхинолонов насчитывает многие препараты (по их количеству эта группа уступает только b-лактамным антибиотикам), наиболее известные из них представлены в табл. 1. Все основные фторхинолоны зарегистрированы в России. Следует отметить, что не все введенные в клиническую практику препараты сохранили свое значение. Из ранних фторхинолонов только 5 препаратов продолжают достаточно широко (но в разной степени) применяться на практике (чаще других – ципрофлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин). Из 9 новых фторхинолонов применяются только 5 (чаще – моксифлоксацин и левофлоксацин). В связи с выраженной токсичностью, выявленной в процессе предрегистрационного изучения или после регистрации, некоторые препараты были отозваны фирмами-производителями из медицинского обращения (грепафлоксацин, клинафлоксацин) или введены значительные ограничения к их медицинскому применению (тровафлоксацин). О востребованности препаратов группы фторхинолонов свидетельствует и большое количество фирм, выпускающих их копии (дженерики). Так, только в России зарегистрирован (и продается в аптеках) ципрофлоксацин под 40 торговыми названиями: офлоксацин – 19, норфлоксацин – 9. Это создает большие трудности для врача при выборе необходимого антибактериального средства среди огромного числа торговых названий и может привести к одновременному назначению одного и того же препарата, имеющего разные торговые названия. Большое количество отдельных препаратов группы фторхинолонов привело к попыткам их классификации, приняв за основу разные показатели: например, основную химическую структуру (производные нафтиридина и хинолина), числа атомов фтора в молекуле (моно-, дии трифторхинолоны), особенности антимикробной активности и др. Одна из последних классификаций построена на основе развития химии фторхинолонов и, соответственно, их свойств. По этой классификации [18] все хинолоны (не только фторхинолоны) разделены на 3 генерации или поколения, при этом последние две генерации в свою очередь подразделяются на две подгруппы. По мере повышения генерации повышается антимикробная активность препаратов. Недостатком этой классификации, на наш взгляд, является некоторая громоздкость и недостаточная практическая информативность. Нами предложена рабочая классификация фторхинолонов [19]. Все фторхинолоны (нефторированные хинолоны не рассматриваются ввиду малого их количества и ограниченного применения) делятся на 2 группы: ранние и новые. Их основные различия в антимикробной активности, дозировании и вызываемых ими побочных эффектах (ПЭ) представлены в табл. 2. Широкое применение фторхинолонов в разных областях медицины при лечении инфекций разного генеза и локализации определяется их хорошими антимикробными свойствами и благоприятной фармакокинетикой. Все фторхинолоны обладают широким антимикробным спектром, который охватывает грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, атипичные микробы, микобактерии. При этом как ранние, так и новые препараты незначительно отличаются по спектру, но имеют различия в активности: если ранние фторхинолоны обладают достаточно низкой активностью в отношении грамположительных микробов, то у новых препаратов эта активность хорошо выражена. Новые фторхинолоны обладают более высокой активностью в отношении атипичных бактерий и микобактерий. Ранние фторхинолоны проявляют слабовыраженную активность в отношении анаэробных микробов, в то время как некоторые новые фторхинолоны (гатифлоксацин, гемифлоксацин, моксифлоксацин) обладают высоким антианаэробным действием. Фторхинолоны быстро (максимум в крови достигается через 1–3 ч) и достаточно полно всасываются в ЖКТ (абсолютная биодоступность для большинства препаратов составляет 80–100%; только для норфлоксацина этот показатель находится на уровне 35–45%). Все фторхинолоны длительно циркулируют в организме, при этом имеются различия между ранними и новыми препаратами: если в первом случае терапевтические концентрации в крови определяются до 12 ч, то во втором – до 24 ч и, соответственно, ранние фторхинолоны применяются 2 раза в сутки, а новые – 1 раз в сутки. Фторхинолоны характеризуются хорошим проникновением в различные ткани человека, что обеспечивает высокую эффективность препаратов при лечении системных тканевых бактериальных инфекций. Все препараты хорошо проникают в различные клетки больного (макрофаги, альвеолярные макрофаги и др.), в связи с чем оказывают хорошее терапевтическое действие при инфекциях с внутриклеточной локализацией микроорганизмов. Фторхинолоны элиминируют из организма почечными и внепочечными (биотрансформация в печени) механизмами; различие в выраженности механизмов элиминации у отдельных препаратов отражается на показателях их фармакокинетики при тяжелых заболеваниях почек и печени, что в свою очередь определяет необходимость корректировки режима дозирования. Важным достоинством фторхинолонов является наличие у ряда препаратов (ранних и новых) двух лекарственных форм (для приема внутрь и парентерального введения), которое делает возможным их последовательное применение ("ступенчатая терапия"), начиная с внутривенного введения, с последующим переходом на прием препаратов внутрь, что наряду с удобством использования имеет большое экономическое значение. Благодаря перечисленным свойствам фторхинолоны нашли широкое применение при лечении разнообразных инфекций (во внебольничных условиях и в стационаре) разного генеза и локализации. Фторхинолоны, как правило, хорошо переносятся больными как при приеме внутрь, так и при внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются в основном со стороны ЖКТ (тошнота, диарея) и ЦНС (головная боль, головокружение). У новых фторхинолонов выявлен ряд специфических побочных эффектов, свойственных отдельным препаратам. Так, при применении грепафлоксацина у некоторых больных наблюдалось удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) и развитие аритмий; при применении тровафлоксацина имели место случаи дисфункции печени, печеночной недостаточности, панкреатита; при применении клинафлоксацина и ситафлоксацина встречались тяжелые случаи фототоксичности. В связи с выявленными ПЭ эти препараты были отозваны с фармацевтического рынка. Сравнительный анализ свойств ранних и новых фторхинолонов представлен в табл. 3. Все фторхинолоны противопоказаны при гиперчувствительности больных к хинолоновым препаратам (хинолонам и фторхинолонам), а также у детей (в связи с установленными в эксперименте нарушениями развития хряща у некоторых видов неполовозрелых животных) и, соответственно, у беременных и кормящих матерей. Однако, несмотря на эти ограничения, фторхинолоны применялись у детей по жизненным показаниям. Имеется ряд публикаций, охватывающих более 5000 тыс. детей с тяжелыми инфекциями, успешно леченных фторхинолонами; характер и частота побочных эффектов у детей были такими же, как у взрослых, а артралгии встречались в 0,4–1,3% случаев [1]. По-видимому, следует разрешить очень ограниченное применение некоторых фторхинолонов (например, ципрофлоксацина) у детей с жизнеугрожающими инфекциями, при неэффективности предшествующей терапии другими антимикробными средствами или при резистентности выделяемых возбудителей инфекции к другим препаратам. В процессе многолетнего применения ранних фторхинолонов определилась сфера их клинического применения: внебольничные и госпитальные бактериальные инфекции, вызванные в первую очередь грамотрицательными микробами (в том числе устойчивыми к другим антибактериальным препаратам), а также некоторыми грамположительными микроорганизмами и бактериями с внутриклеточной локализацией: инфекции дыхательных путей (в том числе у больных муковисцидозом); инфекции мочевыводящих путей; инфекции, передаваемые половым путем; кишечные инфекции; хирургические инфекции (кожи и мягких тканей, интраабдоминальные, костей и суставов); гинекологические инфекции; сепсис; инфекции у больных с нейтропенией; инфекции ЦНС; туберкулез и другие микобактериозы; другие инфекции (лепра, эндокардит, офтальмологические инфекции и др.). Ранние фторхинолоны применяются для профилактики инфекций при оперативных вмешательствах и инвазивных манипуляциях в урологии. Не так однозначно стоит вопрос с показаниями к применению новых фторхинолонов. Как указывалось выше, целью их создания было получение фторхинолоновых препаратов с более высокой активностью в отношении грамположительных микробов. Это связано с тем, что в настоящее время повсеместное распространение получили штаммы пневмококков, обладающие резистентностью к основным препаратам, применяемым для лечения респираторных инфекций (b-лактамы, макролиды), что привело к поиску новых лекарственных средств среди разных фармакологических групп с активностью в отношении грамположительных микробов (в первую очередь с антипневмококковой активностью). Результатом поиска среди фторированных хинолонов явилось создание ряда препаратов с более выраженной природной активностью в отношении грамположительных кокков (пневмококков, стафилококков, энтерококков), чем у ранних фторхинолонов. Антимикробный спектр новых фторхинолонов охватывает большинство возбудителей респираторных инфекций (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Bordetella pertussis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila), прежде всего Streptococcus pneumoniae, в отношении которых их активность значительно превышает действие ципрофлоксацина и офлоксацина. При этом они проявляют активность в отношении штаммов пневмококков, устойчивых к ципрофлоксацину и другим антимикробным препаратам, в первую очередь к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам. Высокая антимикробная активность в отношении возбудителей инфекций дыхательных путей прежде всего явилась определяющей для их позиционирования при клиническом применении: внебольничная пневмония, острый синусит, обострение хронического синусита, обострение хронического бронхита. Ввиду их первоначального позиционирования для лечения инфекций дыхательных путей они получили название "респираторные фторхинолоны". Другим важным свойством новых фторхинолонов, определяющим позиционирование при респираторных инфекциях, является хорошее проникновение препаратов в ткани дыхательных путей, концентрации в которых превышают минимальные подавляющие концентрации (МПК) для основных возбудителей респираторных инфекций. Препараты также хорошо проникают в клетки макроорганизма, в частности в альвеолярные макрофаги, где содержатся в значительно более высоких концентрациях, чем в плазме. Таким образом, позиционирование новых фторхинолонов для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей обусловлено антимикробным спектром их действия, который охватывает большинство возбудителей респираторных инфекций, и высокими концентрациями, создающимися в тканях дыхательных путей. Результаты многочисленных клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность новых фторхинолонов при лечении респираторных инфекций. Однако все ли новые фторхинолоны следует позиционировать в качестве препаратов для лечения респираторных инфекций? На наш взгляд, следует ограничить клиническое применение (и не только при лечении респираторных инфекций) по токсикологическим свойствам спарфлоксацин, обладающий выраженным фототоксическим действием. В отличие от других новых фторхинолонов, полученных путем химического синтеза, левофлоксацин был выделен из рацемической смеси двух изомеров фторхинолона и офлоксацина (активной части – левовращающей и неактивной – правовращающей) в виде левовращающего изомера. Левофлоксацин почти полностью повторяет свойства рацемата – офлоксацина, но обладает несколько более высокой активностью в отношении грамположительных микробов и циркулирует длительнее в организме. Однако если сопоставить антимикробную активность левофлоксацина in vitro в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей с другими новыми фторхинолонами, то очевидно преимущество последних (табл. 4). Активность левофлоксацина в ряде случаев была сопоставима (или несколько превосходила) с активностью раннего фторхинолона – ципрофлоксацина. Наряду с этим (как указывалось выше) левофлоксацин (как и другие новые фторхинолоны) проявляет хорошую активность в отношении грамотрицательных бактерий, свойственную ранним фторхинолонам (табл. 5). При этом активность новых фторхинолонов не уступает, а в ряде случаев превосходит ранние препараты. Левофлоксацин следует рассматривать как препарат с более широкими показаниями и позиционировать его для лечения не столько респираторных инфекций, сколько (преимущественно) для терапии других инфекций, в частности инфекций мочевыводящих путей и половых органов, кожи и мягких тканей. Имеющиеся публикации подтверждают возможность более широкого применения левофлоксацина для лечения разных (не респираторных) инфекций. Так, показана хорошая эффективность левофлоксацина при лечении больных с инфекциями мочевыводящих путей [20–25], кожи и мягких тканей [26–30], интраабдоминальных [29], воспаления предстательной железы [31] и др. При этом эффективность левофлоксацина не уступает терапевтическому действию препаратов сравнения, обычно применяемых для лечения указанных инфекций. Учитывая высокую антипневмококковую активность других новых фторхинолонов (моксифлоксацина, гемифлоксацина, гатифлоксацина), следует сохранить их позиционирование в качестве антимикробных средств первого ряда для лечения инфекций верхних (острый синусит, обострение хронического синусита) и нижних (внебольничная пневмония, обострение хронического бронхита) дыхательных путей. Однако благодаря широкому антимикробному спектру и высокой активности новые фторхинолоны в перспективе могут шире, не ограничиваясь респираторными инфекциями, применяться при лечении инфекций (внебольничных и госпитальных) разной локализации. Так, имеющиеся отдельные публикации по применению моксифлоксацина свидетельствуют о его высокой эффективности при лечении инфекций кожи и мягких тканей, мочевыводящих путей, гинекологических инфекций. В перспективе новые фторхинолоны могут применяться при лечении госпитальных инфекций нижних дыхательных путей, осложненных инфекций кожи и мягких тканей, интраабдоминальных, инфекций костей и суставов, гинекологических инфекций, урогенитальных инфекций (воспаление предстательной железы, хламидиоз, гонорея), туберкулеза (в том числе вызванного устойчивыми микобактериями). В заключение следует подчеркнуть, что антимикробные препараты группы фторхинолонов сохраняют лидирующую позицию в лечении больных с бактериальными инфекциями. Учитывая относительно медленное развитие резистентности микробов к фторхинолонам, можно расчитывать на их длительное применение в медицине.

About the authors

V. P Yakovlev

References

Supplementary files